UE9 – Hormonologie, Reproduction Dr Dubus Date : Année 2013-2014 Promo : DCEM1 Plage horaire : Podcast 03 Enseignant : Dr Dubus Ronéiste : PAYET Lisa La thyroïde I/ Introduction 1) Rappels anatomiques 2) Embryologie 3) Histologie II/ Les thyréocytes 1) Synthèse de T3 et T4 2) Catabolisme de la thyroglobuline 3) Hypoactivité/hyperactivité 4) Les hormones T3 et T4 III/ Les cellules C IV/ Régulation de l’activité V/ Pathologies 1) Hyperthyroïdies 2) Hypothyroïdies 3) Cancers I/ Introduction 1) Rappels anatomiques La glande thyroïde est une glande unique située à la face antérieure du cou, de part et d’autre de la trachée, devant les premiers anneaux trachéaux. Elle est mobile avec la déglutition, palpable et pèse 15 à 20 g. Elle a une forme de papillon, et est constituée de 2 lobes latéraux de 3cm de large sur 2cm d’épaisseur et 5cm de hauteur. Ces deux lobes sont unis à leur face antérieure par une partie médiane, l’isthme, souvent surmontée par la pyramide de Lalouette. Ils ne sont pas unis à leur face postérieure. L’isthme se situe en regard du 3ème cartilage trachéal. Rapports de la thyroïde : - Au-dessus : Cartilage thyroïde - En arrière : Trachée - En bas : Crosse de l’aorte 2) Embryologie 4ème semaine : La masse principale de la thyroïde va se former à partir de l’endoblaste, par l’intermédiaire d’une invagination du plancher de l’intestin pharyngien formant le foramen caecum, puis le diverticule thyroïdien, et ensuite le conduit thyréo-glosse. Ce conduit thyréo-glosse va se diviser en région distale pour former les deux lobes thyroïdiens latéraux réunis entre eux par l’isthme. L’endoblaste n’est pourtant pas le seul feuillet embryonnaire qui participe à la formation de la glande thyroïde. Des cellules provenant des crêtes neurales vont migrer et rejoindre les corps ultimo-branchiaux en formant la 4ème poche endobranchiale. Elles vont ensuite fusionner avec le conduit thyréo-glosse, conduisant à la formation de la thyroïde primitive, où elles vont donner un sous-type cellulaire spécifique : les cellules C de la thyroïde. 3) Histologie La thyroïde est délimitée par une fine capsule conjonctive vascularisée (vaisseaux sanguins et lymphatiques). Cette capsule envoie des septas fibreux délimitant des lobules thyroïdiens. Toutefois, la délimitation est incomplète, il n’y a pas de séparation totale des lobules. Ces lobules sont constitués de vésicules ou follicules thyroïdiens, séparés par du tissu conjonctif lâche peu abondant, très richement vascularisé (lymphatique et sanguin), riche en fibre de réticuline, composé également de quelques fibroblastes et de fibres de collagène, et en temps normal, pauvre en cellules. Dans certaines pathologies, on a une augmentation du contenu cellulaire (lymphocytes, plasmocytes…) du stroma de la thyroïde, notamment en cas de thyroïdite (inflammation de la thyroïde). On peut aussi avoir une fibrose de ce tissu conjonctif. Ces vésicules ou follicules thyroïdiens sont l’unité fonctionnelle de la thyroïde. Ce sont des structures sphériques de taille extrêmement variable, et qui ne sont pas forcément synchrones. On peut donc avoir en même temps des vésicules en activité et d’autres au repos. Ils sont composés de : - Une assise cellulaire épithéliale unique périphérique, composée essentiellement de thyréocytes (cellules principales de la thyroide), parfois (pas toujours) associés à quelques cellules C (qui proviennent des crêtes neurales). Ces thyréocytes vont être responsables de la production de colloïde (qui est une forme de stockage des hormones thyroïdiennes T3 et T4). Cette colloïde va être produite, libérée et stockée dans la partie centrale de la vésicule. - Une lame basale, qui les limite extérieurement. - Le fin stroma conjonctif vascularisé (capillaires sanguins et lymphatiques) et innervé qui les entoure. Les cellules C sont plus claires et assez difficiles à voir par technique classique. Elles sont mises en évidence par technique immunohistochimique avec des Ac dirigés contre l’hormone produite par ces cellules C : la calcitonine. II/ Les thyréocytes Les thyréocytes vont former un épithélium simple qui peut être, en fonction de l’état fonctionnel de la vésicule, pavimenteux, cubique ou cylindrique. Ils vont participer à la synthèse des hormones T3 (Triiodothyronine) et T4 (Tétraiodothyronine ou thyroxine). 1) Synthèse de T3 et T4 1- Synthèse de la thyroglobuline et de la peroxydase à partir des acides aminés sanguins Après stimulation par la TSH, les thyréocytes captent, par leur pôle basal, les AA des capillaires périphériques nécessaires à la synthèse de la thyroglobuline et de la peroxydase. On a alors une synthèse classique par le REG, puis une glycosilation au niveau de l’appareil de Golgi et enfin la formation de vésicules qui vont venir fusionner avec la membrane cytoplasmique des thyréocytes au niveau des microvillosités de leur pôle apical. Cette exocytose et la libération du couple thyroglobuline-peroxydase dans la colloïde permettent l’activation de la peroxydase. 2- Captation de l’iode minéral sous forme d’iodures par les thyréocytes Il s’agit d’un dispositif particulier, caractéristique aux thyréocytes, responsable de la capture d’iode sous forme de iodure sanguin. Par ailleurs, la thyroïde est l’organe dans lequel va s’accumuler l’iode. 3- Transformation en iode organique par la peroxydase avant d’être stocké dans la colloïde Ensuite cet iode va être transformé en iode organique par l’intermédiaire d’une oxydation par la peroxydase. 4- Iodification de la thyroglobuline Cet iode organique va ensuite se coupler à la thyroglobuline au niveau des villosités des thyréocytes pour iodifier cette thyroglobuline et ainsi former des molécules de T3 et de T4 par modification des AA de la thyroglobuline. Synthèse de la thyroglobuline Catabolisme de la thyroglobuline 2) Catabolisme de la thyroglobuline 1- Résorption de la colloïde La thyroglobuline est la forme de stockage des hormones T3 et T4. Quand il y a un besoin de ces hormones, on va avoir un catabolisme de cette thyroglobuline qui va être captée à la surface des thyréocytes par l’intermédiaire des microvillosités qui vont former des vésicules de phagocytose. 2- Fusion avec les lysosomes Ces vésicules de phagocytose fusionnent avec des lysosomes, ce qui conduit à la digestion de cette thyroglobuline stockée dans la colloïde. 3- Digestion et libération : T3 et T4 (liposolubles) Cette digestion aboutit à la libération d’AA iodés sous forme de T3 et de T4 qui sont devenus des AA liposolubles. Ils vont donc pouvoir franchir librement les membranes biologiques et gagner la circulation sanguine au niveau de laquelle ils sont couplés à des protéines de transport. 3) Hypoactivité/hyperactivité - Hyperactivité : Lorsqu’ils sont actifs, les thyréocytes ont une taille augmentée, une forme cylindrique ou prismatique haute, avec une diminution de la colloïde au niveau central de la vésicule. - Hypoactivité : Lorsque les thyréocytes sont au repos, leur taille diminue et leur épithélium devient cubique ou aplati avec une augmentation de la colloïde. Hyperactivité Hypoactivité 4) Les hormones T3 et T4 Une fois libérées dans la circulation sanguine, les hormones T3 et T4 se lient aux protéines de transport plasmatiques : la TBG (Thyroid binding globulin) et la TTR (Transthyrétine). Ces protéines de transport vont protéger les hormones T3 et T4 mais ces hormones, une fois liées, sont inactives. Il existe un équilibre entre la forme libre active (qui va pouvoir pénêtrer à l’intérieur des cellules) et la forme liée inactive. La forme T4 est une prohormone qui va se transformer en T3 active. Les hormones T3 et T4 ont plusieurs rôles : - Elles vont réguler l’ensemble du métabolisme basal (glucides, protéines et lipides). - Elles sont essentielles pendant la vie fœtale, en particulier pour la croissance corporelle et le développement du système nerveux. L’absence d’hormone thyroïdienne en période de développement et en période post natale conduit à des déficits de développement sévères. Le dosage de ces hormones est fait systématiquement à la naissance afin de dépister une éventuelle carence et de pouvoir la suppléer pour éviter le crétinisme qu’elle entraîne. III/ Les cellules C Il s’agit de cellules neuroendocrines, relativement peu nombreuses (environ 1 cellule / 10 000). Elles sont parfois visibles sous forme de cellules claires au MO. Elles sont également visibles en ME, sous forme de granules sécrétoires, mais la ME est dans ce cas peu utilisée en pratique. Elles n’ont en général pas de rapport avec la partie centrale de la vésicule et vont se localiser entre la LB et les thyréocytes. Elles peuvent former de petits amas, toujours intra-folliculaires chez l’homme (mais chez d’autres espèces, comme le chien, les amas sont extra-folliculaires). Ces cellules vont produire, stocker et libérer la calcitonine. Il s’agit d’un peptide de 32 AA qui va avoir une action hypocalcémiante et hypophosphatémiante. En effet, cette hormone va : - Favoriser l’inclusion de calcium au niveau de l’os (action sur les ostéoblastes) - Diminuer l’absorption intestinale de calcium - Augmenter l’excrétion rénale du calcium Utilisation thérapeutique : On peut injecter de la calcitonine dans le cadre d’un traitement contre l’ostéoporose post ménopause. IV/ Régulation de l’activité Elle va être très différente entre les cellules C et les thyréocytes. Régulation des cellules C : Les cellules C vont avoir leur activité directement liée au taux de calcium sanguin. Régulation des thyréocytes : Les thyréocytes vont avoir une activité stimulée par l’axe hypothalamo-hypophysaire avec production de la TRH par les neurones des noyaux parvicellulaires. Secondairement à cette production de TRH, on a production de TSH par les cellules thyréotropes de l’adénohypophyse. Cette TSH va ensuite agir sur les thyréocytes qui libèrent de la T3 et de la T4. Ces deux hormones vont circuler de manière endocrine et inhiber la production de TRH et de TSH avec une boucle de rétrocontrôle négatif. V/ Pathologies Ce sont des pathologies assez fréquentes qui vont être réparties en 3 grandes catégories : 1) Hyperthyroïdies Elles peuvent se présenter sous forme de plusieurs entités clinico-pathologiques. Ainsi, on peut avoir une maladie globale de la thyroïde (ex : la maladie de Basedow) ou des proliférations cellulaires avec activité endocrine (ex : l’adénome toxique). Au niveau de la clinique, on retrouvera souvent une exophtalmie, mais aussi une perception accrue de la chaleur et une transpiration. Exophtalmie Exemples : - Maladie de Basedow - Adénome toxique - Surcharge iodée - Intoxication aux hormones thyroïdienne… 2) Hypothyroïdies Elles sont définies par une carence de production d’hormones thyroïdiennes. Elles peuvent être liée à une maladie auto-immune (thyroïdite Hashimoto auto-immune), à une carence iodée, à une origine médicamenteuse ou hypothalamo-hypophysaire. Enfin, il peut aussi s’agir d’une origine traumatique ou chirurgicale. Afin de détecter précocément ces hypothyroïdies (en cas d’agénésie), on a le test de Guthrie qui se fait de façon systématique chez le nouveau-né. 3) Cancers Les plus fréquents sont les cancers développés à partir des thyréocytes, qui sont de deux types en fonction de l’organisation de ces cellules : - le carcinome papillaire - le carcinome vésiculaire Ces tumeurs peuvent être agressives avec possiblement des métastases par voie sanguine ou lymphatique. En traitement, on utilise les propriétés des thyréocytes, qui capturent l’iode, et on injecte de l’iode radioactif (après avoir enlevé la thyroïde et mis en place un traitement substitutif). Ce-dernier va être capté spécifiquement par les thyréocytes tumoraux et va les détruire. Ces tumeurs ont vu leur pronostic considérablement améliorer du fait de cette utilisation thérapeutique de l’iode radioactive. Il y a aussi les carcinomes médullaires de la thyroïde qui dérivent des cellules C et qui peuvent être associés à une production anormale de calcitonine. Ces tumeurs se développent volontiers sur des terrains prédisposés avec des formes familiales liées à des mutations spécifiques, notamment sur le gène de la Tyr-kinase RET.