État des lieux et perspectives de la protonthérapie

Cancer/Radiothérapie 19 (2015) 211–219
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Revue générale
État des lieux et perspectives de la protonthérapie
Current situation and perspectives of proton therapy
J. Doyena, P.-Y. Bondiaua, K. Bénézérya, M.-È. Chanda, J. Thariata, A. Leysallea,
J.-P.
Gérarda, J.-L. Habrandb, J.-M. Hannoun-Lévia,∗
aPôle
de radiothérapie, centre Antoine-Lacassagne, université Nice-Sophia, 33, avenue de Valombrose, 06000 Nice, France
bDépartement
de
radiothérapie,
centre Franc¸ ois-Baclesse, 3, avenue du Général-Harris, 14076 Caen cedex 05, France
i n f o a r t i c l e
Historique de l’article :
Rec¸
u le 10 novembre 2014
Accepté
le 26
d´ ecembre
2014
Mots
clés :
Protonthérapie
Radiothérapie
Hadronthérapie
Cancer
r é s u m é
Certaines tumeurs rares et de l’enfant sont de bonnes indications de protonthérapie, qui permet une
forte
probabilité de contrôle tumoral sans toxicité sévère ; la multiplication des centres de traitement
s’est
accompagnée d’une accumulation de données dosimétriques et cliniques pour d’autres cancers.
L’objectif
de cette étude est de faire une mise au point sur les indications potentielles de protonthérapie.
Une
recherche a été faite sur Medline avec les mots clés suivants : proton beam radiotherapy, cancer,
heavy
particle, charged particle. Aucun essai de phase III comparant la protonthérapie avec la meilleure
photonthérapie
n’a pour l’instant été publié, mais de nombreuses études rétrospectives ont montré des
avantages
dosimétriques et cliniques potentiels importants, laissant présager d’un avantage en termes
de
toxicité pour la protonthérapie, en particulier lorsque la contrainte de dose implique des organes
en
parallèle (tumeurs thoraciques et abdominales) ; de nombreux essais de phase 0, I, II, III et IV sont
en
cours pour déterminer la place de la protonthérapie dans les cancers les plus fréquents. L’utilisation
de
cette technique dans les cancers les plus fréquents est en expansion dans le cadre d’essais, mais
certaines
indications pourraient être envisagées devant des avantages dosimétriques majeurs in silico
avec
la protonthérapie.
©
2015 Publi´ e par Elsevier Masson SAS pour la Société française de radiothérapie oncologique (SFRO).
Keywords:
Proton
beam therapy
Radiotherapy
Particle
therapy
Cancer
a b s t r a c t
Proton beam therapy is indicated as a treatment for some rare tumours and paediatric tumours because
the
technique allows a good local control with minimal toxicity; the growing number of centres that use
proton
beam therapy is associated with an increase of dosimetric and clinical data for other malignant
tumours
as well. This paper reviews potential indications of proton beam therapy. A systematic review
on
Medline was performed with the following keywords proton beam therapy, cancer, heavy particle,
charged
particle. No phase III trial has been published using proton beam therapy in comparison with the
best
photon therapy, but numerous retrospective and dosimetric studies have revealed an advantage of
proton
beam therapy compared to photons, above all in tumours next to parallel organs at risk (thoracic
and
abdominal tumours). This could be accompanied with a better safety profile and/or a better tumoural
control;
numerous phase 0, I, II, III and IV studies are ongoing to examine these hypotheses in more
common
cancers. Use of proton beam therapy is growing for common cancers within clinical trials but
some
indications could be applied sooner since in silico analysis showed major advantages with this
technique.
©
2015 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Société française de radiothérapie
oncologique
(SFRO).
∗Auteur
correspondant.
Adresse
e-mail : [email protected] (J.-M. Hannoun-Lévi).
http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.12.010
1278-3218/©
2015 Publi´ e par Elsevier Masson SAS pour la Société française de radiothérapie oncologique (SFRO).

212 J. Doyen et al. / Cancer/Radiothérapie 19 (2015) 211–219
1. Feuille de route de la radiothérapie dans le plan Cancer
2014–2015
Le troisième plan Cancer, présenté par le président de la Répu-
blique
en février 2014, fixe les objectifs à atteindre en cancérologie
pour
les cinq prochaines années [1]. Certains de ces objectifs font
plus
spécifiquement référence à la radiothérapie et notamment à
la
protonthérapie. Parmi eux, nous pouvons retenir : dans l’objectif
2
(garantir la qualité et la sécurité des prises en charge), l’action
2.9
proposant de « définir dans chaque discipline de prise en charge
ce
qui relève d’un équipement de centre de proximité et ce qui
relève
d’une structure de recours intégrant des techniques haute-
ment
spécialisées ». Il sera donc nécessaire de définir des centres
de
radiothérapie de recours au niveau national pour les tech-
niques
particulièrement complexes (protonthérapie, radiothérapie
peropératoire)
et structurer leur collaboration avec les centres de
proximité.
Également, dans l’objectif 2 (adapter les prises en charge
des
enfants, adolescents
et jeunes adultes), l’action 2.15 proposant
«
d’identifier et labelliser des centres de référence au niveau natio-
nal
pour
les prises en charge des enfants atteints de tumeurs rares ».
Il
s’agira de mettre en place une organisation nationale, reposant
sur
des
centres de référence labellisés par l’Institut national du
cancer
(Inca), en charge d’assurer une proposition thérapeutique
adaptée
et
l’orientation des enfants concernés vers des équipes
spécialisées
dans des situations particulières ou complexes iden-
tifiées
au plan national (cancers très rares de l’enfant ou atteints de
indication
de recours à des techniques très spécialisées comme la
protonthérapie).
Les
synthèses thématiques mettent en avant l’importance de
«
répondre aux besoins des enfants, adolescents et jeunes adultes
atteints
de cancer » et de « garantir des prises en charges adaptées et
de
qualité ». Au-delà de la structuration interrégionale qui a été faite
lors
des précédents plans cancer, les situations rares des cancers de
l’enfant,
identifiées au plan national (cancers très rares ou ques-
tionnement
sur l’accès à des techniques très spécialisées comme la
protonthérapie)
feront l’objet d’un processus de proposition théra-
peutique
national avec l’orientation des enfants concernés vers des
équipes
très spécialisées. Il s’agit donc de formaliser les situations
de
recours en cancérologie pédiatrique.
L’objectif
3 (assurer à chacun l’accès à la technique de radio-
thérapie
la plus adaptée) précise dans son action 3.16 qu’il est
nécessaire
de « réguler au niveau national l’offre en équipement
lourd,
particulièrement coûteux (par exemple : protonthérapie) ».
Enfin,
nous pouvons également citer les objectifs 4 « faire évoluer les
formations
et les métiers de la cancérologie », 8 « réduire les risques
de
séquelles et de seconds cancers (systématiser la prévention et la
prise
en charge des séquelles » et 13 « se donner les moyens d’une
recherche
innovante » concourant tous les 3 à une amélioration et
à
une rationalisation de la dispensation des soins dans un domaine
technologique
en cours d’exploration.
2.
Avantages de la protonthérapie
Du fait de leurs propriétés physiques au sein de la matière, les
protons
libèrent la quasi-totalité de leur énergie au sein du volume
à
traiter alors que la dose résiduelle délivrée aux organes à risque se
trouvant
en arrière du volume cible est proche de zéro. Ainsi, la pro-
tonthérapie
contribue à une protection efficace des effets délétères
des
radiations ionisantes (Fig. 1).
L’avantage
de la protonthérapie sur la photonthérapie en termes
d’épargne
des tissus sains permet d’envisager une diminution du
risque
de la carcinogenèse radio-induite par diminution de la dose
intégrale
(énergie déposée par le rayonnement dans la totalité de la
matière
exposée) ainsi qu’une diminution significative des risques
cardiovasculaires
induits par les radiations ionisantes [2]. D’une
Fig. 1. Représentation de la distribution d’un faisceau de protons avec épargne des
tissus
sains en aval du volume cible.
manière
plus générale, la diminution de la toxicité des radiations
ionisantes
par la protonthérapie permet d’envisager trois nouveaux
axes
d’amélioration de l’indice thérapeutique en cancérologie :
•une
augmentation de la taille des champs d’irradiation est pos-
sible
permettant ainsi de proposer une radiothérapie à des
patients
atteints
de tumeur étendue jusqu’alors inaccessible par
une
technique d’irradiation par photons du fait d’un risque
de
toxicité trop important (création de nouvelles indications
d’irradiation
à prétention curative pour certaines tumeurs très
étendues
:
sarcomes
rétropéritonéaux, etc.) ;
•la
diminution du risque de complication permet par voie
de
conséquence de proposer une augmentation de la dose
d’irradiation
délivrée au niveau du volume cible et ainsi prétendre
à
une augmentation du taux de contrôle local de la maladie avec
une
possible incidence sur la survie globale ;
•il
est également possible de proposer des traitements, dits
«
hypofractionnés » c’est-à-dire dont le nombre de fractions est
réduit,
réduisant ainsi le nombre de déplacements avec impact
direct
non seulement sur la qualité de vie des patients mais égale-
ment
sur la charge financière que cela représente pour l’assurance
maladie
(troisième plan Cancer : objectif 3 ; Action 3.13 et 17.2).
3. État des lieux de la protonthérapie
3.1.
Protonthérapie nationale et internationale
C’est à l’université de Berkeley, Californie, qu’Ernest O. Lawrence
a
inventé en 1929 le premier cyclotron (ce qui lui valut le prix Nobel
de
physique dix ans plus tard). Depuis cette période, la protonthé-
rapie
a toujours fait l’objet de nombreux travaux scientifiques. Mais
c’est
surtout depuis cinq à six ans que l’on assiste à un engouement
des
communautés médicales et scientifiques pour cette moda-
lité
thérapeutique, comme en témoigne le nombre grandissant de
publications
sur ce sujet.
Parallèlement
à cet essor scientifique, de la protonthéra-
pie,
le nombre d’installations d’accélérateurs a considérablement

J. Doyen et al. / Cancer/Radiothérapie 19 (2015) 211–219 213
augmenté, tant en Amérique du Nord (14 installations) qu’en
Europe
(15 installations) et en Asie (15 installations) [3,4].
3.2. Protonthérapie au centre Antoine-Lacassagne de Nice
En France, le centre de lutte contre le cancer Antoine-Lacassagne
de
Nice a traité le premier patient par protons de faible énergie
(65
MeV) en 1991 et a développé depuis, en partenariat avec le
centre
de protonthérapie d’Orsay (institut Curie), la protonthérapie
oculaire
avec à ce jour près de 10 000 patients traités en France (10 %
des
tumeurs oculaires traitées par protons au niveau mondial).
Depuis
plusieurs années, le centre Antoine-Lacassagne de Nice,
avec
le soutien du ministère de la Santé et des collectivités locales, a
su
mettre en place une nouvelle plate-forme de protonthérapie de
haute
énergie. L’installation de ce synchrocyclotron supraconduc-
teur
(S2C2) a été élaborée dans le cadre d’un partenariat industriel
franco-belge
entre la
société IBA (leader mondial sur le marché de la
production
des cyclotrons) et la société nic¸ oise AIMA. Ce S2C2, (Pro-
teus
OneTM), est le premier accélérateur de ce niveau de technicité
jamais
implanté dans le monde (nouvelle technologie permettant
un
gain de poids et d’espace). Il est en cours d’installation et sera
opérationnel
sur le plan thérapeutique dans le courant de l’année
2015.
Dès lors, le centre Antoine-Lacassagne, en partenariat avec le
centre
d’Orsay mobilise ses ressources afin de répondre à la feuille
de
route de la radiothérapie proposée par le troisième plan Cancer
dans
le cadre de l’évaluation de la protonthérapie en France.
Actuellement,
quatre à cinq nouveaux projets d’installation
d’accélérateurs
proton sont en cours d’élaboration au plan national,
permettant
d’envisager
une
activité de protonthérapie nationale
répartie
sur environ cinq à six centres d’ici 2020.
4. Feuille de route du développement de la protonthérapie
en
France
Sur la base d’un rationnel physique et dosimétrique et en res-
pectant
la feuille de route fixée par le troisième plan Cancer, l’un des
objectifs
majeurs est de faciliter et d’améliorer la prise en charge
des
enfants et des adultes jeunes atteints de cancer (objectif 2). Par
ailleurs,
il s’agira également de préciser la place de la protonthé-
rapie
dans d’autres indications en dehors de celles d’ores et déjà
validées
et remboursées (tumeurs primitives de l’œil, tumeurs de
l’enfant,
chordomes et chondrosarcomes de la base du crâne et
du
rachis – classification commune des actes médicaux 2014, acte
ZZNL045).
Ces nouvelles indications devront être précisées dans
un
esprit de « médecine personnalisée » basé sur une méthodologie
rigoureuse
d’analyse des données cliniques et dosimétriques.
Des
partenariats pourront être établis entre les différents éta-
blissements
sanitaires, pour les patients qui seront référés à un
centre
de recours de protonthérapie comme ceux de Nice ou
d’Orsay
à ce jour. En effet, de manière à répondre au mieux aux
objectifs
2 et 3 du troisième plan Cancer (objectif 2 : création de
centres
de recours ; objectif 3 : régulation des équipements lourds
et
coûteux), il sera nécessaire d’analyser la place de la proton-
thérapie
au niveau des cinq à six centres existants ou en cours
d’installation
d’ici 2020. Cela permettra d’étudier avec précision
les
modalités de création de nouvelles structures de traitement de
fac¸
on rationnelle et efficiente sur le plan médico-économique en
lien
avec les indications qui auront été retenues.
L’analyse
du service médical rendu selon la Haute Autorité
de
santé (HAS), c’est-à-dire comme devant être pris en charge
par
l’assurance maladie dans un contexte médico-économique
contraint,
doit s’appuyer sur la mise en place d’essais thérapeu-
tiques
multicentriques de phases II et III ainsi que des observatoires
(phase
IV) pour les patients irradiés par protons mais hors essais
thérapeutiques.
Ces programmes de recherche et développement
cliniques, mais aussi de recherche fondamentale physiques et bio-
logiques
pourront bénéficier du soutien du consortium France
Hadron
labellisé « projet Grand emprunt 2011 ». Des programmes
d’enseignement
et de formation nationaux et internationaux pour-
ront
également être mis en place afin de faciliter et de promouvoir
de
fac¸ on cohérente et adaptée l’installation de nouvelles structures
de
protonthérapie (objectif 4 du troisième plan Cancer).
5. Place de la protonthérapie dans les traitements de lutte
contre
le cancer
La protonthérapie ne représente à ce jour que moins de 1 %
des
traitements de radiothérapie. Depuis quelques années, de
nombreuses
études ont démontré un potentiel très important de
l’hadronthérapie
pour la plupart des cancers. En effet les nouveaux
prototypes
d’accélérateur de protons permettent une irradiation
plus
précise, avec modulation de l’intensité, « pixel par pixel ». Les
prototypes
sont miniaturisés
faisant
chuter leur coût d’un facteur
2
à 3 avec une démocratisation possible de la technique dans les
prochaines
décennies.
À
ce jour, la classification commune des actes médicaux
reconnaît
les indications
de
protonthérapie sous l’acte ZZNL045 :
«
tumeurs primitives de l’œil, tumeurs de l’enfant, chordomes et
chondrosarcomes
de
la
base du
crâne et du rachis ».
Actuellement,
il n’y a aucune étude de phase III publiée prouvant
une
amélioration de la prise en charge thérapeutique par protons
par
rapport aux photons. Cela représente une problématique clas-
sique
en radiothérapie
car, d’une part, l’évolution technologique est
plus
rapide que la réalisation des essais (de plus en plus complexes,
longs
et coûteux) et, d’autre part, les différences dosimétriques
observées
peuvent ne pas rendre éthique la réalisation de tels essais
(comme
pour les indications actuelles de protonthérapie). Cette
problématique
peut en partie être résolue par des études dosimé-
triques
pour prédire le contrôle tumoral en fonction de la dose
délivrée,
et/ou les gains potentiels en termes de réduction de la
toxicité.
Trois exemples de techniques d’irradiation sans niveau de
preuve
de grade A (excepté pour l’ORL pour la radiothérapie confor-
mationnelle
avec modulation d’intensité [RCMI], mais l’essai s’est
achevé
après le remboursement de l’acte) peuvent être rappelés :
•la
RCMI, qui
permet
de faire
chuter la dose à distance de la cible
en
modulant l’intensité du faisceau durant la délivrance des pho-
tons
:
◦
irradiations ORL, de la base du crâne et de la voûte, tumeur
du
rachis, tumeur de prostate (actes ZZNL050, ZZNL051 et
ZZNL054
de la classification commune des actes médicaux),
•la
TomotherapyTM qui permet une irradiation de très grands
volumes
avec modulation d’intensité :
◦
sarcomes, médulloblastome, irradiation corporelle totale (actes
ZZMK024
et ZZMK025 de la classification commune des actes
médicaux),
•la
radiothérapie stéréotaxique qui permet une irradiation de
petits
volumes avec une précision millimétrique, équivalent à une
chirurgie
(d’où le terme de radiochirurgie) : métastases en faible
nombre
et de croissance lente, tumeurs bénignes difficilement
opérables,
tumeurs pulmonaires de stade T1 ou T2 N0M0 :
◦
radiothérapie stéréotaxique intracrânienne (actes ZZNL049,
ZZNL055,
ZANL001, ZZNL058, ZZNL059, ZZMP012 et
ZZMP016
de
la classification commune des actes médicaux),
◦
radiothérapie stéréotaxique extracrânienne (actes ZZNL052,
ZZNL060
et ZZMP013 de la classification commune des actes
médicaux).
De
même, les indications actuelles d’irradiation par protons
n’ont
pas bénéficié d’études de niveau de preuve scientifique de

214 J. Doyen et al. / Cancer/Radiothérapie 19 (2015) 211–219
grade A (méthodologie de la HAS) devant les avantages évidents de
la
précision de la délivrance de dose permettant d’augmenter les
doses
délivrées (et donc potentiellement le contrôle tumoral), sans
augmenter
les toxicités (exemples : toutes les indications décrites
dans
l’acte ZZNL045). Selon le site tumoral et le type histologique,
la
réalisation d’essais de phase III qui nécessitent de longs suivis et
des
années d’étude peut s’avérer inutile et non éthique devant les
avantage
évidents au niveau dosimétrique [5].
Schématiquement,
on peut considérer les critères permettant
de
discuter une protonthérapie de haute énergie pour un patient
donné
comme étant essentiellement basés sur une analyse clinique
et/ou
dosimétrique :
•la
protonthérapie permet d’augmenter la dose délivrée à la
tumeur
et donc d’en améliorer potentiellement sa probabilité de
contrôle
local et/ou ;
•la
protonthérapie permet de diminuer la toxicité et/ou ;
•la
protonthérapie permet d’obtenir le même effet clinique
(contrôle
tumoral et toxicités) mais en un nombre de séances
significativement
réduit.
6. Indications potentielles de protonthérapie de haute
énergie
La protonthérapie, du fait de sa précision, permet de déli-
vrer
de très hauts niveaux de doses à quelques millimètres près
d’organes
à risque très sensibles vis-à-vis de la dose maximale rec¸ ue
(organes
en série). C’est cette propriété qui est utilisée pour justi-
fier
l’utilisation de la protonthérapie dans les indications actuelles.
D’autres
tumeurs à proximité immédiate d’organes en série pour-
raient
bénéficier de l’utilisation de la protonthérapie, comme, par
exemple,
les carcinomes indifférenciés de type nasopharyngé du
cavum,
les tumeurs sinusales et parasinusales de la tête et du cou,
certains
méningiomes ou autres tumeurs intracrâniennes bénignes,
les
tumeurs des glandes salivaires très radiorésistantes, les liposar-
comes
rétropéritonéaux proches du rachis et de l’intestin. D’autre
part,
lorsque la dose moyenne aux organes à risque va limiter la
délivrance
de la dose à la cible (organes en parallèle), la proton-
thérapie
de haute énergie tient alors une place très intéressante
par
rapport aux photons X. Dans ces cas, la dose de prescription
par
protons pourra être augmentée, parfois de plus de la moitié
par
rapport à une photonthérapie (voir les exemples organe par
organe
ci-après), permettant de supposer une supériorité en termes
de
contrôle tumoral, ou sinon en termes de toxicité, à dose de pres-
cription
équivalente. Cela peut être intéressant pour :
•toutes
les tumeurs thoraciques par diminution du risque
d’alvéolite
radique, et du risque de coronaropathie, toutes les
tumeurs
abdominales par diminution du risque d’atteinte hépa-
tique,
intestinale et rénale ;
•toutes
les tumeurs pelviennes par diminution du risque d’atteinte
intestinale,
vésicale, prostatique et du bulbe pénien ;
•toutes
les tumeurs encéphaliques par diminution du risque
d’asthénie,
du risque d’hypertension intracrânienne, et des
risques
d’atteinte cognitive ;
•toutes
les tumeurs proches des os avec une irradiation d’un grand
volume
de mœlle osseuse, par diminution du risque de pancyto-
pénie
;
•peut-être
pour les membres inférieurs par diminution du risque
de
lymphœdème.
Pour
le moment, la protonthérapie de haute énergie est peu uti-
lisée
dans le but d’améliorer les toxicités aux organes en parallèle
mais
de nombreux essais sont en cours afin de répondre à la ques-
tion.
L’irradiation des médulloblastomes en est un rare exemple
(amélioration de la toxicité aux poumons, à la mœlle osseuse, dimi-
nution
du risque de cancers radio-induits). Nous décrivons ci-après
organe
par organe, les avantages théoriques de la protonthérapie
sur
la photonthérapie.
6.1. Tumeurs malignes de la tête et du cou
On y distingue les tumeurs indifférenciées du nasopharynx, les
carcinomes
épidermoïdes, les tumeurs malignes des sinus parana-
saux
et de la cavité nasale.
6.1.1.
Carcinomes épidermoïdes de la sphère ORL
Ils
représentent en 2012 en France 11 316 nouveaux cas par an
(3,8
% des cancers) avec 3192 décès par an (2,7 % des décès par
cancer)
(rapport de l’Inca de 2012). Les études ont montré un
avantage
de la protonthérapie comparée à la meilleure technique
de
radiothérapie par photons (tomothérapie/arcthérapie volumé-
trique
modulée), vis-à-vis
de la protection des glandes salivaires,
de
la mœlle, du tronc cérébral et des structures nerveuses de la
base
du
crâne [6,7]. Les différences ne sont toutefois pas significa-
tives
cliniquement pour tous les patients et imposent de réaliser,
pour
chaque
patient, une dosimétrie de tomothérapie/arcthérapie
volumétrique
modulée et une dosimétrie de protonthérapie afin
de
valider
la meilleure technique [6]. La probabilité de contrôle
tumoral
après radiothérapie augmente avec la dose totale déli-
vrée
[8]. L’utilisation de la protonthérapie pourrait ainsi permettre,
grâce
à une augmentation de dose par rapport à la photonthé-
rapie,
d’augmenter le contrôle tumoral. La plupart des essais en
cours
ne comparent pour l’instant que les deux types de rayonne-
ment
(photons contre protons), à dose égale, sans tester l’hypothèse
de
l’escalade de dose mais principalement pour démontrer un
avantage
en toxicité (NCT01893307). Une récente étude vient
notamment
de démontrer la faisabilité d’une irradiation par pro-
tonthérapie
en association avec de la chimiothérapie, jusqu’à 70 Gy
avec
des doses par séance de 2,12 Gy pour le volume irradié à haute
dose
[9]. Dans cette étude, le taux de réponse clinique complète
était
très élevé (93,3 %), tout en permettant une très bonne épargne
des
organes à risque : taux de mucites de grade 2 de 0 %, et taux de
mucites
de grade 4 de 0 %.
6.1.2.
Tumeurs indifférenciées du nasopharynx
Ces
tumeurs
sont beaucoup plus rares en Europe (incidence de
moins
de 10 cas pour 100 000 habitants par an) mais leur situation
anatomique
proche des yeux et des nerfs de la base du crâne en
fait
une indication potentielle de protonthérapie. Pour le moment,
il
n’a été réalisée qu’une étude dosimétrique montrant un net
avantage
de la meilleure protonthérapie sur la meilleure photon-
thérapie
(arcthérapie volumétrique modulée), surtout en ce qui
concerne
l’épargne des volumes recevant des doses moyennes à
faibles
(baisse de 5–6 Gy de la dose rec¸ ue par les parotides par
exemple)
[10].
6.1.3.
Tumeurs malignes des sinus paranasaux et de la cavité
nasale
Ces
tumeurs sont encore plus rares (incidence de 0,5 cas pour
100
000 habitants) et sont une indication classique de protonthé-
rapie.
Une méta-analyse récente a montré que l’hadronthérapie,
par
rapport à une photonthérapie et à dose équivalente, permettait
d’améliorer
la probabilité de survie sans rechute dans ce groupe de
maladies
[11]. Une des hypothèses pour cette amélioration serait
l’obtention
d’une meilleure couverture. Ce résultat est très encou-
rageant
pour les futures études de protonthérapie car le doute
existait
quand à une sensibilité extrême de la distribution de dose
dans
la région ORL, notamment par la grande variation anatomique
des
tissus possible en cours d’irradiation (amaigrissement, sécré-
tions,
incertitude de repositionnement) [12,13] par rapport à une

J. Doyen et al. / Cancer/Radiothérapie 19 (2015) 211–219 215
photonthérapie où la distribution de dose y est beaucoup moins
sensible.
6.2. Carcinomes bronchiques non à petites cellules
Ils représentent en 2012 en France 39 495 nouveaux cas par an
(13,2
% des cancers) avec 29 949 décès par an (25,3 % des décès par
cancer)
(rapport de l’Inca de 2012), soit la première cause de mor-
talité
par cancer, et la première cause de mortalité en France en
2012.
Il existe un effet dose dans les carcinomes bronchiques avec
une
probabilité de survie qui augmente avec la dose totale délivrée
surtout
en diminuant celle de rechute locale [14]. Le problème de
cette
escalade de dose est qu’elle ne peut se faire sans irradier un
large
volume de poumon, augmentant le risque d’alvéolite radique
sévère
entre autres. L’irradiation par protons permet de diminuer
d’au
moins 30 % les doses délivrées au poumon sain quand elle
est
comparée à la meilleure technique de photonthérapie [15–18]
laissant ainsi penser
qu’une escalade dose par protons serait pos-
sible
avec une éventuelle amélioration du contrôle tumoral. Un
essai
randomisé
a débuté en 2013, coordonné par le Radiation
Therapy
Oncology Group (RTOG) aux États-Unis et randomise les
patients
entre
un traitement par photons X ou par protons avec
nécessité
de respecter les contraintes de dose aux organes à risque
ce
qui
peut amener à réduire au final la dose de prescription en
fonction
des cas (NCT00495040 ; il existe un autre essai similaire,
NCT01993810).
L’essai du RTOG 0617 randomisait avec une irra-
diation
par photons, les doses de 60 et 74 Gy, et une chimiothérapie
à
base de cétuximab ou pas. L’analyse des résultats, présentés au
congrès
annuel de l’American Society for Therapeutic Radiology
and
Oncology (ASTRO) de 2012 montrait de fac¸ on étonnante une
probabilité
de survie inférieure dans le bras forte dose [19,20] avec
pour
hypothèse la possibilité d’un choix de marge moins important
pour
l’établissement des volumes cibles anatomocliniques et pré-
visionnels
afin de respecter les contraintes de dose. L’utilisation
d’une
protonthérapie pourrait empêcher cette attitude. La chi-
mioradiothérapie
concomitante des carcinomes bronchiques non
à
petites cellules localement évolués est parfois difficile à réaliser
à
cause des masses multiples et de l’état général du patient. Ainsi,
la
chimiothérapie n’est parfois pas réalisée. Augmenter la dose par
séance
par protons est faisable et a permis, lors d’une comparaison
rétrospective
dans une cohorte de 119 personnes, malgré l’absence
de
chimiothérapie, d’obtenir une survie identique à celle d’autres
patients
qui ont rec¸ u une chimioradiothérapie avec des photons
[21]. La protonthérapie a a priori comblé le manque de la chimio-
thérapie
mais cela reste à démontrer au cours d’un essai randomisé.
Une
critique fréquente de l’irradiation des tumeurs thoraciques
vient
de l’incertitude liée au mouvement qui peut modifier considé-
rablement
la pénétration des protons dans les tissus [12] ; un récent
article
vient de confirmer la faisabilité d’une irradiation thoracique
par
protons, sans gating, mais à l’aide d’une scanographie quadri-
dimensionnelle,
pour déterminer un volume cible interne (IGTV,
internal
gross tumour volume) et en ne traitant les patients pour les-
quels
la mobilité tumorale n’excédait pas 5 mm [22]. Avec un suivi
médian
de 6,8 mois, il n’y a eu aucune toxicité de grade 4 ou 5.
6.3. Carcinomes mammaires
Ils représentent en 2012 en France 48 763 nouveaux cas par an
(16,3
% des cancers) avec 11 886 décès par an (10,1 % des décès
par
cancer) (rapport de l’Inca de 2012), soit la troisième cause de
mortalité
par cancer. L’irradiation des cancers du sein permet à la
fois
de diminuer le risque de rechute locale et à distance sous la
forme
de métastases, diminuant par la même le nombre de décès
par
cancer [23]. Le bénéfice de l’apport de la radiothérapie mam-
maire
sur la mortalité est de 3,8 % à 15 ans. Ce bénéfice disparaissait
dans
les anciennes études en raison de la toxicité cardiovasculaire
induite par la radiothérapie à très long terme (sténoses corona-
riennes)
et en raison de l’apparition de seconds cancers liés à la
radiothérapie
(cancers du poumon, leucémie, cancers de la sphère
ORL)
[2,24]. Le bénéfice de la radiothérapie sur la mortalité avec
les
plus récentes études persiste enfin, avec une légère atténua-
tion,
de par ces complications cardiaques et cancéreuses, avec une
diminution
du bénéfice de 3,8 % à 3 % (0,8 % environ de mortalité
par
complication) [23]. L’enjeu est d’identifier les patientes qui
sont
le plus à risque de ces complications. Elles correspondent
aux
patientes chez qui une dosimétrie par radiothérapie classique
prévoyait
une dose moyenne au cœur de plus de 1 Gy, ce qui cor-
respond
le plus souvent aux patientes atteintes d’un cancer du sein
gauche,
et/ou avec une atteinte ganglionnaire massive nécessitant
de
grands faisceaux d’irradiation, et/ou avec une anatomie défa-
vorable
(thorax convexe, seins volumineux). En ce qui concerne
les
cancers radio-induits, les facteurs de risque les mieux identi-
fiés
sont un âge inférieur à 60 ans, de gros volumes d’irradiation
(nécessité
d’irradier plusieurs
aires ganglionnaires) [24]. L’avantage
de
la protonthérapie dans ces cas-là est de réduire l’irradiation
cardiaque,
en
moyenne proche de 0–1 Gy, faisant anticiper une
disparition
quasi complète des complications cardiaques à long
terme.
L’autre
avantage de la protonthérapie est de faire drasti-
quement
chuter les volumes d’irradiation à faible dose [25], faisant
également
prédire
une diminution des cancers radio-induits. Les
premières
séries d’irradiation mammaire par protons viennent
d’être
publiées et confirment la réduction des volumes d’irradiation
[26–28]. Plusieurs essais sont en cours, notamment un essai de
phase
II évaluant la toxicité à moyen et long terme de patientes
atteintes
d’un cancer du sein de stades II et III nécessitant une
irradiation
mammaire et ganglionnaire impliquant une irradiation
cardiaque
(NCT01758445).
6.4. Mésothéliomes
Les mésothéliomes entraînent environ un millier de décès par
an
en France. L’irradiation après chirurgie de mésothéliome, afin de
stériliser
définitivement la plèvre tumorale dont l’exérèse est rare-
ment
complète, permettrait d’améliorer la probabilité de contrôle
tumoral
local, mais la dose nécessaire (50 à 60 Gy) est souvent
difficile
à atteindre à cause de l’irradiation massive du poumon
restant,
avec des cas rapportés de décès dus à la toxicité pulmo-
naire
radique [29]. L’irradiation par protons pourrait être possible
pour
tous les patients aux vues d’une récente étude qui montre
une
chute très importante de l’irradiation du poumon par rapport
à
la meilleure technique d’irradiation par photons (RCMI) (0,2 Gy
de
dose moyenne contre 6,1 Gy), du rein (58 %) et du foie (9,5 Gy
d’irradiation
moyenne en moins) [30]. Une récente étude a montré
qu’une
irradiation avant chirurgie à hauteur de 25 Gy en 5 séances
permettait
d’obtenir un taux impressionnant de 84 % de survivants
à
3 ans dans le sous-type épithélial [31]. Les taux de complica-
tions
grade 3 à 5 étaient toutefois non négligeables, et empêchent
une
escalade de dose avec les photons X ; cette escalade, compte
tenu
des études dosimétriques avec la protonthérapie, sera large-
ment
réalisable avec celle-ci. Une étude pourrait être envisagée afin
d’étudier
l’efficacité d’une irradiation adjuvante par protons dans
les
mésothéliomes opérés. Aucun essai dédié au mésothéliome n’a
pour
l’instant été démarré.
6.5. Carcinomes œsophagiens/estomac
Les cancers de l’œsophage représentent 4615 nouveaux cas par
an
(1,5
% des cancers) avec 3140 décès par an (2,7 % des décès par
cancer)
en France en 2012 (rapport de l’Inca de 2012). Les patients
irradiés
par protons au Japon ont pu bénéficier d’une escalade
de
dose de plus de 20 Gy par rapport aux doses classiques déli-
vrées
par photons (78 Gy contre 50,4 Gy) sans augmentation de la