Troubles Cognitifs et Démences

I. RAPPEL
 1 . Démence :
 Affaiblissement des facultés intellectuelles d’un individu
 Acquis et progressif
 global (cognitif, psychiatrique et physique)
 Durable
 Organique
 entravant son autonomie dans la vie quotidienne
 en dehors de toute altération de la vigilance
 2. Facultés intellectuelles
 Troubles de la mémoire
 Trouble de l’orientation temporelle et spatiale
 Trouble des fonctions exécutives, du jugement, de la
pensée abstraite
 Trouble du langage
 Apraxie:
 Difficulté à réaliser des gestes de la vie quotidienne malgré des
fonctions motrices intactes
 Agnosie:
 difficulté à reconnaître des personnes ou des objets malgré des
fonctions sensorielles intactes
 Syndrome aphaso-apraxo-agnosique
 Caractéristiques de la
maladie d’Alzheimer
 3. Types de démence
 Démences corticales
 Démences sous
corticales
 Maladie d’Alzheimer
 Démence fronto-temporale
 Parkinson
 Démence à corps de Lewy
 Vasculaire
Démence d’Alzheimer
Démences Non
dégénératives
Autres démences dégénératives
 4. Epidemiologie de la MA :
 En Belgique, officiellement 135 000 personnes sont
atteintes de la maladie d’Alzheimer (MA).
 Selon OMS
 la prévalence de la MA a atteint les 38,6 millions en 2012.
 Si pas de traitement curatif et que le vieillissement de la
population continue son évolution, le nombre de malade
risque de doubler d’ici 2030 et de tripler d’ici 2050.
 On trouve des cas de cette démence dans tous les pays, mais
les pays développés sont considérablement touchés à cause
du vieillissement de la population. Elle y est d’ailleurs
considérée comme étant un réel problème de santé publique.
Nombre de personnes ayant la maladie
d'Alzheimer par année (OMS)
 En moyenne, une période de 2-3 ans entre les premiers
symptômes caractéristiques et le moment où la maladie
est diagnostiquée.
 La durée de survie: 4,5 ans à partir du début de la
maladie
 5. Facteurs de risque
 Génétique
 Forme héréditaire (10 %)
 autosomique dominant
 début précoce: 30-65 ans
 3 gènes:
o APP (ch 21),
o PS1 (ch14)
o et PS2 (ch1)
 Forme sporadique (90%)


Début après 65 ans
l’allèle 4 du gène de l’apolipoprotéine ε ou APOε :
o APOε 4.
 Autres facteurs de risque
 Milieu social, le niveau d’étude
 Facteurs de risque vasculaire



HTA
Diabète
Cholestérol
 Mode de vie :




Alimentation
Sédentarité
Alcool, Tabac
Métaux lourds, benzodiazépines
II. Anatomo-pathologie et pathologie
moléculaire
Maladie d’Alzheimer: données anatomopathologiques
Cerveau normal
Cerveau atteint de
la maladie d’Alzheimer
 Caractéristiques
 Présence de plaques dites séniles au niveau du
cortex cérébral
 Dégénérescence neurofibrillaire
 Dépopulation neuronale dans le noyau de Meynert
 1 . Les plaques amyloïdes
 Dépôts de substance amyloïde : peptide
 Des macrophages
 Astrocytes réactionnels
1
MEMBRANE
CYTOPLASMIQUE
Aβ40
soluble
APP*
Voie non pathogène
α sécrétase
*: Amyloid precursor Protein
2
1
2
MEMBRANE
CYTOPLASMIQUE
Aβ 42
neurotoxique
βsécrétase Et
γsécrétase
APP
Voie pathogène
amyloïdogénique
amplifiée dans la MA
1
2
Milieu
extracellulaire
 2. Dégénerescence neurofibrillaire
 Accumulation dans les cellules nerveuses corticales
d’un enchevêtrement compact de filaments
argyrophiles
1
2
Protéine Tau
Microtubule
1
2

Hyperphosphorylation
de la protéine Tau

Dégénérescence des
microtubules
 MORT NEURONALE
(apoptose)
 3. Dépopulation neuronale dans le noyau de
Meynert (noyaux sous thalamique)
 Contient grands neurones cholinergiques:
 400 000 à 475 000 chez sujet jeune
 Dément : 45 000
 Se projettent sur l’hippocampe et sur le cortex frontal et
pariétal
 Déficit en acétylcholine
– une substance chimique
impliquée dans la transmission
des messages entre les cellules
cérébrales (cholinergiques) qui
jouent un rôle dans la mémoire et
l’attention
 Les traitements actuels de la MA
légère à modérée agissent en
préservant les niveaux
d’acétylcholine existants
Lane et al. Int J Neuropsychopharmacol 2006: 9(1); 101-24
III. Moyens diagnostiques
 Clinique
: Données de l’interrogatoire, MMSE, clock
test…
 Test : Marqueurs biologiques, imagerie cérébrale,
analyse du LCR, analyses génétiques..
IV. Evolution
Phase
Préclinique:
Dépistage
des sujets à risque
Phase
Pré démentielle:
diagnostic précoce
MCI
Légère
modérée
sévère
V. Traitement
 Aucun traitement étiologique empêchant
 La formation de peptide amyloïde
 La dégénérescence neurofibrillaire
 Traitement basée sur la théorie cholinergique :
 Les inhibiteurs de l’acetylcholinestérase
 Augmente la durée d’action de l’Ach au niveau de la fente
synaptique des neurones du cortex cérébral
1. Les inhibiteurs de l’Acétylcholine- estérase
 Que peut-on attendre de ce traitement
 Efficace chez 60 à 70 % des patients
 Chez patients modérément atteints (MMSE entre
18 et 24)
 Stabilisation des symptômes mnésiques durant
quelques mois
 Ensuite évolution à nouveau progressive et
défavorable de la maladie
 Préserver un peu plus longtemps l’autonomie des
patients
 Retarder leur placement dans une institution
TRAITEMENT ANTICHOLINESTERASIQUE DE PREMIERE LIGNE
DANS LA MALADIE D’ALZHEIMER
Rivastigmine
Donepezil
Galantamine
Nom de marque
Exelon®
Aricept®
Reminyl®
Génériques
Non
Oui
Oui
Indications approuvées
MA
MA
MA
Formulations disponibles
Patch**
Gélules
Comprimés
Gélules
Schéma posologique
Patch 1 / jour
Gélules 2 / jour
1 / jour
Gélules 1 / jour
* ODT = Orally-Disintegrating Tablets – comprimés se désintégrant par voie orale
ACHE-I = inhibiteurs de la cholinestérase
**Le patch de rivastigmine est la première et seule approche transdermique du traitement de la démence et a été approuvé pour
le traitement de la maladie d’Alzheimer en Europe
Scientific leaflets Rivastigmine, Donepezil, Galantamine et les génériques
ELEMENTS IMPORTANTS POUR LE TRAITEMENT MEDICAL
Le plus important
pour les patients MA
• Meilleur contrôle des symptômes
• Moins d’effets indésirables
gênants
Kurz et al. Alheimer’s & Dementia 4. 2008:345-352
Le plus important pour les
membres de la famille et
autres soignants
• Meilleur contrôle des symptômes
• Moins d’effets indésirables gênants
• Médicaments sous une forme plus
facile à prendre
• Schéma posologique plus facile à
respecter
• Savoir si le patient prend bien ses
médicaments
Donepezil
 Comprimé pelliculé et comprimé orodispersible
 5 mg et 10 mg
 Une prise par jour
 Boîtes de 28, 56 et 98 co
Galantamine
 Comprimé à libération
prolongée:
8 mg 28 co
16 mg 28 et 84 co
24 mg 28 et 84 co
Rivastigmine
 Capsule:
 1,5 mg 2x,
 3 mg 2x ,
 4,5 mg 2x
 et 6 mg 2s
 Boîtes de 56 capsules
 Patch transdermique:
4,6 mg
30 patchs
9,5 mg
30 et 90 patchs
13,3 mg
30 et 90 patchs
1. Couper et ouvrir le sachet
2. Enlever un côté de la couche
de protection
3. Placer le patch au site
d’application choisi et
enlever l’autre côté de la
couche de protection
4. Appuyer fermement sur le
patch pendant 30 secondes
Notice pour le public Exelon Patch
• Un patch / jour
• Appliquer le patch tous les jours à la même
heure
• Alterner entre la partie gauche et droite du
corps
• Eviter de porter des vêtements serrants
Notice pour le public Exelon Patch
• Le patch ne doit pas être découpé
• Vous pouvez écrire sur le patch (p. ex. la
date, heure)
• Douche et bain sont autorisés
• Aller nager est autorisé
Notice pour le public Exelon Patch
POTENTIEL DES PATCHS EN TERMES
D’AMELIORATION DU TRAITEMENT DE LA MA
 Délivrance continue du médicament sur 24 heures
 Diminution des effets indésirables par la délivrance progressive du
médicament
 Accès plus facile et plus rapide aux doses thérapeutiques élevées
 Administration indépendante de la prise de nourriture
 Simplification du traitement pour les patients âgés polymédiqués
 Rassure visuellement sur la prise réelle du médicament
 Aide les membres de la famille à surveiller la compliance
thérapeutique
Small et al. Curr Med Res Opin. 2007;23:2705-2713
DELIVRANCE CONTINUE PROGRESSIVE AU TRAVERS DE LA PEAU
Le patch 10 cm² de rivastigmine a donné des concentrations moyennes (AUC)
comparables à celles obtenues avec une dose orale de 6 mg 2x/jour (12 mg/jour)
Mercier F, et al. Curr Med Res Opin 2007;23:3199–204
PROFIL PHARMACOCINETIQUE : TRAITEMENT ORAL VERSUS
TRANSDERMIQUE
Concentration du médicament
dans le sang
Pic
Augmentation des
effets indésirables
“Fenêtre
thérapeutique
optimale”
Activité faible
Vallée
Dose orale
Patch
Temps
moins de pics plasmatiques = moins d’effets indésirables gastrointestinaux
Oertel et al. Neurology Supplement. 2007;69:S4-S9
Effets indésirables des IAChE
Effets de classe communs aux différents IAChE
Nausées, vomissements, diarrhée, perte de poids
1 à 10 %
Anorexie, asthénie
1 à 10 %
Crampes musculaires
1 à 10 %
Vertiges, chutes syncope
1 à 10 %
Confusion mentale (hallucinations, agitation, agressivité)
bradycardie
1% et 1/1000
Absence d’intolérance croisée  en cas d’intolérance à l’un des IAChE, le remplacement par un
autre peut être proposé.
TOLERANCE GASTRO-INTESTINALE
Nausées
Vomissements
3%
5%
6%
Patients (%)
7%
a
a
17%
a
23%
Gélules
EXELON®
6 mg 2 x/jour
(n = 294)
Patch*
EXELON® :
10 cm2
(n = 291)
Placebo
(n = 302)
Winblad et al. Int J Geriatr Psychiatry. 2007;22:456-467
Gélules
EXELON®
6 mg 2 x/jour
(n = 294)
Patch*
EXELON®
10 cm2
(n = 291)
Placebo
(n = 302)
p <,001 (vs placebo)
Safety Population
REACTIONS CUTANEES POSSIBLES
• Dermatite de contact irritante
–
Irritation cutanée non allergique
–
80% des dermatites de contact
–
Rougeurs à la forme du patch
–
Disparait spontanément après quelques jours
• Dermatite de contact allergique
–
Irritation cutanée allergique
–
20% des dermatites de contact
–
Les rougeurs dépassent les limites du patch
–
Les corticostéroïdes peuvent rapidement soulager
Ale et al. Adv Ther 2009;26(10):920-35
Contre-indications des IAChE
 Hypersensibilité aux produits.
 Insuffisance hépatique
 Pour la Galantamine et rivastigmine : adapter les
doses en cas d’IR
2. La piste glutamatergique
 Le glutamate est le principal neurotransmetteur
excitateur
 Il est impliqué dans les processus d’apprentissage et de
mémorisation
 sa concentration en excès est délétère pour la
transmission neuronale.
 Il en faut ni trop, ni trop peu
 Dans la MA, augmentation du glutamate
 Favorise la mort neuronale
 Effet délétère sur la mémoire
 Induit anxiété et agressivité
 Anti-glutamate (mémantine) bloque 50 % des
récepteurs
 Réduction anxiété et agressivité
 Favorise l’apprentissage
MEMANTINE (Ebixa)
 Comprimé à 10 mg
 Comprimé à 20 mg
 Soluté 1 pression= 5mg
Effets indésirables
de la mémantine
Sensations vertigineuses
Constipation
HTA
Céphalées
Somnolence
Contre-indications et mise en garde de la
mémantine
• Hypersensibilité aux produits.
• Contre indication en cas :
- d’infarctus récent
- d’insuffisance cardiaque congestive
- d’HTA non contrôlée
- de crises d’épilepsie
- insuffisance hépatique sévère
Adaptation posologie en cas d’insuffisance rénale
- Jusqu’à 30 ml/mn on peut donner 20 mg / jour
- Sinon 10 mg / jour
3. Modalités de remboursement en Belgique
 Stades léger à modéré
MMSE> ou = 15/30: IAChe
 Stades modérément sévère à sévère:
MMSE: 10-14 : bithérapie (IAChe+Mémantine)
 Stades avancés,
MMSE<10 : Pas de traitement
 Information:
 attente raisonnable des effets
 éventuels évènements indésirables
4. Autres traitements symptomatiques
non spécifiques
 Indication: troubles psychocomportementaux
 Neuroleptiques
 Antidépresseurs
 Anxiolytiques
 Stabilisateurs de l’humeur
 Antiépileptiques….
!!! Effets iatrogènes
 Sédatifs-hypnotiques (Bzd à demi-vie longue !!!)
 Anticholinergiques (antidépresseurs, neuroleptiques,
antihistaminiques, oxybutynine…)
 Antiulcéreux (cimétidine, ranitidine)
 AINS
 Corticostéroïdes
 Antiparkinsoniens
 Divers (théophylline, antiépiléptiques..)
5. Place du Gingko Biloba (Egb 761)
 Tavonin, Tanakan, Egebex
 Pas d’indication claire dans la maladie
d’Alzheimer
 Plus de remboursement
 Place éventuelle dans le MCI (déficit mnésique
isolé)
6. Soutenir la formation des membranes
# synapses dentate gyrus (x1010)
Réduction du nombre de synapses
*
10
5
-13%
-44%
MCI
AD
0
Control
Adapted from: Scheff et al. (2006) Neurobiol Aging
Perte synaptique et diminution de la mémoire chez des patients
atteints de la maladie d’Alzheimer au stade précoce
Synapse loss is an early event in the AD
continuum
Synapse loss associated with
memory decline
Mild AD = 50% synaptic loss
Failure to replace the loss of synaptic contacts correlates closely with the decline in
memory
Scheff et al. , Neurobiol Aging, 2006
Sperling et al., Alz & Dement, 2011
Souvenaid™
mélange breveté
soutenir la formation
des membranes
neuronales
Impossible de couvrir les apports par une
alimentation classique
6. Un siècle de recherche…
…
Cibles thérapeutiques ?
Le processus pathologique lui-même :
 action sur la production du peptide Aβ 42
 action sur la dégénerescence neurofibrillaire :
protéine Tau
1.
La piste des α, β , γ secrétases
pourrait contribuer à la baisse de la synthèse du peptide β amyloïde
et donc à la diminution des plaques séniles
1. soit par inhibition des β et γ secretases,
2. soit par stimulation des α secretases
2
Activateurs de l’alpha sécrétase
 Favoriser la voie non pathogène
 PAS ASSEZ EXPLOITÉS
Inhibiteurs de la bêta sécrétase
 Expérience sur des souris transgéniques
 Pas de modification des symptômes
 Mais diminution des peptides A-bêta.
Inhibiteurs de la gamma sécrétase
 Expérience sur des poissons zèbres
BLOCKAGE
 Morts au stade embryonnaire
IMPOSSIBLE
 Rôle dans le développement des
cellules
Alternative: modificateurs de la gamma sécrétase
 Diminution de la production d’A bêta
 Autres fonctions conservées
AUCUN ESSAI
CLINIQUE
INTERVENTIO
N TARDIVE
2. Immunothérapie : vaccin
 Immunostimulant
Immunisation active*,
avec le peptide Aβ 1-42
Précoce
 prévient la formation des
plaques amyloïdes
Tardive
 réduction des plaques (- 80 %)
 Pas d’effet secondaire
 Amélioration des fonctions cognitives
-----pas encore testée chez l’homme
 3. Les dégénérescences neurofibrillaires:Action sur la
protéine TAU
 En cours
2015
 Pas de traitement curatif
 Traitements symptomatiques
 Importance de l’aspect non-médicamenteux
Quelles sont les perspectives thérapeutiques
d’avenir?
 Intervention tardive
 Agir sur la prévention
 Maladie plurifactorielle
 Manque d’essais cliniques
 Pistes inexplorées
Aucun médicament ne permet de
prévenir avec certitude la maladie
d'Alzheimer, mais plusieurs travaux ont
mis en évidence un moindre risque de
pathologie chez ceux qui conservent une
vie active physiquement et
intellectuellement. La mise au point de
traitement préventif constitue aujourd'hui
un formidable espoir.
La prévention serait évidemment préférable à
l’inhibition du processus pathologique:
Activité physique
Activité mentale
Hygiène de vie
 Remerciements :
 Dr Lamia Guettat
 Novartis
MERCI DE VOTRE ATTENTION