Les plus fréquentes…

07/06/2013
ATTEINTES RENALES DES MALADIES
METABOLIQUES HEREDITAIRES
Bruno MOULIN
Service de Néphrologie - Transplantation Rénale
Hôpitaux Universitaires
de Strasbourg
Strasbourg 29 Juin 2012
Les plus fréquentes…
DYSLIPIDOSES
Déficit en LCAT
Glomérulopathie lipoprotéinique
MALADIES LYSOSOMIALES
Maladie de Fabry
Sialidose
MALADIES PEROXISOMALES
Hyperoxalurie primaire
Maladie de Refsum de l'adulte
Syndrome de Zellweger
DEFAUTS DE TRANSPORT MEMBRANAIRE
Syndrome de Fanconi idiopathique
Cystinose
Maladie de Dent
Mitochondriopathie
Syndrome de Lowe …
2
BM - MAL MET HER - STBG 20-03-09
1
07/06/2013
Les plus fréquentes…
DYSLIPIDOSES
Déficit en LCAT
Glomérulopathie lipoprotéinique
MALADIES LYSOSOMIALES
Maladie de Fabry
Sialidose
MALADIES PEROXISOMALES
Hyperoxalurie primaire
Maladie de Refsum de l'adulte
Syndrome de Zellweger
DEFAUTS DE TRANSPORT MEMBRANAIRE
Syndrome de Fanconi idiopathique
Cystinose
Maladie de Dent
Mitochondriopathie
Syndrome de Lowe …
3
BM - MAL MET HER - STBG 20-03-09
Et celles dont on ne parlera pas…
ANOMALIES DU METABOLISME DES PURINES
METABOLISME VITAMINIQUE
Cobalamine C
ACIDES ORGANIQUES
Acidurie méthylmalonique
GLYCOGÉNOSES
4
BM - MAL MET HER - STBG 20-03-09
2
07/06/2013
DYSLIPIDOSE: Déficit en lécithine
cholestérol acyl transférase (LCAT)
• Anomalie du métabolisme des lipoprotéines (HDL,
VLDL et LDL)
• Pathologie rare : ∼ 40 à 50 familles décrites
• Transmission autosomique récessive
• Gène localisé sur le chromosome 16 (16q22.1)
BM - MAL MET HER - STBG 2003-09
5
Déficit en lécithine-cholestérol-acyl-transférase
(LCAT)
(macrophage)
Ikonen. Nature Reviews Molecular Cell Biology 2008.
6
BM - MAL MET HER - STBG 20-03-09
3
07/06/2013
Déficit complet en lécithine cholestérol acyl
transférase (LCAT)
[HDL] plasmatique effondré
Opacités cornéennes
Hypertriglycéridémie
Anémie hémolytique
Protéinurie
Insuffisance rénale chronique puis
terminale liée aux dépôts G de
lipoprotéines anormales (4ème ou 5ème
décade)
Présence de LpX (protéoliposome: PL,
CNE, TG & Albumine)
A= lésions mésangiales typiques; B= Cellules spumeuses dans
l'interstitum; C = ME -matériel dense aux électrons dans les lumières
7
capillaires et autres structures du G
BM - MAL MET HER STBG 20-03-09
Déficit en lécithine cholestérol acyl
transférase (LCAT): Prise en charge
Régime alimentaire
Greffe de la cornée
Transplantation rénale (et hépatique)
Thérapie génique ?
8
BM - MAL MET HER - STBG 20-03-09
4
07/06/2013
Une maladie lysosomale :
Maladie de Fabry-Anderson
Une maladie lysosomale familiale
Maladie génétique, de transmission liée au chromosome X
1/80 000naissances
Déficit enzymatique en α-galactosidase A
accumulation de GL-3
atteinte des microvaisseaux
10
5
07/06/2013
DEFICIT ENZYMATIQUE
Globoside Sphingosine
Glc
Gal
Gal
Acide
gras
α-Galactosidase A
Ceramidetrihexoside Ceramide
Lactosylceromide
GalNAc
β
Glc
Ceramide
Glucosylcemide
(Glucocerebroside)
β
Ceramide
α
Gal
+
Glc
+
Gal
+
Glc
Glc
Ceramide
Gal
Gal
Gal
Gal
GalNAc
Sphingosine +
Acide
gras
Glc
Galactose
N-acetylgalactosamine
Glucose
11
Physiopathologie
Accumulation de GL-3
au sein des lysosomes de
l’organisme
Accumulation sévère de GL-3
GL-3
Accumulation de glycosphingolipides à l’origine d’un rétrécissement de
la lumière des microvaisseaux de l’organisme qui provoque des accidents
ischémiques.
6
07/06/2013
MANIFESTATIONS
CLINIQUES PRECOCES
13
LES ANGIOKERATOMES « angiokeratoma
corporis diffusum »
Présents dans 75 % des cas
Enfance ou l’adolescence
Augmentation en nombre et en taille
Maculopapules rouge foncé
Tête d’épingle à quelques mm
Taille → racines des cuisses,
scrotum, muqueuses orale ou
génitale,
ombilic
Angiomes
S’effacent partiellement à la vitropression
+/- hyperkératose
14
7
07/06/2013
Une maladie multisystémique
Accumulation
endothéliale de GL-3
Accumulation de GL-3
dans les cellules
mésangiales
P
15
1. Thurberg et al. Kidney Int 2002.
Accumulation
podocytaire de GL-3
LES ATTEINTES OCULAIRES
Cornée verticillée
90 % des cas
Lampe à fente
Dépôts cornéens à disposition
tourbillonnante
Blanc → ocre
Bilatéraux mais asymétriques
Opacités cristalliniennes
(33%)
Rétinopathie vasculaire (70%)
16
8
07/06/2013
Biopsie rénale – Lésions de surcharge
Microscopie optique
Lésions essentiellement glomérulaires
Podocytes volumineux
cytoplasme pâle
microvacuoles optiquement vides
Surcharge plus discrète concernant
cellules de la capsule de Bowman
cellules endocapillaires
vaisseaux : c. endothéliales et musculaires lisses
tube : branche ascendante Henle, tube distal
17
18
9
07/06/2013
Un diagnostic simple
♂
Mesure de l’activité enzymatique
♀
Génotypage
en α-galactosidase A leucocytaire
Activité effondrée Diagnostic confirmé
ET
Identification de la mutation
Diagnostic confirmé
Génotypage
ET
ET
Enquête familiale
Enquête familiale
19
Histoire naturelle de la maladie
Un retard au diagnostic préoccupant1
Patients non pris en charge par enzymothérapie substitutive
20
1. Schiffmann et al. NDT 2009.
10
07/06/2013
Une maladie évoluant à bas bruit
Progression
de la maladie
État général
Atteintes
organiques
Atteintes tissulaires
Symptômes
cliniques
Signes
infracliniques
Accumulation cellulaire de Gb3
Âge moyen de décès des hommes atteints : 50 ans1
Âge moyen de décès des femmes atteintes : 70 ans2
Temps
1. Mac Dermot KD et al. J Med Genet 2001; 38: 750-760.
2. MacDermot KD et al. J Med Genet 2001; 38: 769-775.
Histoire naturelle de la maladie
Evolution de la fonction rénale
Hommes
Femmes
DFG ≥ 60
(n = 117)
DFG < 60
(n = 28)
DFG ≥ 60
(n = 42)
DFG < 60
(n = 13)
Déclin moyen
du DFGe
(ml/min/1,73m2/an)
- 3.0
- 6.8
- 0.9
- 2.1
Âge moyen
(années)
27.8
41.9
38.7
52.1
Patients non pris en charge par enzymothérapie substitutive
22
1. Schiffmann et al. NDT 2009.
11
07/06/2013
Principaux résultats de l’enzymothérapie
à 1 mg/kg/14 jours
Clairance du GL-3 au niveau rénal, cardiaque et cutané
obtenue dès 20 semaines et maintenue à long terme (54
mois) Germain et al. JASN 2007..
Stabilisation de la fonction rénale chez 90 % des
patients (52/58)
Diminution significative des douleurs et amélioration
significative de la qualité de vie (p=0,016)
Germain et al. JASN 2007.
Réduction de 61 % du risque de survenue d’un
événement clinique majeur grâce à l’agalsidase bêta, 1
mg/kg/14 jours, à un stade avancé de la maladie
23
Banikazemi et al. Ann Intern Med 2007.
Recommandations de prise en charge de la maladie
de Fabry par enzymothérapie substitutive1
Tout homme de plus de 18 ans atteint de la forme classique de
la maladie, même en l’absence de symptôme clinique,
Toute femme hétérozygote présentant des atteintes
organiques évolutives de la maladie de Fabry, en particulier en
cas de présence de cardiomyopathie, de maladie rénale
débutante évolutive ou avérée, d’AIT, d’AVC ou d’atteinte
cochléaire sévère,
Des enfants de moins de 18 ans présentant certaines
situations cliniques en rapport avec la maladie : grandes crises
douloureuses réfractaires à un traitement antalgique bien
conduit, atteinte rénale organique débutante, atteinte
cardiaque, atteinte cochléo-vestibulaire ou AVC ischémique.
24
1. Prise en charge médicamenteuse de la maladie de Fabry, Afssaps, février 2007.
12
07/06/2013
Une maladie PEROXISOMALE:
L'HYPEROXALURIE PRIMAIRE
Hyperoxalurie primaire
Maladie métabolique héréditaire rare, autosomique
récessive.
Précipitation de cristaux d’oxalate de calcium dans
différents tissus, essentiellement au niveau rénal.
Conversion excessive de glyoxalate en oxalate peu
soluble liée à :
2 déficits enzymatiques.
26
BM - MAL MET HER - STBG 20-03-09
13
07/06/2013
Hyperoxalurie primaire
Type 1 (80 %) : défaut de
transamination du glyoxalate en
glycine par l’enzyme alanineglyoxalate-transférase (AGXT)
augmentation du pool de glycolate
qui se transforme en oxalate
excrété par le rein.
Type 2 (rare) : défaut de Dglycérate déshydrogénase
produite par le foie et les
leucocytes.
Prévalence = 1-3/106 M
Incidence = 1:105
BM - MAL MET HER STBG 20-03-09
27
Hyperoxalurie primaire: Symptomatogie
clinique
Premiers symptômes avant l’âge de 5 ans chez 2/3 des
patients.
Coliques néphrétiques liées à des lithiases sévères
(cristaux d’oxalate monohydratés).
Néphrocalcinose fréquemment observée associée ou non
à des lithiases pouvant aboutir à une densification
complète des reins.
Insuffisance rénale précoce (<30 ans) avec retard de
croissance, polyurie-polydypsie et acidose tubulaire.
28
BM - MAL MET HER - STBG 20-03-09
Cochat et al NDT 2012)
14
07/06/2013
Hyperoxalurie
primaire : Diagnostic
Caractère familial de l’association
lithiase-néphrocalcinose.
Dosage de l’oxalurie et de la
glycolaturie des 24 heures
Echo Rénale (néphrocalcinose)
DFG<60mL/min
oxalémie
FO
DFG<30mL/min
ECG-ECHO-coeur
Bilan osseux (thésaurismose)
Recherche de mutation sur le gène
AGXT (34% des allèles mutants) ou
séquençage direct (95% des mutations)
Biopsie hépatique: mesure de l'activité
de l'AGT (ou de la GRHPR) si testing
génétique non concluant
Cristaux d’oxalate, abondants dans des
lumières tubulaires irrégulièrement dilatées1
29
Cochat et al NDT 2012)
BM - MAL MET HER - STBG
20-03-09
1 Noël LH. Atlas de pathologie rénale. 2008 Médecine-Sciences. Flammarion
Hyperoxalurie primaire
Oxalose, microscopie optique, coloration par le PAS x 250.
L’interstitum comporte de nombreux cristaux qui sont
responsables d’une coupe de mauvaise qualité1
Microscopie optique, trichome de Masson x 400.
Les podocytes ont un large cytoplasme très clarifié1
Microscopie optique, trichome de Masson x 250.
Les glomérules sont de taille augmentéeé1
30
BM - MAL MET HER - STBG 20-03-09
1 Noël LH. Atlas de pathologie rénale. 2008 Médecine-Sciences. Flammarion
15
07/06/2013
Hyperoxalurie primaire : Localisations
extrarénales
(observées lorsque la fonction rénale s’altère et
que la diminution de l’excrétion urinaire
d’oxalate s’ajoute à son hyperproduction)
Blocs auriculoventriculaires.
Calcifications oculaires (rétine)
Dépôts d'oxalate de Ca dans la
peau dans les os
Accès de pseudo-goutte par
précipitation de microcristaux
intra-articulaires.
Lésions vasculaires diffuses avec
calcifications massives au niveau
des extrémités, artérite et
gangrène.
Insuffisance rénale terminale avant
15 ans chez près d’1 patient sur 2.
BM 31
- MAL MET HER - STBG 20-0309
Hyperoxalurie Primaire: Néphrocalcinose
et thésaurismose osseuse
BM - MAL MET HER STBG 20-03-09
32
16
07/06/2013
Hyperoxalurie primaire: Traitement
Boissons abondantes (>3L/j) , alcalinisation des
urines (citrate de K ou orthophosphate) et
phosphate de pyridoxine (coenzyme de l’AGT).
Médiocre résultat de l’hémodialyse en raison
de complications vasculaires et osseuses
(thésaurismose).
Transplantation rénale isolée controversée en
raison de récidives précoces.
Double transplantation foie et rein (dès le
stade 3b pour éviter thésaurismose)
33
BM - MAL MET HER - STBG 20-03-09
F , 40 ans , hyperoxalurie primitive mutation
gène AGXT p/Phe152Ile/c.847-3C>G)
DFG selon MDRD
(ml/min/1,73m2)
Evolution de la fonction rénale
45
40
35
30
25
20
15
10
5
0
DFG selon MDRD
Date du prélevement
Oxalurie (mmol/jour)
Evolution de l'oxalurie
2,5
2
B6
Oxalurie mmol/24h
1,5
1
0,5
0
Date de prélevement
34
17
07/06/2013
La Cystinose
Maladie héréditaire rénale extrêmement rare: prévalence
de 1/200000 (= maladie orpheline)
La plus fréquente des étiologies de syndrome de Fanconi
héréditaire
Maladie de surcharge lysosomiale
Transmission autosomique récessive du gène CTNS
localisé sur le bras court du Chromosome 17, codant
pour la cystinosine
35
BM - MAL MET HER - STBG 20-03-09
Pathogénie
Accumulation de cystine
dans les lysosomes des
cellules, notamment
rénales
Anomalie du système de
transport intra-cellulaire
de la cystine.
36
BM - MAL MET HER STBG 20-03-09
18
07/06/2013
Il existe 3 formes de cystinose
dépend du taux d’accumulation de cystine intra-cellulaire
Forme infantile de début précoce vers 4 mois, évoluant
rapidement vers IRC
Forme juvénile débutant vers 8 ans, évoluant lentement
vers l’IRC
Forme adulte à expression oculaire pure
37
BM - MAL MET HER - STBG 20-03-09
Manifestations cliniques(1)
•
Un début précoce entre 4 mois et 1an:
−
−
AEG avec vomissement, anorexie, soif permanente,
instabilité thermique, signes de déshydratation.
Stagnation du développement staturo-pondéral qui
peut aller jusqu’à l’hypotrophie grave et au
nanisme(cassure de la courbe)
38
19
07/06/2013
Manifestations cliniques (2):
Rénales
• Syndrome de Fanconi
– Protéinurie tubulaire, glycosurie normoglucidique et aminoacidurie généralisée.
– Diabète phosphaté
– Hypouricémie
– Acidose hyperchlorémique (perte de Na, K et bicarbonates)
• PAS d’anomalie du DFG initialement
– Altération progressive du DFG vers 4-6ans
– IRCT vers 6-13ans
39
Manifestations cliniques (3)
Oculaires
• Dépôts de cystine cornéen
+ corps ciliaire, précoce:
– Sensation corps étranger,
larmoiement,
photophobie…
– Œdème cornéen
– Ulcération cornéenne
• Rétinopathie vers l’âge de
3 ans, irréversible
40
20
07/06/2013
Manifestations cliniques (3)
• Thyroïdienne: hypothyroïdie vers 56 ans
• Hépatique: hépatomégalie de
surcharge, HTP
• Splénique: splénomégalie +/thrombopénie assoc.
• Pancréatique: diabète de survenue
tardive, souvent après
transplantation, sans rapport avec
la corticothérapie.
41
Manifestations cliniques (4)
• Musculaire: myopathie touchant les
extrémités distales
• Retard statural: en rapport avec
une résistance osseuse à la GH
• Rachitisme
• Hypogonadisme hypergonadotrope
• Neurologiques: notamment
encéphalopathie vers 20 ans
42
21
07/06/2013
Diagnostic biologique
• Dosage de la cystine intra-leucocytaire = 50 à 100 x
N (2 à 20 mmol d'hémi-cystine/mg de protéine)
• La PBR n’est plus recommandée
43
Histologie
• Les lésions caractéristiques
concernent le tubule proximal:
– Aspect irrégulier de l’épithélium
tubulaire avec alternance de cellules
atrophiques et de cellules géantes à
cytoplasme hyperchromophile
– Noyaux petits ou volumineux,
irréguliers et multiples
– cellules claires dans la pars recta
• Cristaux de cystine dans
l'interstitium, (constamment
retrouvés en ME)
44
22
07/06/2013
Traitement(1)
• Cystéamine à VIE, poursuivie après début de dialyse, ou
transplantation
• Complication et évolution dépendent de la précocité d’instauration du
ttt, et de son suivi au quotidien
• Ce n’est pas une supplémentation: la cystéamine pénètre dans les
lysosomes et permet de complexer la cystine
45
Traitement(2)
• Ttt symptomatique:
– Supplémentation des pertes
rénales tubulaires Na, K, Ca, vit
D.
– Boissons +++
• Indométhacine, carnitine..
• Ttt des pathologies
associées(hypothyroïdie..)
• Dialyse
• Transplantation rénale
(absence de récidive)
46
23
07/06/2013
CONCLUSIONS
•
•
•
•
4 maladies métaboliques "différentes"
Retard au diagnostic préoccupant
Diagnostic génétique possible
Possibilité de traitement symptomatique et curatif
47
Transport inverse du cholestérol
BM - MAL MET HER STBG 20-03-09
48
24
07/06/2013
Déficit en lécithine cholestérol acyl transférase
(LCAT)
Tableau clinique d’un déficit partiel (FED):
[ HDL] plasmatique effondrée
Opacités cornéennes dues à des dépôts de cholestérol dans la
cornée (signe des « yeux de poisson »)
49
BM - MAL MET HER - STBG 20-03-09
Déficit complet en lécithine cholestérol acyl
transférase (LCAT)
[HDL] plasmatique effondré
Opacités cornéennes
Hypertriglycéridémie
Anémie hémolytique
Protéinurie
Insuffisance rénale chronique puis terminale
liée aux dépôts G de lipoprotéines
anormales (4ème ou 5ème décade)
Présence de LpX (protéoliposome: PL, CNE,
TG & Albumine)
A typical glomerulus with prominent mesangial regions (A)
Foam cells present in the interstitial tissue (B)
The presence of electron-dense material within the capillary
lumen as well as in other structural parts of the glomerulus are shown
by electron microscopy (C).
50
BM - MAL MET HER - STBG 20-03-09
25
07/06/2013
Hyperoxalurie primaire
Dépôts d’oxalate de calcium au
niveau de l’os, de la peau, et de
la rétine chez des patients
atteints d’hyperoxalurie
primitive de type 11
51
BM - MAL MET HER STBG 20-03-09
1 Hoppe et al. Kidney Int 2009.
Histologie(2)
52
26
07/06/2013
Traitement(3)
• Y a-t-il un risque de récidive sur le greffon?
• NON, PAS de récidive sur le greffon:
– il ne s’agit pas d’une maladie par excès de production
de cytosine
– les cellules du greffon ne présente pas d’anomalie du
système lysosomiale
53
Receveur d'un foie d'HOP: Aspect de
néphrocalcinose
54
BM - MAL MET HER STBG 20-03-09
27