Comment traiter une maladie de Crohn récemment diagnostiquée ?

Traitement de la maladie de
Crohn récemment diagnostiquée
David Laharie,
Service de Gastroentérologie,
CHU de Bordeaux
Oran, 17 Dec. 2015
Histoire naturelle de la MC
100
Probabilité cumulée (%)
90
80
70
60
Fistule
50
40
ChirurgieSténose
30
20
Inflammation
10
0
0
1
2
3
4
5
6
7
8
9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
Années
Patients
2002
N=
552
229
95
37
Cosnes J et al. IBD 2002
Inflammation et Destruction
Sévérité
inflammation
destruction
handicap
0
5
10
15
20
25
30
Durée de la maladie (années)
Kirwan JR. J Rheumatol 1999.
Progression des lésions digestives et
activité inflammatoire chez un patient
théorique atteint de maladie de Crohn
Chirurgie
Fistule/abcès
Sténose
Apparition
de la maladie
Pré-clinique
4
Sténose
Diagnostic
Activité inflammatoire
(CDAI, CDEIS, PCR)
Lésions digestives
Pourquoi une intervention précoce ?
Maladie
précoce
Clinique
Pariente B et al. Inflamm Bowel Dis 2010.
Progression des lésions digestives et
activité inflammatoire chez un patient
théorique atteint de maladie de Crohn
Activité inflammatoire
(CDAI, CDEIS, PCR)
Lésions digestives
Inflechir un peu …
Apparition
de la maladie
Pré-clinique
5
Diagnostic
Maladie
précoce
Clinique
Progression des lésions digestives et
activité inflammatoire chez un patient
théorique atteint de maladie de Crohn
Activité inflammatoire
(CDAI, CDEIS, PCR)
Lésions digestives
Inflechir beaucoup …
Apparition
de la maladie
Pré-clinique
6
Diagnostic
Maladie
précoce
Clinique
Maladie de Crohn récente
Définition de Paris
Variables
Durée de la maladie
Définition
≤ 18 mois après le diagnostic
- Pas d’utilisation actuelle ou préalable d’un
immunosuppresseur et/ou d’une biothérapie
Traitement
- Utilisation actuelle ou préalable de 5-aminosalicylés et/ou
corticostéroïdes autorisée
Condition préalable nécessaire : diagnostic de Maladie de Crohn (MC) confirmée selon les critères usuels
Peyrin-Biroulet L, Am J Gastroenterol. 2012
Au delà des concepts
Comment modifier l’histoire
naturelle de la MC ?
Agir précocement et efficacement
Identifier les patients à risque
Adaptation thérapeutique précoce
Surveillance - objectifs
prévention
complication
et chirurgie
Tous les malades n’ont pas une
évolution sévère !
43 %
3%
19 %
32 %
Solberg et al, CGH 2007
Facteurs prédictifs d’une MC invalidante
( > 2 cures de ctt, IS, hospitalisation, chirurgie dans les 5 ans)
91 93
100
80
61
60
%
20
31
13
5
0
Distribution patients
RR
95%
CI
Requirement of steroids
3.1
2.2-4.4
Age at diagnosis < 40 yrs
2.1
1.3-3.6
Perianal disease
1.8
1.2-2.8
67
51
40
Factor
Positive predictive
value
score 0
score 1
score 2
Score 3
Limitation : most of the patients
had severe disease.
Weak prognostic value
Beaugerie L et al Gastroenterology 2006; 130:650-656
Peut-on repérer dès le diagnostic les
malades qui auront une évolution
sévère ?
Limites des critères de définition d’une MC sévère
– Recours à la chirurgie ?
– Utilisation des immunosuppresseurs ?
– Valeur prédictive au diagnostic : 2 écueils
• Forte spécificité, faible sensibilité  « sous traiter » des
malades à risque d’évolution défavorable
• Forte sensibilité, faible spécificité  « surtraiter » inutilement
un grand nombre de malades
Histoire naturelle de la MC iléale
MC : évolution du taux de chirurgie depuis
les années 30 et impact des traitements
Durée de la maladie avant
l’introduction d’une biothérapie (ans)
100%
90%
80%
70%
60%
50%
40%
30%
20%
10%
0
1930
7-8
3-5
1-2
Taux de chirurgie à 5 ans
1940
1950
1960
1970
1980
1990
2000
2010
2020
2030
Probabilité de recevoir une biothérapie à 5 ans
Probabilité de recevoir un IS à 5 ans
Bouguen and Peyrin-Biroulet. Gut 2012
Facteurs pronostiques en pratique
• Les cas simples justifiant une attitude d’emblée
« agressive »
•
•
•
•
•
Formes étendues du grêle +/- TD haut
Atteinte périnéale au diagnostic
Atteinte pancolique
Forme de révélation pédiatrique
……
• Les situations plus complexes avec un risque de
« sous » ou de « sur » traitement
• Toutes les autres !!!!
• Nécessité de développer des critères pronostiques fiables au diagnostic
Surveiller pour adapter la stratégie
thérapeutique
Contrôle de
l’inflammation
intestinale
Echelle temporelle prédéfinie
Evaluation initiale
Suivi
Suivi
Risque de
progression
Elevé
Traitement selon facteurs
de risque et objectif fixé
Objectif
Poursuite du traitement
Evaluation de l’objectif
Objectif
Bas
Prévention
du risque de
destruction
intestinale et
du handicap
fonctionnel à
long terme
Objectif non atteint
Obtention de notre cible
thérapeutique
Surveillance rapprochée,
maintien de notre objectif
D’après Bouguen G et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2014 [Epub ahead of print] modifié.
Quelle cible dans la MC ?
Clinical remission
Treatment to manage symptoms,
with target defined by CDAI score
Les objectifs
Score de Rutgeerts
Stade i,1
Stade i,3
Stade i,2
Stade i,4
Rutgeerts P et al. Gastroenterology 1990
Prédiction de la récidive clinique
par le score de Rutgeerts
Rutgeerts et al. Gastroenterology 1990
Schéma de l’essai POCER
De Cruz P et al, Lancet 2015
Récidive postopératoire (> i1) à M18
100
P = 0,03
80
67
60
49
40
Rutgeerts i0-i1
Rutgeerts > i1
20
0
A priori
Ajusté selon
coloscopie M6
De Cruz P et al, Lancet 2015
Objectifs thérapeutiques dans la MC
Futurs
Actuels
Historiques

Réponse clinique

Rémission clinique
•
•
•
•
Rémission sans stéroïdes
Hospitalisations
Chirurgie
Qualité de vie

Destruction intestinale

Incapacité

Rémission profonde
Cicatrisation muqueuse
Peyrin-Biroulet L et al. ECCO – JCC 2011
Patients avec CDAI < 150 à S26
(analyse post hoc des données de l’essai SONIC)
Rémission clinique
(n = 136*)
Rémission clinique
(n = 90**)
34%
47%
Rémission
endoscopique
53%
*: sujets avec lésions endoscopiques à l’inclusion
**: sujets avec CRP élevée à l’inclusion
Normalisation
de la CRP
66%
Peyrin-Biroulet L et al, Gut 2014
La seule clinique ne suffit pas
Méconnaitre une inflammation silencieuse
= sous-traiter
Traiter des symptômes sans inflammation
= sur-traiter
Définition de la CM dans la MC
Qualitative :
– zéro ulcération
Limites d’une définition binaire
Définition quantitative de la CM
Scores
– CDEIS
– SES-CD
Seuils
– Rémission
– Rémission complète
– Réponse
CDEIS
Surface des
lésions
Surface des
ulcérations
Ulcérations
superficielles
Ulcérations
profondes
0 à 10
(EVA)
0 à 10
(EVA)
(0=absent;
6=présent)
(0=absent;
12=présent)
Iléon
0-10
0-10
0-6
0-12
0-38
Côlon droit
0-10
0-10
0-6
0-12
0-38
Transverse
0-10
0-10
0-6
0-12
0-38
Côlon gauche et sigmoïde
0-10
0-10
0-6
0-12
0-38
Rectum
0-10
0-10
0-6
0-12
0-38
Total
Sous-total (A)
0-190
Segments (n)
0-5
A/n
0-38
Sténose ulcérée
(0=absent; 3=présent)
0-3
Sténose non ulcérée
(0=absent; 3=présent)
0-3
CDEIS
0 - 44
Mary JY et al, Gut 1989
Corrélation CDEIS / SES-CD
R = 0.91
P < 0.001
Daperno M et al. Gastrointest Endosc. 2004
Faut-il atteindre une cicatrisation
muqueuse complète ?
Schnitzler F et al. Inflamm Bowel Dis 2009
MUSIC : réponse et rémission
endoscopique à s10
100
% de patients
80
61,5
60
42,3
40
14,1
20
0
Réponse endoscopique
(baisse CDEIS > 5 pts)
Rémission
Rémission
endoscopique (CDEIS < endoscopique complète
6)
(CDEIS <3)
n = 78
Hébuterne X et al, Gut 2013
IRM et activité endoscopique
Rimola J et al. Gut 2009
Corrélation colo-IRM et activité
endoscopique
125
MIRA
100
75
50
25
R linear = 0.782
0
0
10
20
CDEIS
30
40
Rimola J et al. Gut 2009
Signes IRM associées à
l’inflammation
• Série chirurgicale (Beaujon) : n = 53
• Signes IRM :
–
–
–
–
Épaississement de la paroi
Rehaussement après injection
Hypersignal en T2
Signes pariétaux
Zappa M et al. IBD 2010
Biomarqueurs
• CRP
• Calprotectine fécale :
– Ca-protéine constituant 60 % du cytosol des PNN
– Quantifiable en ELISA dans les selles
– Stable à température ambiante
Place des biomarqueurs dans les MICI
Lewis JD. Gastro 2011
Calprotectine fécale en pathologie
intestinale
Tibble et al. Gastroenterology 2002
Calprotectine pour le diagnostic de
MICI : méta-analyse
Sensitivity (95% CI)
Summerton 2002 [16]
Fagerberg 2005 [29]
Bremner 2005 [30]
Thjodleifsson 2003 [35]
Coste 2003 [37]
Carrocio 2003 [38a]
Carrocio 2003 [38b]
Tibble 2001 [41]
Tibble 2000 [43a]
Tibble 2000 [43b]
Bunn 2001 [46]
0.82
0.95
0.95
0.88
0.81
1.00
1.00
0.92
1.00
0.98
0.65
(0.60–0.95)
(0.77–1.00)
(0.84–0.99)
(0.75–0.95)
(0.73–0.87)
(0.66–1.00)
(0.63–1.00)
(0.64–1.00)
(0.89–1.00)
(0.94–1.00)
(0.47–0.80)
Pooled sensitivity = 0.89 (0.86 to 0.91)
Chi-square = 53.33; df = 10 (p=0.0000)
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
Sensitivity
Summerton 2002 [16]
Fagerberg 2005 [29]
Bremner 2005 [30]
Thjodleifsson 2003 [35]
Coste 2003 [37]
Carrocio 2003 [38a]
Carrocio 2003 [38b]
Tibble 2001 [41]
Tibble 2000 [43a]
Tibble 2000 [43b]
Bunn 2001 [46]
Specificity (95% CI)
0.73 (0.64–0.81)
0.93 (0.66–1.00)
0.72 (0.58–0.83)
0.91 (0.72–0.99)
0.82 (0.72–0.89)
0.80 (0.64–0.91)
0.96 (0.80–1.00)
0.76 (0.69–0.82)
0.83 (0.76–0.89)
0.96 (0.88–1.00)
1.00 (0.89–1.00)
Pooled specificity = 0.81 (0.78 to 0.84)
Chi-square = 43.90; df = 10 (p=0.0000)
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
Specificity
Von Roon et al. Am J Gastroenterol 2007
Place des biomarqueurs dans les MICI
Lewis JD. Gastro 2011
30 % des malades avec CRP basse
ont des lésions endoscopiques
28 MC
CDAI > 150
CRP < 6 mg/L
3.4
CDEIS
Denis MA et al. IBD 2007
Une CRP élevée est associée à
l’inflammation mésentérique
• 143 MC (endoscopie, CRP, entéro-TDM)
• Corrélation endoscopie / signes TDM d’inflammation
• CRP plus élevée en cas d’inflammation mésentérique
qu’intestinale isolée (p = 0,02)
Colombel et al. Gut 2006
Association calprotectine fécale basse et
cicatrisation endoscopique
n = 45 (17 MC / 28 RCH) en rémission clinique
+ calprotectine fécale < 250 µg/g
1/45
Endoscopie normale
Endoscopie anormale
8/45
Histologie normale
Histologie anormale
Roseth et al. Scand J Gastroenterol 2004
Calprotectine fécale et activité
endoscopique de la maladie de Crohn
Prédiction MC endoscopiquement active (SES-CD ≥ 4)
Calpro ≥ 70 mg/g :
Sen=89
Spe=72
VPP=88
VPN=76
Leucocytes ≥ 7,9 G/l Sen=55 Spe=50
VPP=83
VPN=21
CRP≥ 5 mg/l
Sen=68
Spe=58
VPP=88
VPN=29
CDAI≥ 150 points
Sen=33
Spe=68
VPP=80
VPN=20
Schoepfer AM et al. Am J Gastro 2009
Corrélation calprotectine fécale,
lactoferrine et endoscopie
R = 0.729; p<0.001
R = 0.773; p<0.001
Sipponen et al. IBD 2008
Les moyens
L’évolution des stratégies dans la MC
1990
Dg
5-ASA
2000
Dg
5-ASA
2004
Dg
5-ASA
SteroidsThiopurines
2015
5-ASA
Thiopurines
MTX
Dg
Anti-TNF, anti-integrines
Steroids
Steroids
Thiopurines
Thiopurines
MTX
MTX
MTX
IFX
Steroids or anti-TNF
Immunosuppression
IFX
Surgery
5-ASA…
5-ASA...
Surgery
Surgery
5-ASA?...
Surgery
5ASA
Les 3 stratégies thérapeutiques
Ordás I et al. Gut 2011
Step-up vs. top-down
133 patients
Step-up (N=66)
+ IFX
+ AZA
MTX
CS
- CDAI 220-450
- Diagnostic < 4 ans
- Naïfs de corticoïdes et d’IS
Top-down (N=67)
IFX+AZA
+IFX
épisod.
CS
G. D’Haens et al. Lancet 2008
Step-up vs. top-down
La voie médiane : le step-up accéléré
Ordás I et al. Gut 2011
rémission
%%
remission
6-MP précoce vs. placebo
dans la MC pédiatrique
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
N=27
6-MP
N=28
Placebo
p<0.007
0
100
200
300
400
500
600
Days
Markowitz et al. Gastroenterology 2000
Step-up accéléré vs. step-up
classique (1)
Essai espagnol AZTEC : AZA vs. placebo (n = 131)
(%)
Objectif principal :
Objectif secondaire :
rémission à 18 mois
Dose cumulée de corticoïdes (mg)
100
p = NS
AZA
Placebo
2 500
2 000
1 500
50
p = 0,02
1 000
500
0
0
ITT
AZA
Placebo
J Panes Gastroenterology 2013
Step-up accéléré vs. step-up
classique (2)
Essai RAPID du GETAID : AZA vs. placebo (n = 134)
Objectif principal :
% de trimestres en rémission
sur 36 mois
100
90
% 80
70
60
50
40
30
20
10
0
P = 0.59
62.5
54.5
66
68
100
90
% 80
70
60
AZA précoce
AZA
50
Placebo
AZA standard
40
30
20
10
0
Objectif secondaire :
% de trimestres en rémission
par année
P=0.92
P=0.93
100 75
87
P=0.21
50
25
An 1
An 2
75
An 3
Cosnes J et al, Gastro 2013
Evolution à 1 mois et à 1 an de la MC
sous corticoïdes
Munkholm P et al, Gut 1994
Tous les malades à risque
n’ont pas une évolution défavorable
Critères de sélection
(au moins 2 sur 3) :
- Age > 40 ans
- Corticothérapie précoce
- LAP
Cosnes J et al. Gastroenterology 2013
MC de diagnostic récent :
mono ou bithérapie ?
Mono ou combo ?
Mono
Combo
Tolérance
Efficacité
SONIC : rémission sans corticoïdes à S26
Analyse du sous-groupe de malades avec
lésions endoscopiques + CRP ≥ 8 mg/L à l’inclusion (n=204)
Proportion depatients (%)
100
p<0.001
p<0.001
p=0.169
80
68,8
56,9
60
40
28,0
20
0
21/75
AZA + placebo
37/65
IFX + placebo
44/64
IFX+ AZA
Colombel JF et al, NEJM 2010
Durée médiane d’évolution de la MC
dans les RCT avec l’IFX
IMID
Van Assche
Previous Drug Exposure
ACCENT
Targan
SONIC
1
2
3
4
5
6
7
8
Disease Duration (Years)
9
10
11
12
Discontinuation trials
Les anti-TNF sont plus efficaces
sur les MC récentes
Analyse en sous-groupe de l’essai CHARM ADA vs. placebo en entretien
Schreiber S et al, Journal of Crohn Colitis 2012
Essai REACT
 Essai contrôlé, randomisé par cluster (39 centres : Canada, Belgique)
 Comparaison de 2 stratégies thérapeutiques dans la MC
 Traitement conventionnel (conv.) (n = 898)
 Combothérapie (anti-TNF + IS) précoce (CTP) (n = 1084)
Taux de rémission à 12 mois
(critère de jugement principal)
Conv.
CTP
Patients (%)
p = 0,65
Khanna R et al. Lancet 2015
La combothérapie modifie
l’histoire naturelle
Taux d’hospitalisation à 24 mois
Taux de chirurgie à 24 mois
HR (IC95) = 0,83 (0,65-1,06) ; p = 0,141
HR (IC95) = 0,68 (0,49-0,95) ; p = 0,025
Conv.
CTP
Khanna R et al. Lancet 2015
Bénéfice de la bithérapie chez des
malades traités par IFX en entretien
13% naïfs d’IS à la mise sous IFX
Bithérapie associée à :
• moins d’activité de la MICI (poussées, LAP et CRP)
• moins d’optimisation
• moins de switch vers l’ADA
Sokol H et al. Gut 2010
MC ano-périnéale fistulisante :
expérience de Rennes-Nancy
Suivi médian = 250 sem
MC ano-périnéale
fistulisante
Traitée par IFX
33%
Fermeture de
fistule
n = 108 (69%)
Bouguen G et al, CGH 2013
5 years
1 year
n = 156
73%
Facteurs prédictifs de
fermeture de la fistule
HR=2.58; 95%CI 1.16-5.6
p=0.02
HR=1.76, 95%CI 1.003-2.95
p=0.0485
HR=2.31, 95%CI 1.32-4.1
p=0.003
HR=1.88, 95%CI 1.08-3.32
p=0.0255
Infections opportunistes sous anti-TNF :
registre RATIO (n=134)
Divers
Aspergillus 3 13
Nocardia 4
MAC 4
Pneumocystis j. 6
Listeria 4
53 TB
Legionella 23
CMV 1
23 VZV
Tubach F et al, Arthitis Rheum 2009
Salmon-Ceron D et al, Ann Rheum Dis 2011
MICI et risque de lymphome T
selon le traitement
Registre FDA
91 cas de lymphome T
Deepak P et al, AmJG 2013
Immunisation contre l’infliximab
Cohorte prospective israélienne (n = 125)
Ungar B et al, Gut 2014
Efficacité : combo > mono
Tolérance : mono > combo
Immunogénicité : combo > mono
Mono ou combo ?
Dulai PS et al, Gut 2014
Vision idéale du traitement de la MC
de diagnostic récent
Corticoïdes
Corticoïdes
Deep remission
Dg+Pc
Corticoïdes + IS précoce ???
Deep remission
Anti-TNF ± IS
- Stratégie basée sur des facteurs pronostiques
Nouveaux agents
- Monitoring par biomarqueurs
- Nouvelles molécules
Bon pronostic
Pronostic intermédiaire
Mauvais pronostic