Déterminisme sexuel : - - Jusqu’au 3ème jour au matin (4 ou 6 cellules) : on est tous les femelles inhibées. Car l’embryon vit essentiellement sur la réserve ovocytaire. Le génome paternel apporté par le spermatozoïde ne s’exprime pas encore. À partir du 3ème jour au matin : division cellulaire, processus de déterminisme du sexe. 1. Définitions : - La différenciation sexuelle est l’évolution de l’ébauche génitale indifférenciée en : o Gonade / OGI et OGE masculins. o Gonade / OGI et OGE féminins. - Le déterminisme sexuel : mécanismes à l’origine de la différenciation sexuelle, ou comment la gonade, les OGI ou les OGE indifférenciés s’orientent-ils vers une différenciation sexuelle féminine ou masculine ? o Les futurs OGI et OGE ont une « prédisposition » à devenir masculins ou féminins. 2. Les différents types de sexes : - Sexe génétique = sexe chromosomique : sexe déterminée génétiquement suite à la fécondation : o 46, XY : détermination masculine. o 46, XX : détermination féminine. - Sexe gonadique = sexe génital : sexe déterminé par l’évolution de la gonade indifférenciée : o Testicule : orientation masculine. o Ovaire : orientation féminine. - Sexe phénotypique = sexe somatique = sexe physique : sexe déterminé par l’évolution des OGI et OGE : o OGI / OGE masculins : orientation masculine. o OGI / OGE féminins : orientation féminine. - Sexe psychique : sexe déterminé par l’orientation sexuelle. 3. 1ère étape : du sexe génétique au sexe gonadique : – Différenciation sexuelle primaire = la formation des gonades : - 4 à 5% du génome humain est en mutation dynamique, on peut avoir des mutations sur les gènes responsables de la détermination sexuelle. 3.1. Rôle du chromosome Y : - Sur p Y : gène SRY, responsable du déterminisme masculin. 1 - - - - - Une observation : quel que soit le nombre de chromosome X présents, l’existence d’un seul chromosome Y entraine toujours un phénotype mâle. o 45, X (Sd Turner) : Femmes → infertilité. o 47, XXY (Sd Klinefelter) : Hommes. Il y a donc au niveau du chromosome Y une zone responsable de la différenciation sexuelle masculine. L’effet masculinisant est lié à la présence d’un facteur appelé TDF : Facteur de Détermination Testiculaire. La présence de ce facteur est lié au gène SRY (Sex determining Region Y chromosome), localisé sur le bras court du chromosome Y. Le gène de la spermatogenèse est sur le bras long du chromosome Y. Chromosome Y : acrocentrique, petit bras court très court. Homologie de séquence entre homme et femme : régions télomériques pour sécuriser la stabilité du génome. Normalement : Gène SRY ARNm protéine TDF fonctionnelle déterminisme sexuel. Si le gène SRY fait parti des 5% de mutations dynamique ou si anomalie métabolique où le transcrit du gène n’est pas épissé correctement ARN anormal protéines anormale désordre métabolique. Si une femme hérite d’un chromosome Y remanié et seulement le bras court, il peut se fixer sur un autre chromosome phénotype complètement féminins, mais génotype masculin : femme XY. Si jeune fille hérite d’un bras court de chromosome Y : phénotype féminin mais risque de gonadoblastome +++ 3.2. Du sexe génétique au sexe gonadique : - 4ème SDS (6ème SA) : formation crête génitale. - 5ème SDD : formation des gonades indifférenciées à partir de la crête génitales. - 7ème SDD : chez l’embryon génétiquement masculin (46, XY) : évolution des gonades indifférenciées en testicules : o Expression du gène SRY (chr Y). o Synthèse de TDF par les gonades indifférenciées. - 9ème SDD chez l’embryon génétiquement féminin (46, XX) : évolution des gonades indifférenciées en ovaires. o Absence d’expression du gène SRY. o Absence de synthèse de la protéine TDF par les gonades indifférenciées. o Évolution des gonades indifférenciées en ovaires. - 11 ou 12ème SDD : on peut avoir le sexe de l’enfant. 3.3. Empreinte génétique : - Empreinte génétique : tous les gènes sont en double mais pour certaines fonctions c’est le gène paternel ou maternel qui s’exprime. 2 - Ex : couleur des yeux : mère avec yeux marrons et père yeux bleus. Si enfant yeux bleu gène paternel exprimé pour la couleur des yeux. 4. 2ème étape : du sexe gonadique au sexe phénotypique : – Différenciation sexuelle secondaire : formation OGI / OGE : - Pathologie : Génome bon, phénotype bon, mais sd ovaire polykystique pb de dérèglement hormonal, caractère sexuel secondaire masculins : pas génétique mais épigénétique désordre épigénétique « femmes à barbe ». 4.1. Du sexe gonadique au sexe génétique : - Fin de la 6ème SDD : o Formation des canaux de Wolff et de Muller à l’arrière de la gonade indifférenciée. o Évolution variable des canaux de W et de M en fonction de la gonade en place. - 7ème SDD : différentiation des voies génitales masculines : o Gonade = testicule. o Sécrétion de testostérone par les cellules de Leydig prolifération des canaux de Wolff (voies spermatique). o Sécrétion d’AMH (Hormone Antimüllérienne : marqueur de la réserve ovarienne chez les femmes) par les cellules de Sertoli : régression des canaux de Muller. o Transformation de la testostérone en di-hydro-testostérone (effet 5-αréductase) : masculinisation des OGE. - 9ème SDD : différenciation des gonades féminines : o Gonades = ovaires. o Absence de sécrétion de testostérone : régression des canaux de Wolff. o Absence de sécrétion d’AMH : prolifération des canaux de Muller (trompes, utérus, vagin). o Absence de di-hydro-testostérone : féminisation des OGE. - Attention, à la naissance, l’appareil sexuel est différencié mais il n’est pas fonctionnel. Avec la puberté : mise en place des caractères sexuels secondaires et acquisition de la fonction de reproduction. - Le style de vie, l’alimentation… peuvent influencer l’épigénétique (méthylation / déméthylation de l’ADN) : peut modifier le niveau d’expression génétique et changer le niveau de traduction d’une protéine le phénotype et la fonction peuvent être perturbée temporairement ou définitivement. o Problème de perturbateurs endocriniens +++ 3 4.2. Autres gènes de la différenciation : - Testiculaires : o Gène SRY sur le chr Y. o Le gène WT1 sur le chr 11. o Le gène SF1 sur le chr 9. o Le gène SOX9 sur le chr 17. - Ovariens : o Gène DAX1 sur le chr X. o Gène WNT4 sur le chr 1. o Gène FOXL2 sur le chr 3. - Exemple du mode d’action de DAX1 : o La femme normale a 2 gènes DAX1 (un paternel et un maternel) mais 1 seul s’exprime ovaires phénotype féminin o Femme XY avec 2 gène DAX1 sur un X + gène SRY sur Y expression trop intense dysgénésie gonadique mais phénotype féminin il faut enlever ces gonades anormales car risque de gonadoblastome +++. o Chez l’homme XY la protéine SRY empêche le gène DAX de s’exprimer testicule phénotype masculin. 5. Anomalies de la différenciation et du déterminisme sexuel : Les anomalies du caryotype. Les pseudo hermaphrodismes. Les réversions sexuelles. Les anomalies malformatives chez la femme. Les anomalies malformatives chez l’homme. 5.1. Les anomalies du caryotype : - - Phénotype féminin : o Syndrome de Turner : 45, X Gonade : ovaires dysgénésiques o Ou alors tripe X : 47, XXX o Hermaphrodisme vrai : mosaïque XY, XX coexistence des structures ovariennes et testiculaires immatures au sein de la gonade (ovotestis) Phénotype masculin : o Syndrome de Klinefelter : 47 ; XXY o Double Y : 47, XYY 4