Rôle du médecin généraliste dans le suivi de l

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PLACE DES PEPTIDES NATRIURETIQUES DANS LE DIAGNOSTIC ET LE SUIVI DES
INSUFFISANTS CARDIAQUES
M. GALINIER, C. BAIXAS, Toulouse-Rangueil
Plus encore que pour le cardiologue, les peptides natriurétiques constituent pour les médecins généralistes un
formidable outil dans la prise en charge de l'insuffisance cardiaque. En effet, alors qu'ils n'ont pas accès
facilement à l'imagerie cardiovasculaire, notamment à l'échocardiographie-doppler qui reste pour les
cardiologues l'examen clé, les peptides natriurétiques leur permettent d'accéder à l'hémodynamique intra-
cardiaque, puisqu’ils sont sécrétés par les myocytes au prorata de l'élévation des pressions de remplissage.
Leur dosage plasmatique est ou sera utile à tous les stades de la prise en charge de l'insuffisance cardiaque,
notamment pour son diagnostic et son suivi, à condition que l’on en respecte les indications et que l’on en
connaisse les limites, et est à ce titre recommandé par les sociétés savantes.
De la physiopathologie à la clinique
La compréhension de quelques mécanismes physiopathologiques est nécessaire à une utilisation réfléchie des
peptides natriurétiques.
Ce que nous savions
Le peptide natriurétique de type B (BNP) est une protéine synthétisée par les myocytes sous la forme de pro-
BNP et libérée de manière équi-moléculaire avec le NT-proBNP en réponse à une augmentation du stress
pariétal générée par l'augmentation des pressions de remplissage ventriculaire. Son taux plasmatique est un
bon reflet de sa synthèse myocardique et il existe une forte corrélation entre ses concentrations plasmatiques
et, d'une part la pression télé-diastolique ventriculaire gauche et la pression capillaire pulmonaire et, d'autre
part la pression télé-diastolique ventriculaire droite et les pressions artérielles pulmonaires.
On peut mesurer indifféremment selon le laboratoire le BNP ou le NT-proBNP dont les taux plasmatiques ont
une excellente corrélation (r = 0.92). Il existe cependant quelques nuances entre ces deux marqueurs. Le BNP
est la molécule biologiquement active, sa demie-vie plasmatique courte de 22 mn en fait le marqueur de
l'urgence, très sensible aux variations aiguës de l'hémodynamique intra-cardiaque. A l'opposé, le NT-proBNP,
qui n'a pas d'activité biologique, a une demie-vie plasmatique plus longue d'environ 120 mn, expliquant un
taux plasmatique 7 à 10 fois plus élevé que celui du BNP, et sa clairance est essentiellement rénale. Il est
donc moins sensible que ce dernier aux variations hémodynamiques aiguës et plus résistant à la dégradation
in vitro , se révélant un excellent marqueur au cours des situations plus chroniques. Les deux protéines étant
d'élimination rénale, leurs concentrations plasmatiques, notamment le NT-proBNP, s'élèvent chez l'insuffisant
rénal et avec l'âge.
C'est l'avènement du dosage du BNP par immuno-fluorescence, technique aisément mise en œuvre et rapide
permettant l'obtention des résultats entre 15 et 35 mn, qui a permis l'utilisation en pratique du BNP. Les
valeurs normales de BNP sont comprises entre 0.5 et 30 pg/ml, les valeurs les plus élevées se retrouvant chez
les femmes et les sujets âgés. Les valeurs de NT-proBNP normales sont inférieures à 125 pg/ml chez les
moins de 75 ans et inférieures à 450 pg/ml chez les plus de 75 ans. Ces concentrations plasmatiques
dépendant de la fonction rénale et donc de l’âge.
Ce que nous avons appris
C’est l’élévation des contraintes pariétales qui est le
stimulus préférentiel conduisant à la sécrétion de BNP,
que ce soit en aigu, lors d’une surcharge en pression ou en volume aigu du ventricule, la production
ventriculaire de BNP constituant alors un mécanisme d’urgence et pouvant être extrêmement rapide (une
relation étroite BNP - PTDVG ou PCP étant alors retrouvée), ou que ce soit en chronique, au cours d’une
surcharge chronique de travail hémodynamique ou d’une dilatation du ventricule, l’étirement ventriculaire
jouant un rôle essentiel, constituant une réponse à long terme s’intégrant alors dans une re-expression du
phénotype fœtal qui participe au remodelage du ventricule gauche. A la différence du NT-proBNP, il existe
plusieurs méthodes de dosage du BNP, qui doit être mesuré en ambulatoire, dans le même laboratoire et
selon la même technique.
Intérêt diagnostique
Ce que nous faisions
Intérêt des peptides natriurétiques dans le diagnostic étiologique d’une dyspnée aiguë aux urgences (Tableau
I).

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C’est la principale indication de dosage des peptides natriurétiques. Pour le BNP, une valeur inférieure à 80-
100 pg/ml permet d’écarter le diagnostic d’insuffisance cardiaque chez un patient admis aux urgences pour
dyspnée aiguë avec une valeur prédictive négative de 90 à 98 % selon les études ; le diagnostic est, quant à
lui, affirmé avec une bonne valeur prédictive positive (94 à 98 %) si cette valeur est supérieure à 300-400
pg/ml, selon les centres. Entre ces deux bornes (80-300 pg/ml), le BNP est moins discriminant et voit sa
pertinence diagnostique diminuée par l’émergence de faux positifs et négatifs, essentiellement liés à la
présence de dyspnées d’origine respiratoire compliquées de cœurs pulmonaires élevant les valeurs de BNP,
rendant le plus souvent nécessaire le recours à l’échocardiographie-doppler.
Concernant le NT-proBNP, les récents résultats de l’essai PRIDE ont permis de confirmer les seuils :
- une valeur inférieure à 300 pg/ml écarte le diagnostic dans cette indication dans 99 % des cas,
- une valeur supérieure à 900 pg/ml (450 pg/ml chez les sujets de moins de 50 ans, 1800 pg/mL chez les
patients de plus de 75 ans) l’affirme avec une valeur prédictive positive cependant discutable (77 %).
Devant une dyspnée aiguë, bien que le taux de BNP à l’admission aux urgences soit inférieur chez les patients
présentant une décompensation cardiaque à fonction systolique préservée, par rapport à ceux présentant une
décompensation cardiaque liée à une altération de la fonction systolique, les valeurs de BNP ne permettent
pas de trancher en faveur de l’un ou l’autre des mécanismes de décompensation, ce qui est logique, le BNP ne
reflétant alors que l’élévation des pressions intraventriculaires gauches qui sont augmentées dans les 2 cas.
Néanmoins, le dosage du BNP est particulièrement utile en clinique, où son élévation devant un tableau
d’insuffisance cardiaque aiguë, en l’absence d’altération de la fraction d’éjection et, bien sûr, d’une
valvulopathie mitrale, signe l’existence d’une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée.
Ce que nous devrions faire
Intérêt des peptides natriurétiques dans le dépistage d’une dysfonction ventriculaire gauche asymptomatique
(Tableau II).
Ces marqueurs ont été proposés comme outils de dépistage de dysfonction ventriculaire gauche systolique
chez des sujets asymptomatiques à risque. Dans cette indication, les auteurs retrouvent, dans une population
non sélectionnée, un seuil de BNP aux alentours de 20 pg/ml (de 15 à 22 pg/ml) avec différentes sensibilités
et spécificités mais de bonnes valeurs prédictives négatives permettant d’écarter avec une bonne probabilité le
diagnostic. Ce seuil de dépistage s’élève à 64 pg/ml si on s’intéresse à une population plus âgée (70 à 84 ans).
Pour le NT-proBNP, les études ayant dépisté des patients insuffisants cardiaques asymptomatiques de plus de
45/50 ans retrouvent des seuils compris entre 100 et 225 pg/ml en fonction de l’âge et du sexe, permettant
d’écarter le diagnostic avec une excellente valeur prédictive négative (99 %) (1).
Dans une situation hémodynamiquement stable, l’utilisation du BNP pour rechercher une dysfonction
diastolique reste par contre illusoire en pratique courante. En effet, les seuils proposés, de l’ordre de 60
pg/mL, sont très proches de celui des sujets âgés sains de plus de 75 ans qui constituent la population
atteinte d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée.
Il faut cependant rester prudent, le BNP et le NT-proBNP reflétant le niveau de pression télédiastolique
ventriculaire (surtout gauche) instantané et non la fraction d’éjection ventriculaire. Les niveaux de ces
marqueurs peuvent donc diminuer même en présence d’une dysfonction ventriculaire gauche si les conditions
de charge baissent comme lors d’une hypovolémie induite par les diurétiques par exemple. Les dosages des
peptides natriurétiques dans ces indications doivent donc être restreints à des populations à risque et ne sont
actuellement pas recommandés par les sociétés savantes.
Intérêt des peptides natriurétiques dans le diagnostic de l’insuffisance cardiaque chronique (Tableau III).
La tentation d’éliminer une insuffisance cardiaque chronique chez un patient symptomatique par un simple
test biologique est grande, surtout chez les médecins généralistes qui voient ainsi la possibilité de sélectionner
plus finement les patients à adresser à leurs confrères cardiologues. Dans cette indication, le seuil de BNP
retenu est de 100 pg/ml, au-dessous duquel la probabilité d’une insuffisance cardiaque est faible. Cependant,
la pertinence de ce seuil est de plus en plus discutée et la valeur-seuil probablement plus basse. En effet, dans
cette indication, ce seuil n’aurait qu’une valeur prédictive négative de 87 % et serait à l’origine d’une
méconnaissance du diagnostic chez des patients symptomatiques dans 21 % des cas. Certains auteurs vont

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même jusqu’à suggérer qu’un score prédictif clinico-biologique d’insuffisance cardiaque serait meilleur qu’un
simple dosage de BNP.
Le seuil du NT-proBNP, dans cette population de patients suspects d’insuffisance cardiaque chronique, est plus
flou, sans nette valeur consensuelle dans la littérature, puisque celle-ci varie selon les auteurs entre 11 pmol/l
(93 pg/ml) et 150 pmol/l (1270 pg/ml), chacune avec une excellente valeur prédictive négative supérieure à
95 % ! Retenons cependant que le laboratoire recommande, dans cette indication, les mêmes valeurs que les
normales, à savoir qu’une valeur inférieure à 125 pg/ml chez les sujets de moins de 75 ans ou inférieure à 450
pg/ml chez les sujets de plus de 75 ans permet d’éliminer le diagnostic d’insuffisance cardiaque en
ambulatoire.
Intérêt dans le suivi
Ce que nous faisions
Utilisation des peptides natriurétiques dans le suivi de l’insuffisance cardiaque aiguë.
Au cours de l'insuffisance cardiaque aiguë, un taux de BNP s'élevant ou ne diminuant pas au cours de
l'hospitalisation est un facteur prédictif de survenue d'événements cardiaques ultérieurs, que ce soit un décès
ou une nouvelle décompensation cardiaque à J30. A l'opposé, les patients dont le BNP diminue en cours
d'hospitalisation, même précocement, ont un risque moindre de décès ou de ré-hospitalisation précoce et
peuvent être considérés comme à plus faible risque, ce qui pourrait autoriser une sortie plus précoce. La
valeur pronostique de la concentration de BNP mesurée à la sortie semble cependant supérieure à l'évolution
de ses taux en cours d'hospitalisation (2). Chez 97 patients ayant survécu à une poussée d'insuffisance
cardiaque, la valeur du BNP en fin d'hospitalisation est apparue le seul paramètre en analyse multivariée relié
à la survenue d'un décès ou d'une nouvelle hospitalisation à 6 mois, un taux de BNP > à 350 pg/mL
multipliant par plus de 5 le risque d'événement (3). Le BNP est ainsi un marqueur indépendant de pronostic à
court terme dans l’insuffisance cardiaque aiguë et ce marqueur biologique apparaît très utile dans la
stratification du risque de ces patients, une augmentation de son taux plasmatique entre l'admission et la
sortie étant de très mauvais pronostic, ainsi qu'une concentration demeurant supérieure à 350 pg/mL en fin
d'hospitalisation. Le taux plasmatique de NT-proBNP constitue également un facteur pronostique puissant au
cours de l'insuffisance cardiaque aiguë. Cependant, seules les valeurs de NT-proBNP mesurées avant la sortie
et non à l'admission apparaissent reliées de manière indépendante à la survenue ultérieure d'un décès ou
d'une nouvelle poussée d'insuffisance cardiaque avec une valeur seuil de 1 944 pmol/mL (2). Le BNP et le NT-
proBNP pourraient ainsi être utilisés pour le suivi des patients hospitalisés pour insuffisance cardiaque aiguë,
notamment comme guide thérapeutique.
Ce que nous devrions faire
Utilisation des peptides natriurétiques dans le suivi de l’insuffisance cardiaque chronique
Au cours de l'insuffisance cardiaque chronique, la valeur pronostique du BNP est clairement établie et fait de
ce dosage un des marqueurs les plus performants dans la détermination du pronostic des patients présentant
une insuffisance cardiaque à fonction systolique d'éjection altérée. Bien que le seuil pronostique varie selon les
différentes séries et les populations étudiées, on peut retenir qu'un taux de BNP inférieur à 100 pg/mL est de
bon pronostic (4). Le taux plasmatique de NT-proBNP constitue également un facteur prédictif indépendant de
sévérité de l'insuffisance cardiaque chronique, la valeur seuil se situant entre 1200 et 1550 pg/mL selon les
études. Comme la classification de la NYHA, leurs concentrations doivent donc être mesurées à l'état stable.
Mais autant qu'une valeur ponctuelle, l'évolution des concentrations du BNP sous traitement possède une
valeur pronostique. A partir de la base de données de l'étude Val-HeFT, on a ainsi pu démontrer qu'après 4
mois d'évolution, une diminution de 45 % de la valeur du BNP est associée à un bon pronostic, alors qu'une
augmentation de plus de 30 % est reliée à un plus mauvais pronostic (5).
Il n’existe cependant pas à l’heure actuelle d’argument suffisant pour penser qu’une titration du traitement
médical selon les valeurs du BNP soit supérieure à une approche empirique classique. Néanmoins, de rares
études (6) suggèrent que dans l’avenir, le BNP pourrait participer au suivi thérapeutique des patients atteints
d’une insuffisance cardiaque par altération de la fonction systolique :
- Une étude écossaise, portant uniquement sur 20 patients, où les modifications des posologies d’IEC, afin
d’obtenir une concentration du BNP < 50 pg/ml, ont aboutit à des doses d’IEC plus élevées que chez les
patients où la dose d’IEC était augmentée simplement selon les recommandations, mais sans conséquences
sur l’état hémodynamique des patients.

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- Une étude néo-zélandaise, incluant 69 patients, où les modifications des posologies d’IEC et de diurétiques
ainsi que l’addition de digoxine et/ou de spironolactone afin d’obtenir une concentration de NT-proBNP < 200
pmol/mL ont été associées à une diminution des événements cardiovasculaires par rapport aux patients chez
qui le traitement était adapté selon les simples données cliniques.
- L’étude française STARS, en cours de publication, quant à elle, confirme qu’une adaptation du traitement
afin d’obtenir un BNP < 100 pg/mL réduirait les événements cardiovasculaires.
L’utilisation des peptides natriurétiques dans le diagnostic d’insuffisance cardiaque est d’un apport manifeste
et est, à ce titre, recommandée par les sociétés savantes. Il faut toutefois modérer l’enthousiasme actuel. En
effet, ces marqueurs ont été étudiés dans des situations cliniques particulières et utiliser leurs seuils dans
d’autres indications peut être à l’origine d’erreurs, car ils perdent alors leur pertinence diagnostique. De plus,
si les seuils du BNP et du NT pro-BNP sont bien établis dans les dyspnées aiguës, ils le sont moins au cours de
l’insuffisance cardiaque chronique et dans le dépistage des dysfonctions ventriculaires gauches
asymptomatiques. C’est dans cette population que s’expriment le plus les élévations physiologiques liées à
l’âge, au sexe et à la fonction rénale à l’origine de faux positifs et négatifs. Alors qu’en situation aiguë,
l’élévation considérable des valeurs sériques secondaires à la brusque augmentation des pressions de
remplissage permet de s’affranchir de ces considérations physiologiques (7). Ce n’est ainsi qu’en respectant
les indications de leurs dosages et en connaissant leurs limites, que ces peptides apporteront une aide
précieuse, tant au diagnostic qu’au suivi de l’insuffisance cardiaque.
REFERENCES
1 – Galasko GIW, Barnes SC, Collinson P, Lahiri A, Senior R. What is the most cost-effective strategy to screen
for left ventricular systolic dysfunction: natriuretic peptides, the electrocardiogram, hand-held
echocardiography, traditional echocardiography, or their combination?
Eur Heart J 2006;27:193-200.
2 – O'Brien R, Squire IB, Demme B et al. Pre-discharge, but not admission, levels of NT-pro BNP predict
adverse prognosis following acute LVF.
Eur J Heart Fail 2003;5:499-506.
3 - Loegeart D, Thabut G, Chavelas G et al. Predischarge B-type natriuretic peptide for identifying patients at
hight risk of re-admission after decompensated heart failure.
JACC 2004;43:635-41.
4 - Latini R, Masson S, Anand I et al.The comparative prognostic value of plasma neurohormones at baseline
in patients with heart failure enrolled in Val-HeFT. Eur Heart J 2004;25:292-99.
5 - Anand IS, Fisher LD, Chiang YT et al. Changes in brain natriuretic peptide and norepinephrine over time
and mortality and morbidity in the valsartan heart failure trial (Val-HeFT). Circulation 2003;107:1278-83.
6 – Troughton R, Frampton C, Yandle T et al. Treatment of heart failure guided by plasma amino-terminal
natriuretic peptide concentration. Lancet 2000;355:1126-30.
7- Maisel AS, Clopton P, Krishnaswamy P et al. Impact of age, race, and sex on the ability of B-type natriuretic
peptide to aid in the emergency diagnosis of heart failure: results from the Breathing Not Properly (BNP)
multinational study. Am Heart J 2004;1078-84.
Pour en savoir plus
Aumont MC et Duc P. Intérêt et utilisations cliniques du BNP, NT-proBNP. Ed FM/BIO 2004 Vanves.
Insuffisance cardiaque
peu probable Zone intermédiaire
Insuffisance
cardiaque probable
BNP
(pg/ml) < 100 100-300/400 > 300/400
NT pro-BNP (pg/ml) <300 300-900 (> 50 ans)
300-1800 (>75 ans) > 900 (> 50 ans) > 1800 (> 75 ans)
Tableau I : seuils des peptides natriurétiques pour un patient admis aux urgences pour dyspnée aiguë
Dysfonction ventriculaire gauche peu probable
BNP (pg/ml)
< 20
< 64
<70 ans
≥ 70 ans
Homme
< 100
< 60 ans

5
NT-proBNP (pg/ml)
Femme
< 172
< 164
< 225
≥ 60 ans
< 60 ans
≥ 60 ans
Tableau II : seuils des peptides natriurétiques pour le dépistage des dysfonctions ventriculaires gauches
asymptomatiques.
Insuffisance cardiaque peu probable
BNP
(pg/ml) < 100
NT pro-BNP (pg/ml) <125 (< 75 ans)
< 450 (> 75 ans)
Tableau III : seuils des peptides natriurétiques pour un patient vu en ambulatoire pour dyspnée chronique