Système nerveux entérique et maladi rkinson e de Pa

UniversitédeNantes
――――
FacultédeMédecine
――――
Année2008 N°…………
Thèse
pourle
Diplômed’ Médecine EtatdeDocteuren
DESdeNeurologie
par
ThibaudLebouvier
néle22jan 78àCaenvier19
présentéeetsoutenuepubliquementle30avril2008
――――
――――
Systèmenerveuxentérique
etmaladi rkinsonedePa
――――
Président:MonsieurleProfesseurPas
Directeurdethèse:MonsieurleDocte t
calDerkinderen
urMichelNeunlis

Abréviations
5‐HTSérotonine
AADCL‐aromaticaminoacid
decarboxylase
AChAcétylcholine
AMSAtrophiemulti‐systématisée
ANAESAgencenationaled’accréditation
etd’évaluationdessoins
ATPAdénosinetri‐phosphate
CGECellulesglialesentériques
CGRPCalcitoningene‐relatedpeptide
ChATCholineacetyl‐transferase
CLCorpsdeLewy
CoACo‐enzymeA
COMTCatéchol‐O‐méthyltransférase
CPPRBComitédeprotectiondes
personnesdanslarecherche
biomédicale
Cy‐3carboxyméthylindocyanine‐3
DBHDopamine‐β‐hydroxylase
DCLDémenceàcorpsdeLewy
EGGÉlectrogastrographie
ELISAEnzyme‐linkedimmunosorbent
assay
fEPSPFastexcitatorypost‐synaptic
potentialouPPSErapide
FITCFluoresceinisothiocyanate
fmlfibresmusculaireslisses
GFAPGlialfibrillaryacidicprotein
LRRK2Leucine‐richrepeatkinase2
MAOMonoamineoxydase
MIBGMéta‐iodo‐benzyl‐guanidine
MPMaladiedeParkinson
MPTP1‐methyl‐4‐phenyl‐1,2,3,6‐
tetrahydropyridine
NANoradrénalineounorépinéphrine
NETNoepinephrinetransporter
NFNeurofilament
NOProtoxyded’azote
NSENeuronspecificenolase
PBSPhosphatebuffersaline
PINK‐1PTEN‐inducedkinase1
PMPlexusmyentérique(d’Auerbach)
PPSEPotentielpost‐synaptique
excitateur
PPSIPotentielpost‐synaptique
inhibiteur
PSMPlexussous‐muqueux
QSARTQuantitativesudomotoraxon
reflextest
sEPSPSlowexcitatorypost‐synaptic
potentialouPPSElent
SNASystèmenerveuxautonome
SNCSystèmenerveuxcentral
SNESystèmenerveuxentérique
SNpcSubstantianigraparscompacta
somSomatostatine
TDP‐43Trans‐activatingresponseelement
(TAR)‐DNAbindingproteinof
43kDa
UCHL1Ubiquitincarboxyl‐terminal
esteraseL1
UKPDSBB UnitedKingdomParkinson's
DiseaseSocietyBrainBank
UPDRSUnifiedParkinson’sDiseaseRating
Scale
VIPVasointestinalpeptide
VMATVesicularmonoaminetransporter
outransporteurvésiculairedes
monoamines

Sommaire
INTRODUCTION.............................................................................................................................................5
1LESYSTÈMENERVEUXENTÉRIQUE.........................................................................................................6
1.1LESYSTÈMENERVEUXAUTONOME.................................................................................................................6
1.1.1Afférencesdusystèmenerveuxautonome.......................................................................................6
1.1.2Centresnerveuxautonomes..............................................................................................................7
1.1.3Efférences..........................................................................................................................................7
1.1.4Biochimiedesneurotransmetteurs...................................................................................................8
1.1.5Lenerfvague.....................................................................................................................................9
1.1.6Lesystèmenerveuxentériqueauseindusystèmenerveuxautonome..........................................10
1.2ORGANISATIONDUSYSTÈMENERVEUXENTÉRIQUE..........................................................................................10
1.2.1Morphologie....................................................................................................................................10
1.2.2Neuromédiateursdusystèmenerveuxentérique............................................................................11
1.2.3Neuronesentériques.......................................................................................................................13
1.2.4Autrespopulationscellulaires.........................................................................................................15
1.3PHYSIOLOGIEDUSYSTÈMENERVEUXENTÉRIQUEETINTERACTIONSAVECLESYSTÈMENERVEUXAUTONOME................16
1.3.1Activitémotriceintrinsèque............................................................................................................17
1.3.2Rôledessystèmessympathiquesetparasympathiques..................................................................18
1.4PATHOLOGIEDUSYSTÈMENERVEUXENTÉRIQUE..............................................................................................19
1.4.1Leconceptdeneuropathiedigestive...............................................................................................19
1.4.2Explorationdesneuropathiesdigestives.........................................................................................20
1.4.3Maladiesneurodégénérativesdusystèmenerveuxentérique........................................................21
1.4.4Altérationsdusystèmenerveuxentériqueavecl’âge.....................................................................22
1.4.5Unefenêtresurlesystèmenerveuxcentral?..................................................................................23
2ATTEINTEDESSYSTÈMESNERVEUXAUTONOMEETENTÉRIQUEDANSLAMALADIEDEPARKINSON.....24
2.1PHASEPRÉSYMPTOMATIQUEETMANIFESTATIONSNON‐MOTRICES.....................................................................24
2.2PHYSIOPATHOLOGIE..................................................................................................................................25
2.2.1α‐synucléine....................................................................................................................................26
2.2.2Vulnérabilitégénétiqueversusfacteursenvironnementaux...........................................................27
2.3NEUROPATHOLOGIE..................................................................................................................................29
2.3.1Inclusionsd’α‐synucléine.................................................................................................................29
2.3.2Autreslésions..................................................................................................................................30
2.4PROGRESSIONDESLÉSIONSETCORRÉLATIONANATOMOCLINIQUE......................................................................31
2.4.1Lésionsencéphaliques.....................................................................................................................31
3

2.4.2Lésionsmédullaires.........................................................................................................................33
2.4.3Quandlesystèmenerveuxpériphériquedevientcentral................................................................34
2.5ATTEINTEDYSAUTONOMIQUE.....................................................................................................................34
2.5.1Epidémiologie..................................................................................................................................35
2.5.2Physiopathologie.............................................................................................................................35
2.5.3Atteintemorphologique..................................................................................................................37
2.6ATTEINTEDIGESTIVE..................................................................................................................................39
2.6.1Epidémiologie..................................................................................................................................39
2.6.2Physiologie......................................................................................................................................40
2.6.3Atteintemorphologique..................................................................................................................42
3APPROCHEDUSYSTÈMENERVEUXENTÉRIQUEDANSLAMALADIEDEPARKINSONPARENDOSCOPIE
COLIQUE.....................................................................................................................................................46
3.1MATÉRIELETMÉTHODES............................................................................................................................46
3.1.1Sélectiondespatients......................................................................................................................46
3.1.2Préparationdestissus.....................................................................................................................47
3.1.3Immunohistochimie.........................................................................................................................48
3.1.4Phénotypedopaminergiqueetnoradrénergique............................................................................48
3.1.5Analysemorphométrique................................................................................................................49
3.1.6Analysestatistique..........................................................................................................................49
3.2RÉSULTATS..............................................................................................................................................50
3.2.1Compteneuronal.............................................................................................................................50
3.2.2Phénotypagedopaminergiqueetnoradrénergique........................................................................50
3.2.3Analysemorphologiqueetmorphométrique..................................................................................50
3.2.4Inclusionsd’α‐synucléine.................................................................................................................51
3.3DISCUSSION.............................................................................................................................................52
3.3.1Faisabilitéetlimitations..................................................................................................................52
3.3.2Compteneuronal.............................................................................................................................53
3.3.3Etudedelapopulationintrinsèquedopaminergique......................................................................54
3.3.4Etudedel’innervationextrinsèque..................................................................................................54
3.3.5ProlongementsdeLewy..................................................................................................................55
CONCLUSIONETPERSPECTIVES...................................................................................................................57
RÉFÉRENCES................................................................................................................................................58
4

Introduction
LamaladiedeParkinson(MP)estd’abordcaractériséepardessignesmoteurs,akinésieet
hypertonie,quirésultentdeladénervationdopaminergiquedustriatum.Acôtédecessignes
classiques,lesmanifestationsnon‐motricesdelamaladierassemblentdessymptômestrèsdivers
(troublesdel’olfaction,troublesdusommeilparadoxal,atteintedigestive,dysautonomieou
fléchissementcognitif).Ellesfontl’objetd’uneattentioncroissanteàtouslesstadesdelamaladie:
précédantsouventlasurvenueduhandicapmoteur,cesmanifestationslaissententrevoirla
possibilitéd’undiagnosticprécoceauxstadesinitiaux;àlapérioded’état,leurrésistanceau
traitementdopaminergiqueenfaitunecauseimportanted’altérationdelaqualitédevie;elles
dominentletableaucliniqueenfind’évolution,lessignesmoteursétantalorsreléguésausecond
plan.
LessymptômesdigestifsdelaMPsontl’archétypedecesmanifestationsnon‐motrices.Constipation
etgastroparésieconcernentlamajoritédespatients,provoquentunegêneimportanteetdansun
grandnombredecasappartiennentauxsignesprécurseursdelamaladie.Aucoursdeladernière
décennie,lesavancéesmajeuresdelaneuropathologiedelaMPenontfournilesbasesanatomiques
présumées,enrévélantl’atteinteprécoce,préalableàcelledelasubstancenoire,desnoyaux
végétatifsdusystèmenerveuxcentral(SNC).Desargumentsrécentssuggèrentenoutrequeles
lésionssuiventuneprogressioncentripètedanslesystèmenerveuxautonome(SNA),débutantpar
lesnerfsetlesganglionsvégétatifsdusystèmenerveuxpériphérique.
Connectéauxcentresvégétatifsdelamoelleetdutronccérébralparl’innervationsympathiqueet
parasympathiqueduSNA,lesystèmenerveuxentérique(SNE)estunabondantréseaunerveuxsitué
toutaulongdutractusdigestif.Sonfonctionnementlargementindépendantestmoduléparles
afférencescentrales.Encoreméconnumalgrél’essordesneurosciences,ilpossèdedenombreux
pointscommunsavecleSNCetfournitunexempleinéditdecentrenerveuxintégréendehorsdu
SNC.L’hypothèsequ’ilpourraitreprésenterlepremiermaillondel’atteinteneurodégénérativedans
laMPn’estfinalementqueleprétexteaudéveloppementd’outilsperformantspourétudierce
réseauneuronalfascinant.
L’objectifprincipaldecetravailestdecaractériserleslésionsduSNEobservéesdanslaMPàpartir
debiopsiesendoscopiques.Lesrésultatspréliminairesquenousprésentonsaugurentdes
applicationsdiagnostiquesvoirethérapeutiquesnouvelles,etconfortentlathéoriequeleSNEpuisse
constituerunefenêtresurleSNC.
5