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Les dysrégulations cortico-sous-corticales :
syndromes « hypolimbiques »
M. BENOIT (1), F. ASKENAZY (2), Ph. ROBERT (3)
INTRODUCTION
La complexité du système limbique et de ses nombreuses interrelations avec les autres structures corticales et
sous-corticales ne permet pas facilement d’isoler des syndromes très spécifiques. Les modèles lésionnels ont longtemps été les seuls opérants pour démontrer le rôle des
circuits cortico-sous-cortico-limbiques dans la régulation
des émotions, de l’action volontaire et de la motivation.
Les descriptions du syndrome de Kluver-Bucy, du
mutisme akinétique, du syndrome athymhormique ont
permis d’établir des liens pertinents entre lésion limbique
focalisée et syndrome spécifique.
Les déficits de la boucle limbique se manifestent souvent par des réductions de motivation, de l’intégration des
émotions avec l’action, de la valence affective des cognitions. Diverses affections neuropsychiatriques (dépression, schizophrénie négative, démence sous-corticale,
maladie d’Alzheimer), connues pour altérer le fonctionnement de certains circuits cortico-limbiques, favorisent des
syndromes négatifs sémiologiquement proches qui ont
reçu des appellations variables selon les auteurs :
athymhormie, apathie, émoussement ou abrasement des
affects, aboulie, perte d’auto-activation psychique…
S’agissant le plus souvent d’atteintes fonctionnelles diffuses, des associations sémiologiques sont de règle, ne permettant pas facilement d’isoler strictement une symptomatologie « sous-corticale ». Les techniques d’imagerie
cérébrale fonctionnelle ont néanmoins permis d’établir
des liens entre la présence de ces différents syndromes
et un dysfonctionnement sous-cortical directement ou par
ses conséquences corticales (cortex orbito-frontal et cingulaire notamment). Cette méthode exploratoire est
d’avantage en accord avec les théories des réseaux neuronaux (11).
En fonction du niveau préférentiel de l’atteinte de ces
circuits cortico-limbiques, on peut observer des tableaux
cliniques plus ou moins spécifiques (tableau I). Les troubles cliniques concernent des domaines liés : humeur,
cognition, comportement spontané ou dirigé vers un but,
mémoire épisodique et affective.
DÉPRESSION ET ATTEINTE DU SYSTÈME LIMBIQUE
C’est en premier lieu des tableaux dépressifs primaires
qui ont été associés à des dysfonctionnements limbiques.
L’imagerie cérébrale fonctionnelle par tomographie par
émission de positons montre que des états dépressifs,
sans cause organique retrouvée, s’accompagnent de déficits métaboliques dans les aires corticales préfrontales,
surtout à gauche, dans les cortex paralimbiques (cingulaire antérieur, orbitofrontal, temporal antérieur), dans le
noyau caudé, dans le complexe amygdalo-hippocampique (6, 20). Ces déficits pourraient refléter un dysfonctionnement au niveau d’un circuit cortico-striato-pallidothalamo-limbique (19). Un modèle basé sur l’effet du
stress associé à la dépression primaire suggère que des
états dépressifs sévères ou chroniques peuvent induire
des atrophies localisées au sein de ce circuit (21). L’effet
neurotoxique de la sécrétion de glucocorticoïdes, une production réduite de BDNF (brain-derived growth factor) et
une perte de plasticité neuronale sont des hypothèses
avancées pour expliquer ces atteintes.
Inversement, des lésions vasculaires focales ou diffuses sous-corticales sont des facteurs étiologiques de
dépressions secondaires. Les accidents vasculaires cérébraux (AVC) sont compliqués d’états dépressifs précoces
dans environ la moitié des cas. Il s’agit plus souvent
d’infarctus cérébraux affectant les circuits non moteurs
(1) Praticien Hospitalier, Centre Mémoire de Ressources et de Recherche, Hôpital Pasteur, Nice ([email protected]).
(2) Praticien Hospitalier, Fondation Lenval, Nice.
(3) Professeur de Psychiatrie, Centre Mémoire de Ressources et de Recherche, Hôpital Pasteur, Nice.
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L’Encéphale, 2006 ; 32 : 36-9, cahier 2
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Les dysrégulations cortico-sous-corticales : syndromes « hypolimbiques »
TABLEAU I. — Dysfonctionnements attribuables à atteintes des circuits fronto-sous-cortico-limbiques
(d’après Cummings et al., 1997).
Circuit
Fonctions
Troubles observés
Fonctions exécutives – Métacognition Déficit des stratégies de recherche, d’organisation, de planification
Troubles de l’attention soutenue
Dépendance de l’environnement pour agir (comportements d’utilisation)
Persévérations
Préfrontal dorsolatéral
Orbito-frontal latéral
Affectivité – Comportement
Dépression, anxiété
Perte d’insight, auto-négligence
Apathie, inertie ou irritabilité
Personnalité
Familiarité, perte du sens social,
Désinhibition, impulsivité, irritabilité
Cognition
Distractibilité, troubles de l’attention
Humeur
Euphorie, labilité émotionnelle
Cingulaire antérieur Comportement et affectivité
Motricité
Noyaux gris centraux/
Comportement et cognition
sous-cortex
Apathie, mutisme akinétique
Manque de motivation
Indifférence aux stimuli douloureux
Akinésie, rigidité
Mouvements involontaires (tremblements, dystonies, dyskinésies)
Manque de motivation
Ralentissement psychomoteur
Évolution démentielle progressive
Comportement et cognition
Apathie
Troubles mnésiques (hippocampe)
Syndrome de Klüver-Bucy
Humeur
Dépression
Anxiété
Système limbique
fronto-sous-corticaux et limbiques (13, 20). La Cardiovascular Health Study a retrouvé comme facteur de risque de
dépression post-AVC le nombre de lésions de petite taille
dans les noyaux de la base (22). Ces états s’accompagnent fréquemment d’apathie, de ralentissement psychomoteur, et de troubles cognitifs exécutifs.
Pour rendre compte de liens spécifiques entre atteinte
cérébro-vasculaire et dépression, Alexopoulos et al. ont
proposé le concept de dépression vasculaire (2). Il s’agit
d’états d’apparition tardive chez des patients avec des facteurs de risque vasculaire, caractérisé par des déficits
exécutifs (perte d’initiative/persévérations), une faible
idéation dépressive, un faible insight, un ralentissement
moteur, une forte prévalence de signes somatiques ou
neurovégétatifs. Un faible niveau éducatif et des antécédents personnels de dépression seraient des facteurs de
risque additionnels. Une diversité de lésions favorisant
ces syndromes a été retrouvée : AVC préfrontaux, des
noyaux caudés ou du thalamus, maladie de Binswanger,
leucoaraiose ou infarctus de la substance blanche. Sur le
plan neurochimique, plusieurs hypothèses complémentaires sont mises en avant : atteinte directe des projections
glutamatergiques fronto-striatales, perte de régulation par
voies ascendantes sérotoninergiques ou par les interneu-
rones GABA, perte de régulation par le cortex orbitofrontal
sur les noyaux sérotoninergiques du raphé dorsal (1, 2).
TROUBLE DE LA MOTIVATION
ET DE L’ACTION VOLONTAIRE : L’APATHIE
Les liaisons anatomiques que les structures limbiques
et sous-corticales établissent entre elles suggèrent que
les processus émotionnels et motivationnels sont desservis par des structures sous-corticales appartenant à la fois
au système limbique, aux circuits préfrontaux et au gyrus
cingulaire (5). On considère que l’évolution phylogénétique a conduit à une organisation du système limbique en
deux divisions paralimbiques reliées au niveau du cortex
cingulaire (tableau II). Cette structuration permet de
comprendre que le système limbique est à la fois impliqué
au niveau des processus cognitifs et émotionnels de
l’action.
Ce sont d’abord les troubles observés après lésion de
l’amygdale qui ont étayé ces hypothèses. Le syndrome de
Klüver-Bucy, observé chez l’animal ayant eu une lobectomie temporale intéressant l’amygdale, a un équivalent
atténué observé chez l’homme après résection bitempoS 37
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rale ou infection herpétique. Il associe des comportements
à type d’hyperoralité avec hyperphagie (chez le primate,
on décrit de plus une activité sexuelle effrénée et une
agnosie visuelle), une profonde apathie avec indifférence
émotionnelle.
TABLEAU II. — Les deux divisions paralimbiques [d’après (17)].
Division
orbito-frontale
Division
hippocampique
Type d’évolution Paléocorticale
Archicorticale
Structures
Amygdale
Parahippocampe
antérieur
Insula
Pôle temporal
C. cingulaire infracalleux
Parahippocampe
postérieur
Rétro-splénium
C. cingulaire supracalleux
C. cingulaire postérieur
Fonctions
Processus implicites
Intégration viscérale
Conscience sociale
Humeur
Processus explicites
Effecteur squelettomoteur
Système attentionnel
Motivation
Analyse visuo spatiale
Le cortex cingulaire antérieur, structure intégrative du
système limbique, joue un rôle majeur dans les comportements motivés et dans l’initiation de l’action. Les liens
que cette structure établit avec le système limbique antérieur (notamment l’amygdale) suggèrent qu’un de ses
rôles essentiels est de déterminer les informations motivationnelles des stimuli internes et externes. Devinsky et
col., s’appuyant sur l’organisation des connexions du cortex cingulaire postulent que les déficits observés sont différents selon la portion intéressée (10). Les atteintes antérieures sous-calleuses (aires de Brodmann 24a et 25)
induisent un état de placidité affective, les atteintes de la
partie adjacente au genou du corps calleux (aires 24a et
24b) se traduisant d’avantage par un déficit de sélection
des réponses comportementales. Enfin, une atteinte
supra-calleuse plus postérieure (aire 24c) peut se traduire
sur un plan moteur par un déficit de l’exécution spontanée
des mouvements (16).
Les études cliniques et neuropsychologiques de
patients présentant des pathologies neurodégénératives
et vasculaires diffuses ont considérablement aidé à la
compréhension des troubles de la motivation d’origine limbique. Un syndrome apathique est très fréquent dans ces
pathologies. On le définit habituellement par un manque
de motivation au regard du niveau antérieur de fonctionnement du patient, de son âge et de sa culture, attesté
par trois sous-syndromes (15) :
– une diminution des comportements dirigés vers un
but : manque de productivité, de volonté, d’initiative et de
persévérance, une plus grande dépendance d’autrui pour
organiser une activité ;
– un déficit des cognitions accompagnant les actions
dirigées : manque d’intérêt pour avoir de nouvelles expéS 38
riences, manque d’implication au sujet de sa santé personnelle ou de son environnement. Il s’y associe un déficit
de l’importance ou de la valeur attribuée à des domaines
orientés vers un but, tels que les relations sociales, les
loisirs, la productivité, l’initiative, la persévérance, la
curiosité ;
– un déficit des émotions accompagnant les comportements dirigés : absence de modulation affective des
actions, manque de réponses émotionnelles à des événements positifs ou négatifs.
L’apathie fait partie d’un ensemble de syndromes déficitaires impliquant au moins en partie des structures
limbiques : akinésie, aboulie, athymhormie, perte d’autoactivation psychique, symptomatologie négative de la
schizophrénie. Tous ces syndromes ont de nombreux
signes affectifs et comportementaux communs et ne sont
pas toujours faciles à différencier. La distinction la plus
pertinente à faire est avec la dépression, qui peut partager
avec l’apathie la perte d’intérêt, un manque d’élan vital,
un ralentissement psychomoteur, un certain degré d’anosognosie. Néanmoins, l’observation d’une démotivation,
d’un défaut d’initiative et de persévérance, un émoussement des affects, une tendance plus marquée au retrait
social sans humeur dépressive fait d’avantage évoquer un
trouble apathique. La mesure de ces syndromes dans
diverses pathologies neurodégénératives ou neurovasculaires démontre que l’apathie et la dépression ont des prévalences très différentes, suggérant une indépendance
syndromique (14).
Les études d’imagerie cérébrale fonctionnelle confirment l’hypothèse d’un lien entre apathie et déficit limbique.
Une première étude dans la maladie d’Alzheimer montrait
une corrélation entre le score d’apathie au NPI et une diminution de la perfusion cingulaire antérieure et, de façon
plus inconstante, au niveau orbitofrontal, dorsolatéral et
temporal antérieur (7). Sur une population similaire, notre
équipe a retrouvé une diminution de la perfusion du cortex
cingulaire antérieur proportionnelle au degré d’apathie (3).
La comparaison de patients apathiques ayant une maladie
d’Alzheimer à des patients non apathiques et la comparaison de ces deux groupes à des témoins a permis de
confirmer ces données (4, 18).
HYPOTHÈSES
Le système limbique joue un rôle d’interface entre l’activité mentale spontanée, l’action dirigée vers un but et les
émotions associées. L’atteinte de la boucle limbique est
de nature à entraîner une dissociation entre les circuits
cognitifs générant l’activité mentale spontanée et les circuits moteurs effecteurs de l’action volontaire (12).
Les substrats neurochimiques de ces liens entre dysfonctionnement cortico-limbique et trouble de l’humeur et/
ou de la motivation ne sont pas univoques. Dans le modèle
de la maladie d’Alzheimer, le processus dégénératif est
multifocal et induit des dysfonctions des circuits sous-cortico-frontaux, soit directement, soit par déconnexion de
certaines voies monoaminergiques, qui conduisent à une
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diminution de la production et du turn-over des
monoamines : dopamine, sérotonine, noradrénaline,
acétylcholine (8). Il est connu que les transmissions
sérotoninergiques et noradrénergiques sont particulièrement impliquées dans la physiopathologie de la dépression.
Les voies dopaminergiques seraient d’avantage impliquées dans les syndromes apathiques et des syndromes
négatifs associés. Le rôle de la transmission dopaminergique est en effet bien établi dans les mécanismes de renforcement/extinction et de valence affective des comportements. Il y a là une voie de recherche intéressante qui
est l’étude de l’implication de la dopamine dans les mécanismes des troubles de la motivation chez le sujet âgé
détérioré et qui a débouché sur l’usage expérimental
d’agonistes dopaminergiques directs ou indirects (méthylphénidate, amantadine, bupropion). La mauvaise tolérance de ces médicaments en limite aujourd’hui l’usage
à leurs indications officielles.
La transmission cholinergique a été également très étudiée, à propos des traitements des troubles cognitifs de
la maladie d’Alzheimer : beaucoup d’études démontrent
que les inhibiteurs de l’acétylcholinestérase, s’ils n’améliorent pas toujours de façon significative les performances cognitives, améliorent considérablement les troubles
du comportement et en particulier l’apathie (9). Quant à
l’action sur la sérotonine telle qu’elle est réalisée par les
inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et les antidépresseurs sérotoninergiques, il y a là aussi des arguments
pour penser qu’ils sont efficaces, au moins partiellement,
sur certaines composantes du trouble de la motivation.
CONCLUSION
La définition d’une clinique des atteintes du système
limbique, longtemps envisagée par l’approche neurologique lésionnelle classique, a été facilitée par l’apport des
études d’imagerie cérébrale fonctionnelle. Cette clinique
hétérogène concerne l’humeur, et plus spécifiquement les
composantes cognitives, affectives et motrices des comportements dirigés vers un but. La complexité des interrelations des circuits limbiques avec les circuits cognitifs
fronto-sous-corticaux conduit à une riche réflexion sur la
délimitation des syndromes déficitaires limbiques et sur
la terminologie utilisée. Il en est de même pour l’approche
thérapeutique de ces déficits qui est de fait non codifiée
mais ouvre des perspectives de recherche très larges.
Les dysrégulations cortico-sous-corticales : syndromes « hypolimbiques »
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