Cancérologie 1ère partie Les agents anticancéreux et

Définition
Cancérologie 1ère partie
Les agents anticancéreux
et médicaments adjuvants
IFSI septembre 2014
Mathieu BOULIN
Définition
TUMEUR : latin : tumor; tumerer :
« enfler »
« Gonflement » pathologique résultant de la
multiplication excessive des cellules
- déséquilibre entre la mort
des cellules et leur renouvellement
- échappe aux systèmes de régulation
contrôlant la division des cellules
- peut être maligne ou bénigne
CANCER : latin et grec = « crabe »
Tumeur maligne formée par la multiplication
désordonnée des cellules d’un tissu
ou d’un organe
CANCEROLOGIE = ONCOLOGIE :
« science des cancers »
Thérapeutiques
La thérapeutique en cancérologie implique la prise en charge
de :
la tumeur
la prévention des récidives et métastases
des effets induits par la tumeur (douleur, compressions…)
des effets iatrogènes (médicamenteux, post chirurgicaux…)
Actuellement, on guérit près de 50% des cancers
Les modalités thérapeutiques incluent :
Chimiothérapie et thérapies ciblées
chirurgie
radiothérapie
hormonothérapie
Généralités
Plan
Il faudrait idéalement :
1. La chimiothérapie
Généralités
Les médicaments
La chimiothérapie en pratique
•
détruire toutes les cellules tumorales en prolifération ou
quiescentes sans détruire les tissus et cellules saines
•
empêcher l’apparition de résistance
•
éviter les toxicités, les effets indésirables et maintenir la
qualité de vie
2. Les médicaments adjuvants
Généralités
La plupart des molécules ne sont que de
vulgaires poisons…
Exemples : dérivés synthétiques des baies de l’if (paclitaxel Taxol®,
docétaxel Taxotère®), arsenic, alcaloïdes de la pervenche de
Madagascar (vincristine Oncovin®, vinorelbine Navelbine®,
vinblastine, vindésine)
Généralités
Il n'y a pas de drogues cytotoxiques spécifiques aux cellules cancéreuses :
tous les médicaments utilisés sont plus ou moins toxiques pour les
cellules normales.
La plupart des médicaments atteignent la cellule cancéreuse au moment
où elle se divise, en faussant le mécanisme délicat de la division
cellulaire. Les tumeurs peu proliférantes seront donc peu touchées. A
l'inverse, les tissus sains très actifs (cellules sanguines, muqueuses,
peau) seront atteints facilement, et devront donc se régénérer.
Beaucoup de cytotoxiques ont donc une toxicité hématologique plus
ou moins forte, et le plus souvent une toxicité non hématologique.
Plus une tumeur se multiplie vite, plus elle est radio et/ou
chimiosensible : notion de cinétique tumorale…et plus le patient
présentera de toxicités sévères à priori
Chimiosensibilité
Exemple de la leucémie aiguë, de certains
lymphomes à renouvellement cellulaire très très
rapide
La « trop » grande efficacité de la chimiothérapie
va entraîner des complications aiguës chez les
patients (engageant le pronostic vital) =
syndrome de lyse tumorale….
Polychimiothérapie
Polychimiothérapie
La plupart du temps, l'utilisation d'un seul médicament anticancéreux n'est pas suffisant pour obtenir une guérison ou
même une réponse clinique de longue durée. L'apparition rapide
de résistances entraîne un échec du traitement.
La théorie de Goldie et Coldman repose sur le fait qu'au moment
du diagnostic la plupart des tumeurs possèdent des clones
résistants (hétérogénéité tumorale).
Pour un gramme de tumeur, soit 109 cellules, le taux de mutation
par gène est probablement de 10-5 : 104 clones sont
potentiellement résistants à une drogue donnée dans cette
tumeur.
Polychimiothérapie
L'utilisation de plusieurs médicaments repose
Est très souvent la règle !!!!!
Sextachimiothérapie dans le
traitemenrt des leucémies
aiguës lymphoblastiques
- sur l'utilisation de molécules ayant des mécanismes
d'action différents,
- parfois une réelle synergie entre deux familles
thérapeutiques,
- des toxicités différentes permettant d'augmenter la
dose intensité du traitement anti-cancéreux sans
augmenter les effets toxiques
Types de chimiothérapie
4 « buts » différents dans la prescription de
chimiothérapie :
-
visée curative (maladie de Hodgkin)
-
visée adjuvante et néoadjuvante
-
visée palliative
Plan
1. La chimiothérapie
Généralités
Les médicaments
2. Les médicaments adjuvants
- chimiothérapie expérimentale (essais cliniques
phase I)
Mécanismes d’action
Les agents anticancéreux « classiques » ou
« conventionnels » ou cytotoxiques agissent tous
sur l’ADN situé dans le noyau de chaque cellule
quelle que soit la cellule…
Expliquant les effets délétères sur potentiellement
tout l’organisme
L'ensemble de l'information génétique transmise par chacun des parents à un enfant
(génome haploïde) peut s'écrire ainsi en 3 milliards de lettres (une bibliothèque de
7000 livres de 300 pages chacun !)
Mécanismes d’action des anticancéreux
cytotoxiques
Classification des médicaments (1)
Agents alkylants
1.
Ajout d’un groupement alkyle sur les bases de l’ADN A, G, C et T
…induisant la mort cellulaire
Phase du cycle indépendants
Moutardes à l’azote (cyclophosphamide Endoxan®, melphalan
Alkeran®…)
Aziridines (mitomycine C Ametycine®…)
Nitroso-urées (carmustine Bicnu®…)
Dérivés du platine (cisplatine, carboplatine, oxaliplatine)
Autres (dacarbazine…)
•
-agents alkylants (moutardes
azotées, platines)
- inhibiteurs topo-isomérase II
(anthracyclines,étoposide)
poisons du fuseau
(vinca-alcaloïdes,
taxanes)
•
•
•
•
•
Cytotoxiques phase de cycle
dépendants
•
Point de
restriction
Médicaments induisant ou stabilisant des coupures de l’ADN
2.
Inhibiteurs de la topoisomérase 1 (camptothécines Irinotecan)
Inhibiteurs de la topoisomérase 2
•
- antimétabolites (5-FU)
- inhibiteurs topo-isomérase I
Action au niveau du cycle cellulaire
•
Cytotoxiques phase de cycle
indépendants
•
•
•
Interaction directe
avec l’ADN
Irinotécan bloque la fourche de réplication
•
Anthracyclines (adriamycine=doxorubicine, epirubicine, daunorubicine…)
Dérivés (amsacrine, mitoxantrone)
Epipodophyllotoxines (etoposide)
Bleomycine
Classification des médicaments (2)
3. Antimétabolites = inhibiteurs de la synthèse de l’ADN
•
•
•
•
La réplication ou la transcription de l’ADN nécessite une fusion partielle de la
double hélice et modifie l'enroulement des deux brins.
Inhibiteurs d’enzymes essentielles à la synthèse de l’ADN
ou analogues des constituants de l’ADN
Antagonistes foliques (methotrexate, raltitrexed;
inhibiteurs)
Antagonistes puriques (6 mercaptopurine, 6 thioguanine;
analogues)
Antagonistes pyrimidiques (5FU, gemcitabine, cytarabine,
+/- inhibiteurs et analogues)
Guanine
R
Pt
R
R
Gemcitabine
empêche
l’elongation
des brins
d’ADN
naissants
Classification des médicaments (3)
4. Médicaments interagissant avec la tubuline : poisons
du fuseau
•
Inhibiteurs de la polymérisation de la tubuline =
alcaloïdes de la pervenche de Madagascar
•
Inhibiteurs de la dépolymérisation de la tubuline =
taxanes extraits de l’if
Cytosine
arabinoside
Conclusion mécanismes d’action
La prise en charge reste très empirique…
on ne sait pas vraiment « comment
marche la chimiothérapie conventionnelle »
Exemples : thalidomide, cetuximab
Plan
1. Les choses à savoir
1. La chimiothérapie
Généralités
Les médicaments
La chimiothérapie en pratique
2. Les médicaments adjuvants
La voie IV reste la plus utilisée
encore
Mais il existe nombreuses voies :
intraartérielle, intrathécale, SC, IM et
orale
Les choses à savoir
UNITE CENTRALISEE
Vérifier adéquation de la prescription médicale à
ce qui est écrit sur la poche de chimiothérapie !!!!
Nom, prénom, date de naissance
Molécule, dose, voie d’administration, durée
perfusion
- Solvant et volume de perfusion
+ péremption écrite sur la poche
-
Les choses à savoir
Car la grande majorité des chimiothérapies est
très très toxique notamment en aigu
Les choses à savoir
Respecter l’ordre de passage des produits
Car cet ordre n’est pas toujours anodin
Exemple : vincristine = poison du fuseau, 2 mg
à ne pas dépasser par injection, 1 injection par
semaine
Exemples : cyclophosphamide après 1ere dose
mesna ou antiémétique avant
chimiothérapie…
Les choses à savoir
Manipuler les poches, seringues ou
infuseurs.. selon des règles strictes
d’hygiène (risque vis-à-vis du patient
immunodéprimé par la chimiothérapie)
de protection de vous même et du patient vis-àvis du risque toxique = nausées, vomissements,
chute de cheveux, réactions cutanées
Les risques …
CI formelle de manipulation en cas de
grossesse car tous les anticancéreux sont
tératogènes = induisent malformations pour
le fœtus
Sont extrêmement minimes, n’existent plus
avec
1. Unité centralisée
La manipulation par les IDEs dans les services se rarefient
Dispositifs de prélèvement sans aiguille limitent les risques de « piqûre »
2. Dispositifs « sécurisants »
3. La protection
- Gants
- Masque
- Surblouse
- Charlotte
- Lunettes très
optionnelles
= équipement de
l’IDE / étapes
critiques
Avantages de la voie orale
2. Voie orale et précautions d’emploi
pour le patient et vous…
Evite les risques liés à l’administration IV (risques
d’extravasation ou d’infection, …)
Libère les patients des contraintes liées aux
hospitalisations (stress et inconfort) et améliore leur
qualité de vie (poursuite des activités …)
=> Meilleure acceptation de la maladie
Inconvénients de la voie orale
La nature de l’alimentation (fibres,
graisses) peut interférer avec
l’absorption du médicament + effet de
1er passage hépatique
Les traitements associés peuvent
modifier l’activité (efficacité et
toxicité) du médicament
Interactions médicamenteuses
[substrats]sg
[substrats]sg
CYP 34A
+
CYP450
-
anticonvulsivants,
antituberculeux,… +
millepertuis
« Croyances » des patients
Précautions d’emploi
cimétidine, antifongiques azolés,
inhibiteurs des protéases du VIH,
macrolides, …
jus de pamplemousse
Précautions d’emploi
Essayer de prendre le médicament aux
mêmes heures tous les jours pour ne
pas l'oublier
Avaler les médicaments tels quels avec
un verre d’eau sans les sucer ni les
mâcher ni les croquer
En cas d'oubli d’une prise, continuer à
suivre normalement le traitement (ne
jamais doubler la dose!)
Ne pas couper ni écraser les
comprimés, ne pas ouvrir les gélules,
ne pas ouvrir ni écraser les capsules
Prévenir le médecin en cas de dose
doublée pour compenser un oubli
Ne pas laisser les médicaments à la
vue ni à la portée des enfants
+
Précautions d’emploi
Manipuler de préférence les médicaments
avec des gants. Sinon, se laver
soigneusement les mains avant et après
chaque manipulation
3. Interactions générales et prise en
charge des effets indésirables
En cas de contact avec la peau, laver
abondamment avec de l'eau et du savon.
En cas de contact avec les yeux, rincer
sous l'eau courante pendant au moins 15
minutes
Ne jamais jeter les médicaments dans la
poubelle mais dans DASRI y compris
« fonds » de poche
Interactions médicamenteuses
communes à tous les cytotoxiques
Vaccins vivants atténués (risque de maladie vaccinale mortelle)
Association contre-indiquée avec le vaccin anti-amarile
Association déconseillée avec les autres (utiliser un vaccin inactivé
lorsqu’il existe)
Effets indésirables des agents
anticancéreux
Différents selon les mécanismes d’actions
Phénytoïne (association déconseillée)
Diminution de l'absorption digestive par les cytotoxiques
Augmentation du métabolisme hépatique des cytotoxiques
Anticoagulants oraux
Co-prescription fréquente en raison de l’augmentation du risque
thrombotique et hémorragique au cours des affections tumorales
Contrôle plus fréquent de l'INR en cas d’interaction entre les AVK et la
chimiothérapie anticancéreuse
Immunosuppresseurs (ciclosporine NEORAL, tacrolimus PROGRAF) :
Immunodépression excessive avec risque de syndrome lymphoprolifératif
A prendre en compte +++
altération de la qualité de vie
risques de moindre observance
Toxicité hématologique
Thrombopénie
Il n’existe aucun traitement de la thrombopénie (EI potentiellement mortel)
hormis transfusion plaquettes
Anémie (fatigue, essoufflement)
Neutropénie (risque infectieux)
Lymphopénie (immunodépression)
- Respect NFS (2-3/sem)
- Appeler médecin selon
recommandations soit < 50 000/µl, < 30
000/µl
Thrombopénie (risque hémorragique)
- Rappeler aux patients 1ers signes d’alerte
= pétéchies (petites tâches), ecchymoses
(bleus), hémorragies des muqueuses (nez,
gencives)
Anticancéreux (hémato)toxiques +++
par action directe sur cellules sanguines
…
Leuconeutropénie
Tout patient « immunodéprimé » peut décéder d’une banale infection
(bactérienne, virale, fongique)
PNN
Neutropénie fébrile sévère
------------------ PNN < 500/µl
- Fièvre
> 38,3-38,5°C 1 fois ou > 38°C 2
fois à 12 h d’intervalle
5
Chimiothérapie
15 Jours
HOSPITALISATION
Prévention des infections
Suivi ++ NFS
(même si 23x/semaine)
Se laver régulièrement les
mains
Eviter contact
Surveillance T°
(éviter voie rectale)
personnes « infectées »
Aliments cuits
Rappeler aux patients les signes d’infection = fièvre,
frissons, toux, maux de gorge, nez qui coule, éruptions
cutanées…
Appeler urgemment le médecin…
Prévention des infections
Etre strictement
observant vis-àvis des
traitements antiinfectieux d’autant
plus qu’ils seront
pris plusieurs
mois (fin
immunodépression)
Chimiothérapie neutropéniante
anti-opportunistes (pneumocystose,
toxoplasmose)
Facteurs de croissance hématopoïétique (G-CSF)
Prophylaxie Iaire et IIaire
Diminuent durée et profondeur neutropénie
+ Speciafoldine® acide
folique
1 cp 3 x / sem
Administration > 24h chimiothérapie jusqu’à
fin nadir
anti-herpétiques
Filgrastim / Frigo
Remarque :
Prophylaxie antifongique en
cas de neutropénie <
1000/µl prolongée
500 mg matin et soir
Fluconazole en 1er
Neupogen®
Lenograstim / T° amb
Douleurs
osseuses
Sous
cutanée
+ biosimilaires (Biograstim,
Nivestim, Ratiograstim,
Tevagrastim, Zarzio)
PEG Filgrastim / Frigo
Neulasta®
Forme pégylée
1 seule injection / cycle
12 j entre 2 injections
+ antibiothérapie type Orelox® cefpodoxime en cas de symptômes…
Anémie
Anémie
Agents stimulant l’erythropoïèse (ASE, EPO)
Par la fatigue, essoufflement engendrés, elle altère
la qualité de vie du patient
N’agissent pas immédiatement…pas toujours…
Différents schémas (/sem, /3 sem)
Bien prendre le fer si coprescrit !!!!!
Sous
cutanée
Hb cible 10-12 g/dl, au-delà
risque HTA, thrombose…
Toxicité directe de l’agent anticancéreux
Inflammatoire (cancers bronchiques)
…
40 000 UI / sem
30 000 UI / sem
500 µg / 3 sem
+ Eporatio et autres biosimilaires (Eprex) = Abseamed, Binocrit, Retacrit
Alopécie
Alopécie
- Prévention / conseils :
- Chute des cheveux, des
cils et des sourcils débutant
10 à 20 jours après le début
traitement
Effet indésirable fréquemment
observé notamment avec
- Toujours réversible à
l’arrêt du traitement
- casque réfrigérant, froid
(vasoconstriction), cheveux
mouillés
- Coupe courte avant CT
- Bandeaux, foulards
- Début repousse 1 mois
après fin traitement, 1 cm /
mois
- Prothèses capillaires : prise en
charge forfait sécurité sociale,
acheter prothèse avant début
traitement
Nausées et vomissements
Nausées et vomissements
- Les vomissements peuvent être
liés au fait que l’estomac est vide!
- Règles diététiques habituelles
(éviter les boissons chaudes et les
aliments frits, gras ou épicés)
- Pas d’interdit alimentaire strict
mais « adaptation » individuelle du
patient = éviter les aliments qu’ils ne
supportent pas
- En cas de vomissements :
• Se rincer la bouche à l’eau
froide et attendre 1 à 2 heures
avant de manger
• Ne pas reprendre le médicament
ni doubler la prise suivante
• Prise des antiémétiques
prescrits 15 mn avant les cp
- Fractionner les repas plutôt que de
manger de grandes quantités en
une fois
Potentiel émétogène des
agents cytotoxiques oraux
Mucites
Diarrhées
• Inflammation des muqueuses
digestives (cellules à renouvellement
rapide)
- Règles diététiques habituelles
mais surtout hydratatation +++
(> 2 litres / jour)
• Mucite buccale = stomatite (aphte)
- Conseiller Tiorfan®, Smecta®,
[lopéramide (jusqu’à 16 mg / j)]
- Contacter l’oncologue si ≥ 4
selles / jour ( dose 75% - 50%),
risque IR, hypokaliémie…
Mucites
• Peut aller jusqu’à la nécrose
Les diarrhées sont fréquentes
avec nombreux agents
anticancéreux comme
50%
• Difficultés voire impossibilité
d’avaler cp et alimentation
• état nutritionnel = majoration
toxicité chimiothérapie
Les mucites sont fréquentes
avec de nombreux agents
anticancéreux
Mucites
Prévention :
-Envoyer le patient chez le dentiste
pour bilan bucco-dentaire (remise en
état, détartrages, avulsions…)
- Maintenir salivation
- Hygiène buccale stricte
- Brossage soigneux des dents
¤ après chaque repas
¤ de la gencive à la dent
¤ sans appuyer + brosse à dents souple
« Interdits » alimentaires :
Agrumes
Alcools
Epices dont moutarde, Ketchup, sauce tomate
Fruits crus
Tomates
Croûtes de pain
Candidose oro-pharyngée
Mucites
Une des complications des mucites…
Si mycose : BdB bicarbonaté +
Bains de bouche :
Fungizone® 10% susp buv OU
Triflucan® / Mycostatine®
- Dès début traitement
- Bicarbonate de sodium 1,4% seul
¤ minimum
3-6 / jour (rinçage après
brossage)
¤ en gargarisme 30-60 secondes
¤ recracher
- 3-4 BdB x / jour
Chlorhexidine
Bicarbonate +
Xylocaïne +
Fungizone + …
- doit être avalé (mycose non
strictement oropharyngée)
OU Loramyc® cp gingival
- gencive au dessus de l’incisive
- le matin après brossage des dents
Merci de votre attention