Cancérologie 1ère partie Les agents anticancéreux et

Cancérologie 1
ère
partie
Les agents anticancéreux
et médicaments adjuvants
IFSI septembre 2014
Mathieu BOULIN
Définition
CANCER : latin et grec = « crabe »
Tumeur maligne formée par la multiplication
désordonnée des cellules d’un tissu
ou d’un organe
CANCEROLOGIE = ONCOLOGIE :
« science des cancers »
Définition
TUMEUR : latin : tumor; tumerer :
« enfler »
« Gonflement » pathologique résultant de la
multiplication excessive des cellules
- déséquilibre entre la mort
des cellules et leur renouvellement
- échappe aux systèmes de régulation
contrôlant la division des cellules
- peut être maligne ou bénigne
Thérapeutiques
La thérapeutique en cancérologie implique la prise en charge
de :
la tumeur
la prévention des récidives et métastases
des effets induits par la tumeur (douleur, compressions…)
des effets iatrogènes (médicamenteux, post chirurgicaux…)
Actuellement, on guérit près de 50% des cancers
Les modalités thérapeutiques incluent :
Chimiothérapie et thérapies ciblées
chirurgie
radiothérapie
hormonothérapie

Plan
1. La chimiothérapie
Généralités
Les médicaments
La chimiothérapie en pratique
2. Les médicaments adjuvants
Généralités
Il faudrait idéalement :
•détruire toutes les cellules tumorales en prolifération ou
quiescentes sans détruire les tissus et cellules saines
•empêcher l’apparition de résistance
•éviter les toxicités, les effets indésirables et maintenir la
qualité de vie
Généralités
La plupart des molécules ne sont que de
vulgaires poisons…
Exemples : dérivés synthétiques des baies de l’if (paclitaxel Taxol®,
docétaxel Taxotère®), arsenic, alcaloïdes de la pervenche de
Madagascar (vincristine Oncovin®, vinorelbine Navelbine®,
vinblastine, vindésine)
Généralités
Il n'y a pas de drogues cytotoxiques spécifiques aux cellules cancéreuses :
tous les médicaments utilisés sont plus ou moins toxiques pour les
cellules normales.
La plupart des médicaments atteignent la cellule cancéreuse au moment
où elle se divise, en faussant le mécanisme délicat de la division
cellulaire. Les tumeurs peu proliférantes seront donc peu touchées. A
l'inverse, les tissus sains très actifs (cellules sanguines, muqueuses,
peau) seront atteints facilement, et devront donc se régénérer.
Beaucoup de cytotoxiques ont donc une toxicité hématologique plus
ou moins forte, et le plus souvent une toxicité non hématologique.
Plus une tumeur se multiplie vite, plus elle est radio et/ou
chimiosensible : notion de cinétique tumorale…et plus le patient
présentera de toxicités sévères à priori

Chimiosensibilité
Exemple de la leucémie aiguë, de certains
lymphomes à renouvellement cellulaire très très
rapide
La « trop » grande efficacité de la chimiothérapie
va entraîner des complications aiguës chez les
patients (engageant le pronostic vital) =
syndrome de lyse tumorale….
Polychimiothérapie
La plupart du temps, l'utilisation d'un seul médicament anti-
cancéreux n'est pas suffisant pour obtenir une guérison ou
même une réponse clinique de longue durée. L'apparition rapide
de résistances entraîne un échec du traitement.
La théorie de Goldie et Coldman repose sur le fait qu'au moment
du diagnostic la plupart des tumeurs possèdent des clones
résistants (hétérogénéité tumorale).
Pour un gramme de tumeur, soit 10
9
cellules, le taux de mutation
par gène est probablement de 10
-5
: 10
4
clones sont
potentiellement résistants à une drogue donnée dans cette
tumeur.
Polychimiothérapie
Est très souvent la règle !!!!!
Sextachimiothérapie dans le
traitemenrt des leucémies
aiguës lymphoblastiques
Polychimiothérapie
L'utilisation de plusieurs médicaments repose
- sur l'utilisation de molécules ayant des mécanismes
d'action différents,
- parfois une réelle synergie entre deux familles
thérapeutiques,
- des toxicités différentes permettant d'augmenter la
dose intensité du traitement anti-cancéreux sans
augmenter les effets toxiques

Types de chimiothérapie
4 « buts » différents dans la prescription de
chimiothérapie :
- visée curative (maladie de Hodgkin)
- visée adjuvante et néoadjuvante
- visée palliative
- chimiothérapie expérimentale (essais cliniques
phase I)
Plan
1. La chimiothérapie
Généralités
Les médicaments
2. Les médicaments adjuvants
Mécanismes d’action
Les agents anticancéreux « classiques » ou
« conventionnels » ou cytotoxiques agissent tous
sur l’ADN situé dans le noyau de chaque cellule
quelle que soit la cellule…
Expliquant les effets délétères sur potentiellement
tout l’organisme
L'ensemble de l'information génétique transmise par chacun des parents à un enfant
(génome haploïde) peut s'écrire ainsi en 3 milliards de lettres (une bibliothèque de
7000 livres de 300 pages chacun !)

Mécanismes d’action des anticancéreux
cytotoxiques
poisons du fuseau
(vinca-alcaloïdes,
taxanes)
- antimétabolites (5-FU)
- inhibiteurs topo-isomérase I
Point de
restriction
Cytotoxiques phase de cycle
indépendants
Cytotoxiques phase de cycle
dépendants
Interaction directe
avec l’ADN
-agents alkylants (moutardes
azotées, platines)
- inhibiteurs topo-isomérase II
(anthracyclines,étoposide)
Action au niveau du cycle cellulaire
Classification des médicaments (1)
1. Agents alkylants
• Ajout d’un groupement alkyle sur les bases de l’ADN A, G, C et T
…induisant la mort cellulaire
• Phase du cycle indépendants
• Moutardes à l’azote (cyclophosphamide Endoxan®, melphalan
Alkeran®…)
• Aziridines (mitomycine C Ametycine®…)
• Nitroso-urées (carmustine Bicnu®…)
• Dérivés du platine (cisplatine, carboplatine, oxaliplatine)
• Autres (dacarbazine…)
2. Médicaments induisant ou stabilisant des coupures de l’ADN
• Inhibiteurs de la topoisomérase 1 (camptothécines Irinotecan)
• Inhibiteurs de la topoisomérase 2
• Anthracyclines (adriamycine=doxorubicine, epirubicine, daunorubicine…)
• Dérivés (amsacrine, mitoxantrone)
• Epipodophyllotoxines (etoposide)
• Bleomycine
La réplication ou la transcription de l’ADN nécessite une fusion partielle de la
double hélice et modifie l'enroulement des deux brins.
Irinotécan bloque la fourche de réplication
Classification des médicaments (2)
3. Antimétabolites = inhibiteurs de la synthèse de l’ADN
• Inhibiteurs d’enzymes essentielles à la synthèse de l’ADN
ou analogues des constituants de l’ADN
• Antagonistes foliques (methotrexate, raltitrexed;
inhibiteurs)
• Antagonistes puriques (6 mercaptopurine, 6 thioguanine;
analogues)
• Antagonistes pyrimidiques (5FU, gemcitabine, cytarabine,
+/- inhibiteurs et analogues)