Rejet chronique - Médecine AMIENS

L3 médecine AMIENS 2012/2013 – S6 UE4 – Dr N GUILLAUME - Allogreffes et rejets
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Allogreffes et rejets
1 Définitions et généralités
- Transplantation d’organes ou de tissus = remplacement d’un organe ou d’un
tissu défectueux par un organe prélevé sur un donneur.
o Le terme « transplantation » sous-entend un rétablissement d’une
continuité vasculaire (ex : greffe d’organes)
o Le terme « greffe » sous-entend l’absence de ce rétablissement (ex : greffe
de cellules souches hématopoïétiques)
- Transplantation d’un organe allogénique = exposition à des antigènes du non soi =
induction d’une immunité du receveur vis-à-vis du donneur  RISQUE DE REJET
 Risque de destruction +/- rapide du greffon
2 Rappels : Alloantigènes et CMH
- Les antigènes majeurs d’histocompatibilité (HLA) :
o Classe I (A, B, C) à la surface de toutes les cellules nucléées de l’organisme
et présentent les peptides aux LT CD8+
o Classe II (DR, DQ, DP) à la surface des CD, LB, monocytes, macrophages
et LT activés et présentent les peptides aux LT CD4+
o Transmission autosomale dominante (6 gènes du père et 6 gènes de la
mère). Expression co-dominante (12 gène exprimés)
- Les antigènes mineurs d’histocompatibilité :
o Fragments peptidiques issus de la dégradation de protéines intracellulaires
pour lesquelles il existe un polymorphisme génétique mais n’appartenant pas
au CMH
o Transmission indépendante des gènes HLA. Ex: Ag H-Y sur chromosome Y,
HA-1,-2,-3.
o Ces Ag mineurs, dans un contexte de greffes HLA-identique, explique les
phénomènes de réaction du Greffon contre l’Hôte (GvH Cf définition plus bas
dans le cours)
- Les antigènes des groupes sanguins :
o Importance des Ag de groupes sanguins ABO +++ en transplantation car ils
sont présents à la surface de plusieurs types cellulaires dont les cellules
endothéliales.
3 Mécanismes d’alloréactivité
- Alloréactivité indirecte : les CPA du receveur capturent et présentent des Ag du
donneur ce qui active les LT
- Alloréactivité directe : les CPA du donneur peuvent présenter des Ag issus du
donneur OU du receveur, et ainsi activer les LT.

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4 Les réactions de rejet en transplantation d’organes (ex rein)
4.1 Rejet hyper aigu
- Dans les 24 1ères heures (ou même directement sur la table d’opération)
- Rejet Humoral dû aux anticorps anti-ABO ou anti-HLA préformés
- Thrombose des vaisseaux en quelques minutes ou heures après rétablissement de
la vascularisation
- Origine de ces anticorps :
o ATCD de transfusions,
o ATCD de grossesses (10% après 1, 60% après 3),
o ATCD de transplantation etc…
4.2 Rejet aigu
- Dans les 90 jours (1 à 5 jours = rejet accéléré)
- Mécanisme d’alloréactivité directe : Responsable des rejets aigus dans les 1ers
jours, 1ères semaines
- Mécanisme d’alloréactivité indirecte : Responsable des rejets survenant à distance
de la transplantation
- Le diagnostic est conforté par une ponction de biopsie rénale (PBR) :
o Rejet vasculaire : prédominance de lésions vasculaires
o Rejet cellulaire : infiltration inflammatoire interstitielle massive par des
lymphocytes, macrophages et polynucléaires neutrophiles
4.3 Rejet chronique
- Après 90 jours, plusieurs mois à plusieurs années après la transplantation
- Dégradation progressive et irréversible de la fonction du greffon  Néphropathie
chronique de l’allo-transplantation
- PBR : fibrose interstitielle et périvasculaire, vasculopathie chronique
- Réponse immunitaire mixte cellulaire et humorale
- Mauvaise réponse au traitement
4.4 Comment éviter / prévenir le rejet ?
- Pour le RECEVEUR :
o Typage HLA A, B, DR, DQ
o Recherche des Anticorps anti-HLA (pour éviter le rejet hyper aigu ++)
o Groupe sanguin
- Pour le DONNEUR (vivant / décédé) :
o Typage HLA A, B, DR, DQ
o Groupe sanguin
- + Cross match (mise en contact in vitro des cellules du donneur et du sérum du
receveur)

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- Full-match HLA complet entre donneur et receveur N’EST PAS nécessaire
MAIS compatibilité ABO Rh +++
- But:
o Sélectionner un donneur le plus compatible possible
o Éviter au maximum les phénomènes d’alloréactivité après transplantation
o Améliorer durée de vie du greffon
4.5 Technique et interprétation du cross match
- Vérification ultime avant transplantation : Absence d ’Ac lymphocytotoxique chez le
receveur contre les cellules du donneur
- Mise en contact in vitro des cellules du donneur (lymphocytes isolés d’un
échantillon de rate ou de ganglion si donneur mort, ou de sang si donneur vivant :
importance de la qualité de l’échantillon) et du sérum du receveur (conservés en
sérothèque tout au long du suivi du patient)
- Technique : lymphocytotoxicité « classique » :
o Technique de référence, obligatoire
o Sérums traités au Dithiothreitol (DTT) (réduit les ponts di-S des IgM)
o Vis-à-vis des lymphocytes T (classe I) et des lymphocytes B (classe II)
- La présence d’IgG Classe I interdit la greffe
- La présence d’IgM ne l’interdit pas en théorie (variable selon les équipes, attention
à IgM anti-classe I sur sérum le plus récent)

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5 Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques
5.1 Généralités
- Infusion, chez un patient malade, de cellules souches hématopoïétiques (CSH) en
provenance d’un donneur sain.
- Objectifs :
o Destruction du système hématopoïétique du Receveur
o Remplacement par le système hématopoïétique du Donneur
- Indications:
o Hémopathies malignes (leucémies aigües, lymphomes…)
o Hémopathies non malignes (aplasie médullaire, hémoglobinopathies…)
- Conditionnement et greffe :
o Conditionnement « myélo-ablatif » (chimiothérapie + irradiation corporelle
totale) ou d’intensité réduite selon indication et receveur, réalisé 8 à 10 jours
avant l’injection de CSH
o Allogreffe sur cathéter central tunnélisé, en secteur stérile sous flux laminaire
par simple transfusion
o Traitement immunosuppresseur (Méthotrexate, ciclosporine +/-
corticoïdes…)
- La CSH :
o Indifférenciée
o Pluripotente
o Localisée dans la moelle osseuse (passage occasionnel dans le sang)
o Rare (0.01 à 0.05% des cellules médullaires)
o Non identifiables morphologiquement
o Profil immunophénotypique immature (CD34+, Thy1+, Lin-, HLA-DR-)
- Les sources de greffon :
o Moelle osseuse (MO) : Ponctions itératives au niveau des crêtes iliaques du
donneur sous AG
o Cellules Souches Périphériques (CSP) : recueillies par voie veineuse
(cytaphérèse) après administration de G-CSF
o Unité de Sang Placentaire (USP) : recueillie à la naissance après clampage
du cordon

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- Choix du donneur :
o Intra-familial : Allogreffe géno-identique avec compatibilité HLA de 10/10
voire 12/12 mais éléments d’incompatibilités tissulaires au niveau des
antigènes mineurs d’histocompatibilité (sauf allogreffe syngénique)
o Non apparenté : Allogreffe phéno-identique système HLA (10/10) ou avec un
mismatch (9/10)
o USP : Pool de 2 cordons possibles
- Définitions :
o Greffe syngénique : jumeaux monozygotes (pas de GVH mais pas de GVL)
o Greffe géno-identique : entre deux membres d’une même fratrie en full
match
o Greffe phéno-identique : donneur volontaire non apparenté en full match
o Greffe mismatch (9/10)
o Greffe haploidentique (5/10)
o Greffe avec USP : double sang de cordon, compatibilité 6/6 en full match,
mismatch autorisés
o Compatibilité ABO Rh n’est pas nécessaire
5.2 Aspects immunologiques de l’allogreffe
- Éléments favorisants le rejet de greffe :
o Incompatibilités HLA majeure ou mineure
o Dose insuffisante de cellules nucléées réinjectées
o Conditionnement insuffisant du receveur
o Conditionnement sans TBI (Total Body Irradiation)
o Déplétion du greffon en cellules T (Moins de GvH mais aussi moins de GvL)