Les marqueurs cardiaques Marqueurs de l`insuffisance cardiaque

Les marqueurs cardiaques
I) Marqueurs de l'insuffisance cardiaque
- Définition : incapacité mécanique du cœur à assurer les besoins hémodynamiques de
l'organisme (la pompe cardiaque ne pompe plus assez)
- L'inadéquation entre la fonction de la pompe cardiaque et les besoins de l'organisme
entraine une élévation des pressions en amont (IC congestive) et/ou en aval (IC systémique)
C'est une maladie grave avec un taux de mortalité à 4ans de 50%. C'est donc une pathologie
qu'il est important de diagnostiquer le plus tôt possible d'autant qu'avec l'avancement de
l'âge de la population, c'est une pathologie qui a tendance à augmenter au fur et à mesure
des années.
- Diagnostic : c'est d'abord un diagnostic clinique. Il repose sur un tableau qui associe une
dyspnée qui sera d'abord une dyspnée d'effort puis au fur et à mesure de l'évolution de la
maladie qui sera une dyspnée même au repos. Parmi les symptômes de cette insuffisance
cardiaque on a aussi la fatigue qui d'abord apparait de façon anormale au cours de l'exercice
puis une fatigue même ressentie au repos. Cette fatigue et cette dyspnée s'accompagne
parfois d'un œdème des chevilles. Le diagnostic repose donc sur l'ensemble de ces
symptômes mais ce sont des symptômes qui sont quand même relativement banaux; ce sont
de symptômes rencontrés dans beaucoup de pathologies souvent qui ne sont pas vraiment
caractéristiques
+ Existence d'une dysfonction cardiaque (échographie)
- Classification de l'IC par les sociétés savantes : il y a 4 niveaux
 Classe I : pas de symptômes, pas de limitation de l'activité physique, pas de Dg posé :
normal
 Classe 2 : symptômes qui n'apparaissent pas au repos, ils apparaissent seulement en cas
d'activité physique donc l'apparition d'une fatigue qui n'est pas proportionnelles à
l'exercice, difficulté respi et une douleur pour une activité relativement ordinaire
 Classe 3 et 4. Pour arriver à la classe 4 avec des symptômes même chez le patient au
repos et une aggravation des symptômes déjà présents au repos et qui s'aggravent
même pour une activité minimum.
- Malgré tout l'absence de spécificité de symptômes rend le Dg délicat et rende difficile
l'estimation de la gravité de ce dysfonctionnement cardiaque

- Mécanismes initiateurs de l'IC :
 Elle est la conséquence de toutes les atteintes cardiaques (consécutives à l'ischémie, à
une malformation etc…). On distingue deux grands types en dehors de la classification
par degrés de gravité : insuffisance cardiaque qui ont une altération de la fonction
systolique avec un défaut d'éjection (les + fréquentes) et puis les IC avec un défaut de
remplissage (insuffisance cardiaque qui touche la fonction diastolique, + rares, souvent
dues à des pathologies plutôt qu'à l'usure naturelle)
- Mécanismes d'adaptation de l'IC: L'organisme s'adapte en cas d'IC
 Stimulation neuro-hormonale avec une stimulation noradrénergique qui va permettre de
maintenir le Q cardiaque malgré l'IC débutante. On augmente les sécrétions
noradrénergiques pour augmenter le Qcard.
 Le système rénine angiotensine entraine des vasoconstrictions et une augmentation du
volume plasmatique par rétention hydro-sodé avec une redistribution périphérique du
débit.
 Ce sont des adaptations de l'organisme à l'IC
 Remodelage ventriculaire au fur et à mesure de l'évolution de l'IC (le ventricule grossit)
 Tous ces mécanismes entrainent l'apparition dans l'organisme d'un certain nombre
de marqueurs et ce sont ces marqueurs que l'on utilise pour aider au Dg de l'IC. A
coté des symptômes de l'IC qui sont peu spécifiques, il y a toute l'imagerie qui
permet d'appuyer le diagnostic. Et aussi les marqueurs que l'on va doser dans
l'organisme
Biomarqueurs de l'IC
- Ce sont des conséquences de l'adaptation de l'organisme à l'IC.
- L'ors de l'IC on a une stimulation neuro-hormonale on a donc sécrétion de biomarqueurs qui
correspondent à ces sécrétions. On note chez un sujet insuffisant cardiaque une
augmentation de la noradrénaline, de la rénine une augmentation de l'aldostérone et une
augmentation du BNP.
 Tous ces marqueurs ont été évalué et au final les seul qui puissent avoir un intérêt
pour avoir une valeur prédictive (qui sont bien corrélés avec l'aggravation de
l'insuffisance, avec l'état du patient) sont les peptides natriurétiques (BNP) et la
noradrénaline.

Le dosage de la noradrénaline est compliqué, cela nécessite des procédures
complètes et ça n'est pas adapté aux dosages en urgences. Ce n'est pas utilisé en
urgence, car cela demande une mise en œuvre importante. Donc au final marqueur
de l'IC est le BNP
- A coté de ces marqueurs neuro-hormonaux, on a prospecté du coté des marqueurs de
l'atteinte du muscle cardiaque en lui-même. En cas d'IC on a une dégradation du muscle
cardiaque et on a noté pour les insuffisants cardiaques des concentrations de troponine I et
T plus élevées que chez une population normale. Ces augmentations sont plus sensibles
quand on a une dysfonction du VG et elles sont bien corrélées à une augmentation du risque
de mortalité mais ce n'est pas un marqueur utilisé dans le Dg de l'IC, c'est un marqueur plus
utile dans le Dg du syndrome coronaire aigu
- Dans les adaptations de l'organisme à l'IC, on note un remodelage ventriculaire, celui-ci
s'accompagne d'une augmentation de propeptides amino-terminaux du collagène mais là
encore ce n'est pas un marqueur spécifique du cœur puisque ces propeptides du collagène
vont se rencontrer dans des remodelages divers (pas seulement du ventricule). Donc ce n'est
pas un marqueur utilisé dans le Dg ou le pronostic de l'IC
Au final après avoir exploré l'ensemble des marqueurs potentiellement utilisables, il n'en
reste qu'une famille : les peptides natriurétiques
- Les peptides natriurétiques :
 Ensemble de peptides dont certains sont sécrétés par l'organisme, donc dans cette
famille on a :
 ANP : peptide natriurétiques secrété par l'oreillette
 BNP : peptide natriurétiques de type B : B comme brain : le cerveau car il a d'abord été
découvert dans le cerveau de porc, il est aussi sécrété par les ventricules
 CNP : peptide natriurétique d'origine endothéliale
 Urodilatine : peptide natriurétique sécrété par le rein
 DNP : sécrété non pas par l'organisme puisqu'on le retrouve dans le venin de serpent :
aucun intérêt pour le Dg de l'insuffisance cardiaque.
 Ces peptides ont tous une structure très voisine, structure qui est caractérisée par
l'existence d'un anneau de 17aa fermé par un pont disulfure : c'est une chaine d'aa, selon
le peptide cette chaine est plus ou moins longue mais elle est toujours caractérisée par
un anneau de 17aa fermé par un pont SS.
 Les deux plus importants sont l'ANP et le BNP (ils sont cardio-spécifiques). Le CNP n'a
aucune cardio-spécificité. En pratique courante le seul qui est dosé est le BNP ou le
NTproBNP. Ces deux molécules se sont vraiment imposées comme les biomarqueurs de
l'IC

 Structure : BNP : petite couronne de 17aa et petit pont SS. Tous les autres peptides
natriurétiques ont cette structure, ce qui diffère de l'un à l'autre c'est les deux chaines
qui sont plus ou moins grandes
 Synthèse et métabolisme : Le BNP est synthétisé par les cellules du ventricule donc par
les myocytes sous forme d'un précurseur : le préproBNP. La synthèse du BNP se fait sous
l'action d'un certain nbr de stimuli : le plus important est l'étirement des cardiomyocytes;
En cas d'IC on a le ventricule qui s'étire, qui grossit pour essayer d'éjecter une quantité
de sang suffisante pour répondre aux besoins de l'organisme et cet étirement est un
stimulus qui provoque la sécrétion de BNP. Contrairement à la troponine qui apparait
dans l'organisme quand la cellule musculaire éclate (nécrose), le BNP est une substance
sécrétée par les cellules du myocarde en réponse à un stimulus de manière à répondre
aux besoins de l'organisme.
 Dans la cellule muscu cardiaque, en cas d'IC on aura donc une augmentation de la
volémie, une augmentation des catécholamines, de l'angiotensine et des cytokines.
Ces stimulis vont provoquer la transformation du préproBNP en proBNP qui sera sécrété
à l'extérieur de la cellule où il sera clivé en deux peptides d'une part le BNP et d'autre
part le pro-BNP qu'on appelle le NTproBNP (car le pro BNP est la partie N terminal de la
molécule).
Quand on a le clivage, la partie NT est celle du dessus (petite chaine du dessus)
Le BNP sécrété dans l'organisme va avoir un effet vasodilatateur et natriurétique de
manière à répondre à l'IC, a adapter l'organisme à l'IC.
Résumé : Le préproBNP, peptide de 134aa, une partie est clivée qui va donner le proBNP
(108aa), sécrété à l'extérieur de la cellule myocardique pour donner le NTproBNP (76aa)
et le BNP qui fait le reste.
Le fragment actif est le BNP mais en fait les deux sont secrétés et les deux peuvent être
utilisés comme marqueurs cardiaques (les deux peuvent être dosés). Même si le NT pro
BNP n'a pas de rôle physiologique il est sécrété en même temps de manière
physiologique avec le BNP (qui lui est actif)
 Effets physiologiques des BNP: effet vasodillatateur, ils diminuent la pression
pulmonaire, augmentent l'excrétion de l'eau et du sodium (d’où leur nom de peptides
natriurétiques), ils limitent le remodelage cardiaque et inhibent le système rénine
angiotensine.
 Formes circulantes et clairance : que va-t-on pouvoir doser pour poser le Dg d'IC.
Les formes circulantes retrouvées dans le plasma c'est d'une part le BNP et le NTproBNP
(tous les deux sécrétés par la cellule cardiaque)

L'élimination de la circulation de ces protéines se fait d'une part par endocytose
(pénétration dans les cellules) d'autre part par protéolyse (digestion par des enzymes qui
les désactivent) et l'élimination rénale : elle est surtout importante pour le NTproBNP,
Cette notion est importante pour l'interprétation des résultats de dosage de NT pro BNP.
Dans la mesure ou le NTproBNP est éliminé essentiellement par voie rénale, son taux
élevé dans l'organisme pourra être reliée à une IC importante mais aussi à une
Insuffisance rénale dans la mesure ou il est éliminé par le rein. Alors que le BNP est
moins lié à la fonction rénale. Il y a donc un choix à faire : l'un est plus sensible que
l'autre à l'insuffisance rénale
En revanche la demi-vie du BNP est plus courte (20mn) que celle du NTproBNP (120mn).
Donc le dosage du NTproBNP est plus facile à doser car il reste plus longtemps dans
l'organisme.
 BNP : moins sensible à l'insuffisance rénale, NTproBNP : plus facile à doser
- Méthodes de dosage : immunodosage : on utilise un anticorps dirigé contre une partie de la
molécule que l'on veut doser (une partie ou plusieurs sites de la molécule) et le fait que l'AC
se lie avec l'antigène, provoque soit une coloration, ou une fluorescence. La difficulté avec le
BNP c'est qu'actuellement il n'existe pas de standard utilisé pour ce dosage on a donc des
dosages soit BNP soit NTproBNP; les AC utilisés sont différents d'un fournisseur à l'autre, les
calibrateurs utilisés sont différents d'un fournisseur à l'autre et le type de détection est
différent selon le type d'automate que l'on utilise.
 Problème à partir du moment où ca rend très difficile la comparaison des résultats
que l'on obtient dans des laboratoires différents.
Pour suivre l'évolution du BNP chez un patient cela doit se faire dans un même laboratoire.
L'IFCC recommande d'exprimer les résultats en nanogrammes/L et non pas en mmol car il y a
tellement de différences dues aux ac, aux callibrateurs etc.. ,.
Il y a nécessité d'une standardisation mais qui n'est pas aboutie actuellement
D'autre part ces molécules sont fragiles, BNP : 20mn de demi-vie, donc si on traine n le
résultat n'est pas utilisable. Donc importance de l'acheminement des prélèvements et du
respect des modes opératoires