Les marqueurs cardiaques Marqueurs de l`insuffisance cardiaque
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Les marqueurs cardiaques I) Marqueurs de l'insuffisance cardiaque - Définition : incapacité mécanique du cœur à assurer les besoins hémodynamiques de l'organisme (la pompe cardiaque ne pompe plus assez) - L'inadéquation entre la fonction de la pompe cardiaque et les besoins de l'organisme entraine une élévation des pressions en amont (IC congestive) et/ou en aval (IC systémique) C'est une maladie grave avec un taux de mortalité à 4ans de 50%. C'est donc une pathologie qu'il est important de diagnostiquer le plus tôt possible d'autant qu'avec l'avancement de l'âge de la population, c'est une pathologie qui a tendance à augmenter au fur et à mesure des années. - Diagnostic : c'est d'abord un diagnostic clinique. Il repose sur un tableau qui associe une dyspnée qui sera d'abord une dyspnée d'effort puis au fur et à mesure de l'évolution de la maladie qui sera une dyspnée même au repos. Parmi les symptômes de cette insuffisance cardiaque on a aussi la fatigue qui d'abord apparait de façon anormale au cours de l'exercice puis une fatigue même ressentie au repos. Cette fatigue et cette dyspnée s'accompagne parfois d'un œdème des chevilles. Le diagnostic repose donc sur l'ensemble de ces symptômes mais ce sont des symptômes qui sont quand même relativement banaux; ce sont de symptômes rencontrés dans beaucoup de pathologies souvent qui ne sont pas vraiment caractéristiques + Existence d'une dysfonction cardiaque (échographie) - - Classification de l'IC par les sociétés savantes : il y a 4 niveaux Classe I : pas de symptômes, pas de limitation de l'activité physique, pas de Dg posé : normal Classe 2 : symptômes qui n'apparaissent pas au repos, ils apparaissent seulement en cas d'activité physique donc l'apparition d'une fatigue qui n'est pas proportionnelles à l'exercice, difficulté respi et une douleur pour une activité relativement ordinaire Classe 3 et 4. Pour arriver à la classe 4 avec des symptômes même chez le patient au repos et une aggravation des symptômes déjà présents au repos et qui s'aggravent même pour une activité minimum. Malgré tout l'absence de spécificité de symptômes rend le Dg délicat et rende difficile l'estimation de la gravité de ce dysfonctionnement cardiaque - Mécanismes initiateurs de l'IC : Elle est la conséquence de toutes les atteintes cardiaques (consécutives à l'ischémie, à une malformation etc…). On distingue deux grands types en dehors de la classification par degrés de gravité : insuffisance cardiaque qui ont une altération de la fonction systolique avec un défaut d'éjection (les + fréquentes) et puis les IC avec un défaut de remplissage (insuffisance cardiaque qui touche la fonction diastolique, + rares, souvent dues à des pathologies plutôt qu'à l'usure naturelle) - Mécanismes d'adaptation de l'IC: L'organisme s'adapte en cas d'IC Stimulation neuro-hormonale avec une stimulation noradrénergique qui va permettre de maintenir le Q cardiaque malgré l'IC débutante. On augmente les sécrétions noradrénergiques pour augmenter le Qcard. Le système rénine angiotensine entraine des vasoconstrictions et une augmentation du volume plasmatique par rétention hydro-sodé avec une redistribution périphérique du débit. Ce sont des adaptations de l'organisme à l'IC Remodelage ventriculaire au fur et à mesure de l'évolution de l'IC (le ventricule grossit) Tous ces mécanismes entrainent l'apparition dans l'organisme d'un certain nombre de marqueurs et ce sont ces marqueurs que l'on utilise pour aider au Dg de l'IC. A coté des symptômes de l'IC qui sont peu spécifiques, il y a toute l'imagerie qui permet d'appuyer le diagnostic. Et aussi les marqueurs que l'on va doser dans l'organisme Biomarqueurs de l'IC - Ce sont des conséquences de l'adaptation de l'organisme à l'IC. - L'ors de l'IC on a une stimulation neuro-hormonale on a donc sécrétion de biomarqueurs qui correspondent à ces sécrétions. On note chez un sujet insuffisant cardiaque une augmentation de la noradrénaline, de la rénine une augmentation de l'aldostérone et une augmentation du BNP. Tous ces marqueurs ont été évalué et au final les seul qui puissent avoir un intérêt pour avoir une valeur prédictive (qui sont bien corrélés avec l'aggravation de l'insuffisance, avec l'état du patient) sont les peptides natriurétiques (BNP) et la noradrénaline. Le dosage de la noradrénaline est compliqué, cela nécessite des procédures complètes et ça n'est pas adapté aux dosages en urgences. Ce n'est pas utilisé en urgence, car cela demande une mise en œuvre importante. Donc au final marqueur de l'IC est le BNP - A coté de ces marqueurs neuro-hormonaux, on a prospecté du coté des marqueurs de l'atteinte du muscle cardiaque en lui-même. En cas d'IC on a une dégradation du muscle cardiaque et on a noté pour les insuffisants cardiaques des concentrations de troponine I et T plus élevées que chez une population normale. Ces augmentations sont plus sensibles quand on a une dysfonction du VG et elles sont bien corrélées à une augmentation du risque de mortalité mais ce n'est pas un marqueur utilisé dans le Dg de l'IC, c'est un marqueur plus utile dans le Dg du syndrome coronaire aigu - Dans les adaptations de l'organisme à l'IC, on note un remodelage ventriculaire, celui-ci s'accompagne d'une augmentation de propeptides amino-terminaux du collagène mais là encore ce n'est pas un marqueur spécifique du cœur puisque ces propeptides du collagène vont se rencontrer dans des remodelages divers (pas seulement du ventricule). Donc ce n'est pas un marqueur utilisé dans le Dg ou le pronostic de l'IC Au final après avoir exploré l'ensemble des marqueurs potentiellement utilisables, il n'en reste qu'une famille : les peptides natriurétiques - Les peptides natriurétiques : Ensemble de peptides dont certains sont sécrétés par l'organisme, donc dans cette famille on a : ANP : peptide natriurétiques secrété par l'oreillette BNP : peptide natriurétiques de type B : B comme brain : le cerveau car il a d'abord été découvert dans le cerveau de porc, il est aussi sécrété par les ventricules CNP : peptide natriurétique d'origine endothéliale Urodilatine : peptide natriurétique sécrété par le rein DNP : sécrété non pas par l'organisme puisqu'on le retrouve dans le venin de serpent : aucun intérêt pour le Dg de l'insuffisance cardiaque. Ces peptides ont tous une structure très voisine, structure qui est caractérisée par l'existence d'un anneau de 17aa fermé par un pont disulfure : c'est une chaine d'aa, selon le peptide cette chaine est plus ou moins longue mais elle est toujours caractérisée par un anneau de 17aa fermé par un pont SS. Les deux plus importants sont l'ANP et le BNP (ils sont cardio-spécifiques). Le CNP n'a aucune cardio-spécificité. En pratique courante le seul qui est dosé est le BNP ou le NTproBNP. Ces deux molécules se sont vraiment imposées comme les biomarqueurs de l'IC Structure : BNP : petite couronne de 17aa et petit pont SS. Tous les autres peptides natriurétiques ont cette structure, ce qui diffère de l'un à l'autre c'est les deux chaines qui sont plus ou moins grandes Synthèse et métabolisme : Le BNP est synthétisé par les cellules du ventricule donc par les myocytes sous forme d'un précurseur : le préproBNP. La synthèse du BNP se fait sous l'action d'un certain nbr de stimuli : le plus important est l'étirement des cardiomyocytes; En cas d'IC on a le ventricule qui s'étire, qui grossit pour essayer d'éjecter une quantité de sang suffisante pour répondre aux besoins de l'organisme et cet étirement est un stimulus qui provoque la sécrétion de BNP. Contrairement à la troponine qui apparait dans l'organisme quand la cellule musculaire éclate (nécrose), le BNP est une substance sécrétée par les cellules du myocarde en réponse à un stimulus de manière à répondre aux besoins de l'organisme. Dans la cellule muscu cardiaque, en cas d'IC on aura donc une augmentation de la volémie, une augmentation des catécholamines, de l'angiotensine et des cytokines. Ces stimulis vont provoquer la transformation du préproBNP en proBNP qui sera sécrété à l'extérieur de la cellule où il sera clivé en deux peptides d'une part le BNP et d'autre part le pro-BNP qu'on appelle le NTproBNP (car le pro BNP est la partie N terminal de la molécule). Quand on a le clivage, la partie NT est celle du dessus (petite chaine du dessus) Le BNP sécrété dans l'organisme va avoir un effet vasodilatateur et natriurétique de manière à répondre à l'IC, a adapter l'organisme à l'IC. Résumé : Le préproBNP, peptide de 134aa, une partie est clivée qui va donner le proBNP (108aa), sécrété à l'extérieur de la cellule myocardique pour donner le NTproBNP (76aa) et le BNP qui fait le reste. Le fragment actif est le BNP mais en fait les deux sont secrétés et les deux peuvent être utilisés comme marqueurs cardiaques (les deux peuvent être dosés). Même si le NT pro BNP n'a pas de rôle physiologique il est sécrété en même temps de manière physiologique avec le BNP (qui lui est actif) Effets physiologiques des BNP: effet vasodillatateur, ils diminuent la pression pulmonaire, augmentent l'excrétion de l'eau et du sodium (d’où leur nom de peptides natriurétiques), ils limitent le remodelage cardiaque et inhibent le système rénine angiotensine. Formes circulantes et clairance : que va-t-on pouvoir doser pour poser le Dg d'IC. Les formes circulantes retrouvées dans le plasma c'est d'une part le BNP et le NTproBNP (tous les deux sécrétés par la cellule cardiaque) L'élimination de la circulation de ces protéines se fait d'une part par endocytose (pénétration dans les cellules) d'autre part par protéolyse (digestion par des enzymes qui les désactivent) et l'élimination rénale : elle est surtout importante pour le NTproBNP, Cette notion est importante pour l'interprétation des résultats de dosage de NT pro BNP. Dans la mesure ou le NTproBNP est éliminé essentiellement par voie rénale, son taux élevé dans l'organisme pourra être reliée à une IC importante mais aussi à une Insuffisance rénale dans la mesure ou il est éliminé par le rein. Alors que le BNP est moins lié à la fonction rénale. Il y a donc un choix à faire : l'un est plus sensible que l'autre à l'insuffisance rénale En revanche la demi-vie du BNP est plus courte (20mn) que celle du NTproBNP (120mn). Donc le dosage du NTproBNP est plus facile à doser car il reste plus longtemps dans l'organisme. BNP : moins sensible à l'insuffisance rénale, NTproBNP : plus facile à doser - Méthodes de dosage : immunodosage : on utilise un anticorps dirigé contre une partie de la molécule que l'on veut doser (une partie ou plusieurs sites de la molécule) et le fait que l'AC se lie avec l'antigène, provoque soit une coloration, ou une fluorescence. La difficulté avec le BNP c'est qu'actuellement il n'existe pas de standard utilisé pour ce dosage on a donc des dosages soit BNP soit NTproBNP; les AC utilisés sont différents d'un fournisseur à l'autre, les calibrateurs utilisés sont différents d'un fournisseur à l'autre et le type de détection est différent selon le type d'automate que l'on utilise. Problème à partir du moment où ca rend très difficile la comparaison des résultats que l'on obtient dans des laboratoires différents. Pour suivre l'évolution du BNP chez un patient cela doit se faire dans un même laboratoire. L'IFCC recommande d'exprimer les résultats en nanogrammes/L et non pas en mmol car il y a tellement de différences dues aux ac, aux callibrateurs etc.. ,. Il y a nécessité d'une standardisation mais qui n'est pas aboutie actuellement D'autre part ces molécules sont fragiles, BNP : 20mn de demi-vie, donc si on traine n le résultat n'est pas utilisable. Donc importance de l'acheminement des prélèvements et du respect des modes opératoires Variations : en dehors de l'IC, le BNP ou le NTproBNP va varier. La première variation : variations interméthodes : les méthodes et les résultats ne sont pas comparables entres eux (on ne peut comparer que les résultats avec la même méthode) variations avec l'âge et le sexe : le BNP augmente de manière systématique avec l'âge, c'est plus vrai avec le NTproBNP que pour le BNP, les femmes ont un taux de BNP plus important que les hommes. Le BNP varie aussi en fonction de l'IMC : les sujets obèses ont un BNP plus bas que les sujets minces :il faut en tenir compte lors de l'interprétation d'un résultat. Il est déjà difficile de faire des échos chez un obèse et bien il est aussi difficile d'interpréter le BNP Variation du BNP avec la fonction rénale surtout pour le NTproBNP, en cas d'insuffisance rénale on a une augmentation du NTproBNp car il est éliminé par le rein. D'autre par ton a des variations individuelles, chez un individu , le taux de BNP va varier de façon importante même dans la journée et pour pouvoir interpréter une différence de résultat entre deux dosages, on ne s'affole pas tant qu'on a pas une différence supérieur à 50% C'est un marqueur très spécifiques mais dont l'interprétation doit être faite avec précautions Intérêt clinique du BNP : intérêt fondamental, celui pour lequel il est le plus souvent dosé : aide au diagnostique étiologique chez un patient symptomatique : patient qui arrive aux urgences avec une dyspnée importante, (très essoufflé), et en fait il faut savoir si la dyspnée est due à une IC potentiellement sévère (en train de se décompenser) ou est-ce que c'est due à une infection pulmonaire etc… à ce moment là le BNP a un intérêt d'aide au Dg important puisqu'il a une bonne valeur prédictive négative. Un dosage de BNP <100ng/l ou de NTproBNP <300ng/L permet d'éliminer à 98% une insuffisance cardiaque Dans la même situation si BNP>500 ou NTproBNP>1800, on peut dire de façon quasiment sur qu'on est devant une IC. Entre les deux c'est plus délicat, l'inconvénient du dosage c'est qu'on a une zone d'incertitude importante. Mais il est important de l'avoir aux urgences car c'est un test qui permet d'éliminer quasiment à coup sur l'IC Dans tous les services d'urgences (ou presque), on a des algorithmes : devant un patient présentant une dyspnée, on fait un examen clinique, radiologique et/ou échographique et dosage de BNP ou NTproBNp selon le laboratoire à disposition. Soit on a des résultats inférieurs au seuil et on peut quasiment à coup sur éliminer l'IC, soit on a des résultats supérieurs au seuil et on peut dire quasiment à coup sur qu'on est devant un sujet insuffisant cardiaque, entre deux il faudra trouver d'autres moyens pour affirmer le Dg. Mais c'est déjà une grande aide au Dg de pouvoir éliminer tout ceux qui n'ont pas une IC et d'envoyer les patients IC en cardiologie. Dans cet arbre décisionnel on a une valeur pour le BNP et trois valeurs pour le NTproBNP. La difficulté d'interprétation du NTproBNP réside dans les variations dues à l'âge et la relation avec l'insuffisance rénale (malgré son dosage plus facile du fait de sa demi-vie plus longue) Faux négatifs : Obésité : pas vraiment un FN, mais il faut réinterpréter les seuils en fonction de l'IMC Œdème aigu du poumon car il y a un temps de latence pour la sécrétion du BNP de plus la décompensation rapide du système cardiaque n'a pas laissé le temps à l'organisme de sécréter le BNP (ou alors il n'est pas encore détectable) Faux positifs : Insuffisance rénale et le grand âge (++++ NTproBNP) Pathologies pulmonaires qui entrainent un dysfonctionnement du VD même si le BNP est surtout sécrété par le VG : si on a une dysfonction importante du VD, on aura une élévation du BNP mais on se retrouvera dans la zone d'incertitude. Sepsis (infection majeur) : retentissement cardiaque et de ce fait un retentissement sur le BNP Valeurs pronostiques : est-ce que le BNP peut apporter une aide au pronostic? Effectivement il peut être un marqueur de pronostic de mortalité et de morbidité : + le BNP est élevé + le risque de mortalité de l'insuffisant cardiaque est élevé. Si on traite l'IC correctement on aura une baisse du BNP mais attention aux variations : il y a une variabilité intra-individuelle qui est très importante. Avant de pouvoir tirer des conclusions sur un résultat de BNP, il faut vraiment que la différence entre deux dosages soit supérieure à 50% et que le dosage ait été fait au même endroit (même labo) En conclusion, le marqueur de référence dans l'insuffisance cardiaque et le BNP; le choix entre le BNP et le NTproBNP n'a pas été très clairement défini par les sociétés savantes de cardiologie, donc le choix revient au laboratoire. Les deux ont leurs avantages et leurs inconvénients. Le tout est que le médecin ait des valeurs seuils bien définies (valeurs seuil basse permettant d'éliminer le Dg et valeur haute permettant de confirmer le Dg) II) Syndromes coronariens aigus A) Définitions - Les syndromes coronariens aigus regroupent l'ensemble des symptômes cliniques caractérisés par une ischémie du myocarde, cela passe par l'angor instable, l'IDM jusqu'à la mort subite. - On a besoin de marqueurs biologiques pour poser des diagnostiques d'IDM ou d'angor instable. Depuis l'utilisation de ces nouveaux marqueurs, la définition même du SCA a changé car dans cette définition on tient compte des signes cliniques, de l’électrocardiographiques mais aussi de l'élévation des marqueurs en particulier la troponine. Pourquoi la nécessité de ces marqueurs? Parce que là encore les signes cliniques induits par un infarctus sont très polymorphes. - La définition classique est la douleur thoracique constrictive avec l'irradiation dans le bras gauche mais parfois on peut avoir une douleur dans la mâchoire, des maux de ventre, un cœur à droite etc… les signes cliniques ne sont pas toujours évidents. Devant une douleur suspecte la première chose à faire est l'ECG. Dans les formes les plus classiques, on va avoir un sus décalage de l'onde ST, si on a une douleur thoracique + susdécalage a l'ECG on ne se pose pas plus de question on est devant un IDM mais l'ECG n'est pas toujours contributif surtout en cas d'angor instable car on a une ischémie pas forcément suivi d'une nécrose importante, donc on ne le verra pas à l'ECG (IDM sans sus décalage ST) C'est à ce moment là que le marqueur biologique prend toute sa mesure car c'est à partir de lui que l'on peut dire que l'on est devant une nécrose du myocarde qui va libérer dans la circulation de la troponine B) Les marqueurs d'ischémie et de nécrose - Les marqueurs sont des protéines libérées dans la circulation après la mort cellulaire et la nécrose. Remarque : alors que pour le BNP : substance sécrétée par le cœur face à une pathologie pour essayer de pallier aux effets de la pathologie Ici ce sont des protéines libérées car la cellule myocardique est nécrosée : déversement dans la circulation d'un certain nbr de protéines - Ces protéines retrouvées dans le sérum ou dans le plasma apparaissent plus ou moins vite en fonction : De leur masse moléculaire De leur localisation dans la cellule : Une protéine qui se trouve dans le cytosol sera libérée beaucoup plus vite qu'une protéine dans le noyau cellulaire, donc la cinétique de libération des protéines varie en fonction de leur localisation De leur solubilité : si c'est une protéine fortement accrochée, aux parois ou à d'autre substances elle sera difficilement libérée contrairement aux protéines solubles De leur taille : si c'est une petite molécule elle apparait très vite mais disparait très vite aussi car éliminée par le rein. Ce sont les critères qui vont influencer la cinétique d'apparition des marqueurs d'ischémie et de la nécrose - Quel est le marqueur idéal? Il n'existe pas, un marqueur de nécrose ou d'ischémie doit : Etre cardiospécifique : il doit être relargué dans l'organisme uniquement en cas d'atteinte cardiaque Etre d'apparition précoce de manière à signaler la nécrose rapidement : si il survient le lendemain ça n'a pas d'intérêt Avoir une demi vie suffisamment longue pour pouvoir être détecté à distance de l'accident : le patient qui fait un infarctus passif (ex : le patient a eu une douleur vive chez lui mais brève, il n'a pas considéré cela comme alarmant) ne vient pas forcément dans la demi heure après la douleur qu'il a ressenti; il faut donc que ce marqueur soit détecté à distance de l'évènement. Avoir une augmentation corrélée au pronostic : il est intéressant d'avoir un marqueur qui augmente beaucoup quand c'est grave et augmente très peu quand ce n'est pas grave. Etre dosé rapidement, donc en urgence : un infarctus ne supporte pas d'être diagnostiqué au lendemain. Avoir une bonne sensibilité et une bonne précision analytique 1) Les "anciens" marqueurs : Véritable panel, pas si anciens, marqueurs classiques. Ils ont perdu beaucoup de leur intérêt mais on les rencontre encore souvent dans les bilans cardiaques des entrées aux urgences. Transaminases : ASAT et ALAT ; on les retrouve dans les bilans cardiaques car ce sont des enzymes retrouvés dans le cœur (myocarde) MAIS on les retrouve aussi dans les muscles squelettiques et le foie donc ils n'ont pas une bonne spécificité. o ALAT est essentiellement présente dans le foie, elle varie peu en cas d'IC. o ASAT est + cardiaque, elle va augmenter 4 à 12h après le début de l'infarctus pour atteindre un pic à 48h et se normaliser après 3 à 6j. Remarque : Avant si on voyait que l'ASAT était augmentée et pas l'ALAT on s'orientait + vers l'IC tandis que si les deux augmentaient on s'orientait plus vers l'atteinte hépatique LDH (lactate deshydrogénase) : enzyme qui se trouve dans le cytoplasme de presque toutes les cellules: rein, cœur, muscles, pancréas, foie, rate, poumon et +++ dans les hématies. Mais c'est difficile à doser car la plus petite hémolyse du sang entraine une augmentation de la LDH et donc son résultat est ininterprétable dans ce cas. De plus elle est très peu spécifique car dans toutes les cellules Son augmentation débute 12 à 16h après l'infarctus, présente un maximum dans les 30 à 40h qui suivent l'événement puis va retourner à la normale progressivement. Donc son intérêt était d'être un marqueur tardif. Donc si on avait déjà posé le DG avec l'ECG et les transaminases on pouvait suivre l'évolution du patient avec cette LDH. Mais elle est augmentée en dehors de toutes les nécroses en cas d'anémie hémolytique (car ++++ dans les hématies, donc hémolyse = éclatement des GR = LDH +++ dans le sérum). Elle augmente aussi dans tous les cancers (augmentation excessive des cellules). CPK : créatine phosphokinase (un peu moins ancien) : enzyme intracellulaire qui se trouve dans les cellules des muscles squelettiques et du muscle cardiaque mais elle se trouve dans toutes les cellule musculaires, donc si elle augmente en cas d'infarctus, elle augmente aussi dans les pathologies musculaires (myopathies, rhabdomyolyses, ) = toute lésion musculaire s'accompagne d'une augmentation de la CPK y compris l'effort musculaire. Remarque : Si on fait faire un dosage de CPK après un marathon : augmentation +++ CPK. Cette CPK est constituée de trois isoenzymes qui sont plus ou moins spécifiques CK BB (++++ cellules du cerveau), CK MB : ++++ myocarde et CK MM : ++++ muscle squelettique. Donc avant d'avoir des marqueurs plus spécifiques du muscle cardiaque, on utilisait l'isoenzyme MB de la CPK car il était plus spécifique du myocarde. CK MB a une bonne sensibilité mais elle est relativement peu spécifique. Avant l'arrivée des dosages de troponines, elle était caractérisée comme le plus efficace des marqueurs pour le Dg de l'infarctus. Son intérêt étant une apparition relativement précoce puisque son élévation se fait 3 à 12h après le début de l'infarctus, avec un pic à 24h et un retour à la normal après 48 à 72h. Aujourd'hui on la dose encore à visée pronostic et pas diagnostic, pour évaluer l'efficacité du ttt. Son résultat ne s'interprète pas en valeur absolue mais en pourcentage par rapport à la CK totale : on calcule le pourcentage de CK MB par rapport à la CK totale, si ce pourcentage est > 20% on a une atteinte cardiaque. Le résultat de CK MB n'est jamais rendu en résultat brut mais en pourcentage de CK total. Remarque : On ne fait un dosage de CKMB que quand la CK totale est élevé 2) Les marqueurs de référence : les troponines (depuis 5 ans environ) - Troponine : Cette protéine est un complexe qui régule la contraction musculaire du muscle cardiaque. Elle est formée de trois sous-unités : Troponine T : liée à la tropomyosine Troponine I : inhibe l'interaction entre actine et myosine Troponine C : fixe le calcium (on l'oublie car elle n'est pas cardiospécifique, elle sert uniquement à fixer l'ion calcium qui va être responsable des contractions du muscle). - Schéma troponine : on voit la tropomyosine, les fibres musculaires et la troponine fixée sur les fibres musculaires et qui régule leur contraction - Formes circulantes : En cas de lésions du muscle cardiaque, la troponine va être libérée dans la circulation. L'augmentation de la troponine intervient 4 à 6h après l'infarctus, on a un pic vers la 16ème heure et la persistance de cette augmentation pendant 5j environ. En fait il y a deux formes de troponine libérées dans la circulation : la I et la T. On dosera soit la forme I soit la forme T, selon son affinité avec le fournisseur, selon les automates… les deux ayant un peu près les même valeurs diagnostique - La troponine et la CKMB augmentent quasiment en même temps, mais la troponine augmente + et persiste plus longtemps (La CK MB se normalise plus rapidement). La myoglobine augmente de façon plus précoce et se normalise de façon beaucoup plus précoce. C'est la cinétique classique de ces trois protéines qui sont classiquement utilisés pour le DG et le suivi des infarctus - Dosages : comment dose-t-on la troponine? Immunodosage : on utilise des AC dirigés contre des morceaux de cette protéine (les protéines sont souvent dosées par ce type de méthodes car elles sont très antigéniques). Là encore on n'a pas une parfaite standardisation (meilleure que le BNP mais ce n'est pas parfait), on a des AC différents selon les fournisseurs, mais les fournisseurs se basent sur un calibrateur unique. Les recommandations : avoir un seuil décisionnel au 90ème percentile d'une population de référence avec une imprécision <10% : 99ème percentile : on prend une population on la divise en 99 : 99 percentile = 99%, on utilise cette façon d'exprimer les choses pour la troponine, on fait des dosages sur une population exempte d'atteinte cardiaque, on classe tous les dosages de façon croissante, on divise tous ces résultats en 100 parties : le 99ème percentile est la valeur à 99%, ( 99% de la population en dessous et 1% au dessus du seuil). Le laboratoire qui va prendre le résultat va nous donner un seuil pour lequel la précision de sa technique est d'au moins de 10% - Schéma : seuil à 99% d'une population exempte de pathologie cardiaque. Le seuil est à 0,14𝜇𝑔/L au labo d'Amiens. Au fur et à mesure que la troponine va s'élever, on a une zone où on va dire qu'il y a une atteinte myocardique qui peut être simplement un angor instable et plus on augmente plus on se dirige vers l'IDM Intérêt clinique des troponines : la troponine a tout son intérêt dans le diagnostique du SCA; c'est un marqueur très sensible, dès qu'on a une atteinte du muscle cardiaque on a une augmentation de la troponine : très spécifique (protéine d'origine cardiaque). Elle a permis de redéfinir le syndrome coronaire aigu : on prend en compte d'une part la douleur (signes cliniques) d'autre part l'ECG mais aussi une élévation même minime de la troponine (SCA = sujet avec douleur, avec par forcément ECG anormal mais avec troponine élevé = atteinte cardiaque) Deux cas de figure : Soit douleur évocatrice d'un infarctus avec un sus-décalage ST à l'ECG, à ce moment là , le dosage de la troponine va servir à confirmer le diagnostique mais la présence du susdécalage suffit pour le pronostic, on ne va pas attendre le résultat de la troponine pour prendre en charge le patient, pour le reperfuser, pour le traiter : on traite le patient sans attendre le résultat de la troponine. Dans ce cas de figure, la troponine ne va pas permettre de détecter une récidive : comme la troponine reste élevée pendant 5 jours, si on a une récidive de l'évènement ischémique, il ne sera pas évident de voir avec la troponine à ce moment la c'est le dosage de la CKMB ou de la myoglobine qui pourront être utile (du fait de leur demi-vie plus courte) Soit patient avec douleur suspecte mais ECG non contributif, le dosage de la troponine prend alors tout son intérêt : on va faire un premier dosage, si ce dosage est élevé , le patient est pris en charge comme souffrant d'une ischémie par contre si le dosage est négatif, alors on refait le dosage car la troponine n'augmente après un accident ischémique que 4 à 6h après l'évènement ( patient qui est arrivé "trop tôt"), il faudra donc faire deux dosages de la troponine à distance pour pouvoir écarter le Dg d'IDM Récapitulatif : algorithme retrouvé dans les différents centres (attention il peut y avoir des variations) : Devant un SCA Douleur caractéristique plus ou moins caractéristique ECG : o Sus-décalage ST douleur + ECG anormal suffisent pour faire le Dg revascularisation par coronarographie ou par médocs o Pas de sus-décalage ST : douleur + ECG normal dosage de la troponine : Troponine élevé coronarographie pour revasculariser au plus vite Troponine normale deuxième dosage de la troponine au patient : Si la troponine s'est positivée Dg d'infarctus confirmé (lors du premier dosage la troponine n'avait pas eu le temps d'augmenter) Troponine normale : deux troponines négatives avec 6h d'intervalle ttt médical + évaluation secondaire pour rechercher une autre pathologie. - - En dehors du Dg d'infarctus aux urgences, la troponine présente aussi un intérêt dans les risques d'infarctus péri-opératoires. En cas de chirurgie non cardiaque, une élévation de la troponine va être la signature d'une atteinte cardiaque (ex : au décours d'une chirurgie autre que cardiaque à cause de l'anesthésie etc) En cas de chirurgie cardiaque on a forcément une augmentation de la troponine donc c'est plutôt la cinétique de l'augmentation de la troponine qui va pouvoir être contributive : si on note un pic tardif dans la 20ème heures qui suivent une intervention en chirurgie cardiaque cela signe une atteinte myocardique autre que celle liée à l'opération : infarctus post opératoire par exemple Il y a de multiples causes d'augmentation de la troponine en dehors des SCA. La troponine augmente dans tous les cas où on a une souffrance du myocarde (même si ce n'est pas un infarctus) : Insuffisance cardiaque sévère Crises hypertensives TdR Myocardites et péricardites Contusions myocardites : "quand on nous a brisé le cœur " : pas d'infarctus, pas de coronaire bouché, mais troponine qui augmente car cellules du myocarde nécrosées Embolie pulmonaire ou HTAP sévère (inconstant) Pathologies neurologique graves comme les AVC ou les hémorragies méningées Maladie de système : amylose, hémochromatose Sepsis ou choc septique : le cœur souffre : notamment quand il s'arrête Certains médicaments Insuffisance rénale aiguë et chronique Donc bien entendu, pour la plupart de ces pathologies, la place du patient est dans un service de cardiologie Les augmentations de troponine au cours des maladies de système ou au cours des insuffisances rénales ne sont pas aussi élevées que celles rencontrées dans l'infarctus 3) La myoglobine : autre marqueur cardiaque assez largement utilisé - Petite molécule de 153aa, elle est présente en grande quantité dans le muscle cardiaque et dans tous les muscles squelettiques. L'intérêt c'est qu'elle est dans le cytosol des cellules si bien qu'elle est libérée rapidement en cas de nécrose; elle augmente donc plus rapidement par rapport à la troponine - Elle augmente 2 à 3 h après l'infarctus, pic à 8h et elle se normalise rapidement. Elle a un intérêt comme marqueur précoce et comme marqueur de récidive : une fois que la troponine est bien élevée, on essaye de revasculariser le patient, mais si récidive on ne le verra pas bien avec la troponine alors que la myoglobine raugmentera si récidive. - Elle est sensible mais pas spécifique : elle augmente dans toutes les pathologies musculaires : rhabdomyolyses, chirurgies musculaires, écrasements, effort musculaire important. - Sa valeur seuil est de 83 𝜇𝑔/L. C'est une molécule qui quand elle augmente, augmente de manière extrêmement importante : exemple: en cas de souffrance musculaire : on peut avoir des myoglobines à 100000 (+++++sensible). - VPN élevée, car si dans les premières heures après la douleur thoracique, il n'y a pas d'élévation de myoglobine alors il n'y a pas d'infarctus, elle permet aussi de mettre en évidence le succès de la reperfusion car elle va baisser rapidement C) Perspectives : autres marqueurs - Tous les marqueurs de l'infarctus sont des marqueurs dus à la nécrose du muscles donc il n'y a pas de marqueur pronostic : il n'y a pas de marqueur qui puisse dire : ce sujet va faire un infarctus dans les deux heures, car ces marqueurs s'élèvent en post ischémie (en post infarctus). Donc aujourd'hui on évolue vers la recherche de marqueurs permettant d'évaluer le risque d'un patient a faire un infarctus : h-FAPB : acides gras liés aux protéines de faible poids moléculaires mais la encore c'est un marqueur libéré après la nécrose, mais il est ++++ cardiospécifique par rapport à la myoglobine : il est plus précoce que la troponine et plus spécifique que la myoglobine. Actuellement il est en évaluation avec un autre marqueur : Troponine ultra-sensible : c'est la même sauf qu'on utilise des méthodes de dosages plus sensibles qui permettraient de détecter des élavions de troponine plus précocement (elle est déjà sur le marché). Ce sont deux nouveaux marqueurs en cours d'évaluations pour voir s'ils peuvent apporter une aide au diagnostic mais ce sont des marqueurs qui n'interviennent qu'après la nécrose. Remarque : le fait qu'ils soient très précoces fait que l'on va avoir plus de faux positifs - Marqueurs de l'ischémie: marqueurs qui pourraient être dosés juste avant la nécrose : en phase d'ischémie : la coronaire est bouchée mais le cœur tient toujours : - Albumine modifiée par l'ischémie (en évaluation) : en cas d'ischémie, l'albumine perd sa capacité a fixer le cobalt, donc on a essayé de doser cette albumine ne pouvant plus fixer le cobalt pouvant mettre en évidence une ischémie avant la nécrose : elle n'est pas spécifique du myocarde, elle est plutôt une protéine du stress oxydatif, de l'hypoxie et l'acidose. Marqueurs d'inflammation : on a pu mettre en évidence en étudiant la physiopathologie de l'ischémie et des troubles coronariens, qu'il y avait un facteur important dans l'inflammation qui serait responsable de la rupture de la plaque d'athérome à l'origine de l'ischémie (rôle important des protéines de l'inflammation). On a essayé de mettre en évidence ces facteurs pour essayer de mettre en évidence avant l'ischémie avant la rupture de la plaque, les sujets à risque qui pourraient faire une ischémie : - CRP ultra sensible (en cours d'évaluation) : protéine de l'inflammation que l'on dose avec des techniques beaucoup plus fines : permet de faire des dosages a des taux très bas mais elle n'est pas du tout cardiospécifique et il y a des variation intra-individuelles trop importantes. Il suffit que le patient soit grippé pour voir sa CRP ultrasensible augmentée = pas d'intérêt pour prévoir la rupture de plaque Myéloperoxydase et CD40L soluble (en cours d'évaluation) : protéines de l'inflammation qui augmentent avant la rupture de la plaque d'athérome, qui pourraient (peut-être) permettre de poser un Dg ou d'avoir une valeur prédictive des ruptures des plaques. Marqueurs de stress : Copeptine (en cours d'évaluation) : synthétisée en même temps que la vasopressine; elle n'est pas cardiospécifique, mais elle est très sensible Conclusion sur les marqueurs des SCA - Actuellement le marqueur le plus sensible, le plus spécifique et le plus utilisé pour le Dg de l'infarctus reste la troponine I ou T. Cette troponine est très sensible et très spécifique et augmente dès qu'il y a un dosage myocardique mais elle ne peut préciser le mécanisme du dommage. Elle va aider à la prise en charge des patients. Il ne faut pas oublier qu'un résultat de troponine négatif ne suffit pas à écarter l'infarctus, il faut en faire un deuxième car le premier peut avoir eu lieu trop tôt après l'évènement (car elle ne s'élève que 4 à 6h après la nécrose). En attendant que d'autres marqueurs sortent, on peut utiliser la myoglobine pour mettre en évidence une récidive après traitement. - Tous Les marqueurs en cours d'évaluation ne peuvent avoir un intérêt que s'ils montrent leur efficacité mais il faut aussi que ce soit des marqueurs dosables en urgence :si un marqueur de nécrose cardiaque ne peut être dosé dans l'heure : il n'a pas d'intérêt
