structure de recherche - Institut des neurosciences cellulaires et
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SOUMISSION D’UN SUJET DE THÈSE – ECOLE DOCTORALE VIE ET SANTÉ UNITÉ : UPR 3212 CNRS EQUIPE Intitulé de l'équipe : Signalisation nociceptive dans la moelle épinière Responsable de l'équipe: Rémy Schlichter E-mail : [email protected] Téléphone : 0388456665 COMPOSITION DE L'ÉQUIPE Nombre de chercheurs : 5 Nombre de ITA : 1,5 Nombre de doctorants : 2 Nombre de post-docs : 1 CONCERNANT LA THÈSE Nom du Directeur de thèse : Marie-France Bader Mail du Directeur de thèse : [email protected] Téléphone : 03.88.45.67.13 Thèse en co-encadrement OUI Nombre de thèses en cours pour le Directeur de thèse : Nom du co-encadrant : Sylvain HUGEL Université du co-directeur/encadrant : UDS Nombre de thèses en cours pour le co-directeur/encadrant : 0 THÈSE(S) EN COURS POUR LE DIRECTEUR DE THÈSE Nombre de thèses en cours : Pour chaque doctorant en cours : Nom : Prénom : Début de la thèse : Fin prévisionnelle : DOCTEURS ISSUS DE L'ÉQUIPE (durant les 5 dernières années) Nombre de docteurs issus de l'équipe (max 3) : Nom du docteur : Mesnage Prénom du docteur : Bruce Date de soutenance : 4/11/2013 Situation actuelle : recherche de Postdoctorat SOUMISSION D’UN SUJET DE THÈSE – ECOLE DOCTORALE VIE ET SANTÉ Nom du docteur : Petitjean Prénom du docteur : Hugues Date de soutenance : 1/07/2011 Situation actuelle : Postdoctorat, Université McGill, Montréal Nom du docteur : Kadiri Prénom du docteur : Nabila Date de soutenance : 17/09/2010 Situation actuelle : Chargée de projets Labex NIE, Université de Strasbourg CONCERNANT LE SUJET PROPOSÉ Titre : (max 190 caractères, espaces compris) Caractéristiques et modulation de la plasticité à long terme de la transmission synaptique inhibitrice dans le système nociceptif spinal Projet : (max 3990 caractères espaces compris, pas de caractères spéciaux) Les informations potentiellement douloureuses provenant de la périphérie sont traitées dans les couches superficielles (I-II) de la corne dorsale (CD) de la moelle épinière avant leur transmission vers les centres supérieurs. En effet, les nocicepteurs (neurones sensoriels périphériques) projettent dans cette structure où des réseaux d'interneurones modulent et filtrent les informations qui sont ensuite transmises aux centres supraspinaux. Ces informations ne donneront lieu à une perception consciente (douleur) que si elles parviennent au cortex cérébral. Les états de douleur aiguë ou chronique se caractérisent par des phénomènes d'hyperalgésie (un stimulus nociceptif devient plus douloureux) et d'allodynie (un stimulus habituellement non douloureux devient douloureux). Ces deux phénomènes impliquent l'expression de mécanismes de plasticité au sein des couches superficielles (dans le cas de l'hyperalgésie), et probablement entre les couches superficielles et les couches profondes qui intègrent des informations non nociceptives (dans le cas de l'allodynie). Le contexte global du projet de thèse proposé est la compréhension des mécanismes synaptiques sous-tendant le développement de ces états douloureux en étudiant les modulations à moyen et long terme de l'activité synaptique dans ces réseaux (LTP [long term potentiation] et LTD [long term depression]), en particulier au niveau des connexions inhibitrices. En effet, des résultats récents de la littérature et de notre équipe indiquent que de tels phénomènes de plasticité s'exercent sur des synapses inhibitrices GABAergiques du système nociceptif spinal. Par ailleurs, des données préliminaires suggèrent que cette LTP est induite in situ, dans des conditions inflammatoires. L’objectif du projet de thèse est d’étudier les conditions d’induction et de modulation de cette plasticité. En particulier, nous rechercherons l'impact de deux groupes de médiateurs : ceux colibérés avec le GABA (neuropeptides, zinc, purines) et ceux libérés par les contrôles descendants (noradrénaline et sérotonine) sur les amplitudes et les seuils d'induction de ces changements plastiques (métaplasticité), et nous rechercherons l'impact de telles modulations dans le développement des états douloureux. Pour cibler des paires de neurones potentiellement connectés (au sein des couches I-II ou entre les couches I-II et III-IV) nous utiliserons des souris transgéniques exprimant des marqueurs fluorescents sous le contrôle de promoteurs spécifiques de certaines classes d'interneurones SOUMISSION D’UN SUJET DE THÈSE – ECOLE DOCTORALE VIE ET SANTÉ spinaux (en particulier : des souris exprimant la GFP sous le contrôle du promoteur de la proopiomélanocortine qui sont disponibles au labotatoire). Ces marqueurs fluorescents permettront d'identifier des contacts physiques apparents et de cibler les paires de neurones potentiellement connectés. Les neurones seront enregistrés par la technique du patch-clamp ; la LTP et la LTD seront induits par des protocoles classiques (tels que le « pairing », la « spiketiming dependent plasticity » et les stimulations tétaniques). Les résultats attendus permettront de mieux comprendre comment des médiateurs colibérés avec le GABA et les contrôles descendants modulent les conditions d'expression de phénomènes de plasticité associés au développement d'états douloureux. Compétences souhaitées : (max 590 caractères, espaces et sauts de lignes compris) Bonnes connaissances de base en neurosciences (perméabilité membranaire, canaux ioniques, transmission synaptique, réseaux de neurones, neurophysiologie sensorielle) et si possible en biologie cellulaire et en neuropharmacologie. Intérêt pour l'étude de la transmission synaptique et de sa plasticité. Motivation, curiosité scientifique, intérêt pour les approches inter et pluridisciplinaires. Qualités humaines requises pour le travail en équipe. Expertises qui seront acquises au cours de la formation : (max 590 caractères, espaces et sauts de lignes compris) Technique du patch-clamp sur tranches Imagerie du calcium intracellulaire Immunocytochimie Préparation de tranche de moelle épinière Techniques de neuropharmacologie Analyse de données électrophysiologiques et d'imagerie Analyse d'un problème scientifique d'un niveau moléculaire jusqu'à un niveau très intégré. Mot clé (servira pour la consultation des sujets) : (max 40 caractères, espaces compris) Plasticité synaptique PUBLICATIONS MAJEURES DE L'ÉQUIPE RELATIVES AU SUJET AU COURS DES 3 DERNIÈRES ANNÉES. SI NOUVEAU SUJET SANS PUBLICATION, MERCI D’INDIQUER 3 PUBLICATIONS RÉCENTES DU DIRECTEUR DE THESE. 1) Petitjean H, Hugel S, Barthas F, Bohren Y, Barrot M, Yalcin I, Schlichter R. Activation of transient receptor potential vanilloid 2‐expressing primary afferents stimulates synaptic transmission in the deep dorsal horn of the rat spinal cord and elicits mechanical hyperalgesia. European Journal of Neuroscience (2014). 40(8): 3189-3201 SOUMISSION D’UN SUJET DE THÈSE – ECOLE DOCTORALE VIE ET SANTÉ 2) Bohren Y, Tessier LH, Megat S, Petitjean H, Hugel S, Daniel D, Kremer M, Fournel S, Hein L, Schlichter R, Freund-Mercier MJ, Yalcin I, Barrot M. Antidepressants suppress neuropathic pain by a peripheral β2-adrenoceptor mediated anti-TNFα mechanism. Neurobiology of disease (2013). 60: 39-50. 3) Hugel, S., Kadiri, N., Rodeau, J.L., Gaillard, S. & Schlichter, R. pH-dependent inhibition of native GABA A receptors by HEPES. British Journal of Pharmacology (2012). 166(8):2402-2416. CONTRATS DE L'ÉQUIPE (max 140 caractères, espaces et sauts de lignes compris) Partie à rédiger en anglais : TOPIC Title : (max 190 caractères, espaces compris) Characteristics and modulation of long term synaptic plasticity at inhibitory synapses in the spinal nociceptive system Project : (max 3990 caractères espaces compris, pas de caractères spéciaux) Before being transmitted to supraspinal structures, noxious information arising from the periphery is integrated in the superficial layers (I-II) of the spinal cord dorsal horn (DH) where networks of interneurons modulate and filter this information. It is only while reaching cortical areas that noxious information leads to a conscious interpretation (pain). Acute and chronic pain states are characterized by hyperalgesia (increased sensitivity to pain) and allodynia (pain induced by usually non painful stimuli). Both hyperalgesia and allodynia involve the expression of plasticity mechanisms within superficial dorsal horn (hyperalgesia) and probably within superficial and deeper layers (allodynia). The general aim of this project is the understanding of the synaptic plasticity underlying these pain states: LTP [long term potentiation] and LTD [long term depression], particularly at inhibitory synapses. Recent data from our and other groups indicate that such synaptic plasticity phenomena occur on inhibitory GABAergic synapses of the nociceptive system: a GABAergic LTP between unitary connections within the lamina II has recently been uncovered in our group. Preliminary results suggest that this LTP is induced in situ during inflammatory conditions. The objective of this thesis project is to define the conditions of induction and modulation of that plastitity. In particular, we will examine the impact of neuromodulators coreleased with the GABA (neuropeptides, Zn2+, purines) as well as modulators released by synaptic controls from superficial structures (norepinephrin and serotonin) on the amplitudes and thresholds of this GABAergic LTP/LTD (metaplasticity). Possibly connected pairs of neurons will be visualized using transgenic mice models expressing fluorescent markers within given populations of interneurons (e.g. PENK-GFP mice available in the laboratory). This work should allow a better understanding of the involvement of neuromodulators coreleased with GABA as well as the role of descending projections in the control of plastic processes leading to pain states. SOUMISSION D’UN SUJET DE THÈSE – ECOLE DOCTORALE VIE ET SANTÉ Wished skills : (max 590 caractères, espaces et sauts de lignes compris) Good basis in neurosciences (membrane permeability, ionic channels, synaptic transmission, neurones networks, sensorial neurophysiology) Interest for the study of synaptic transmission and its modulation High degree of motivation, interest for multidisciplinary experimental approaches. Human qualities required for teamwork Expertises which will be acquired during the training : (max 590 caractères, espaces et sauts de lignes compris) Patch-clamp techniques on spinal cord slices and slice cultures Immunocytochemistry Slice cultures of spinal cord neurones Preparation of spinal cord slices Neuropharmacological techniques Analysis of electrophysiological and imaging data Analysis of a scientific problem from a molecular to an integrated level. Key word : (max 40 caractères, espaces compris) Synaptic plasticity
