structure de recherche - Institut des neurosciences cellulaires et

SOUMISSION D’UN SUJET DE THÈSE – ECOLE DOCTORALE VIE ET SANTÉ
UNITÉ : UPR 3212 CNRS
EQUIPE
Intitulé de l'équipe : Signalisation nociceptive dans la moelle épinière
Responsable de l'équipe: Rémy Schlichter
E-mail : [e-mail]
Téléphone : 0388456665
COMPOSITION DE L'ÉQUIPE
Nombre de chercheurs : 5
Nombre de ITA : 1,5
Nombre de doctorants : 2
Nombre de post-docs : 1
CONCERNANT LA THÈSE
Nom du Directeur de thèse : Marie-France Bader
Mail du Directeur de thèse : [email protected]istra.fr
Téléphone : 03.88.45.67.13
Thèse en co-encadrement OUI
Nombre de thèses en cours pour le Directeur de thèse :
Nom du co-encadrant : Sylvain HUGEL
Université du co-directeur/encadrant : UDS
Nombre de thèses en cours pour le co-directeur/encadrant : 0
THÈSE(S) EN COURS POUR LE DIRECTEUR DE THÈSE
Nombre de thèses en cours :
Pour chaque doctorant en cours :
Nom :
Prénom :
Début de la thèse :
Fin prévisionnelle :
DOCTEURS ISSUS DE L'ÉQUIPE (durant les 5 dernières années)
Nombre de docteurs issus de l'équipe (max 3) :
Nom du docteur : Mesnage
Prénom du docteur : Bruce
Date de soutenance : 4/11/2013
Situation actuelle : recherche de Postdoctorat

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Nom du docteur : Petitjean
Prénom du docteur : Hugues
Date de soutenance : 1/07/2011
Situation actuelle : Postdoctorat, Université McGill, Montréal
Nom du docteur : Kadiri
Prénom du docteur : Nabila
Date de soutenance : 17/09/2010
Situation actuelle : Chargée de projets Labex NIE, Université de Strasbourg
CONCERNANT LE SUJET PROPOSÉ
Titre : (max 190 caractères, espaces compris)
Caractéristiques et modulation de la plasticité à long terme de la transmission synaptique
inhibitrice dans le système nociceptif spinal
Projet : (max 3990 caractères espaces compris, pas de caractères spéciaux)
Les informations potentiellement douloureuses provenant de la périphérie sont traitées dans les
couches superficielles (I-II) de la corne dorsale (CD) de la moelle épinière avant leur
transmission vers les centres supérieurs. En effet, les nocicepteurs (neurones sensoriels
périphériques) projettent dans cette structure où des réseaux d'interneurones modulent et filtrent
les informations qui sont ensuite transmises aux centres supraspinaux. Ces informations ne
donneront lieu à une perception consciente (douleur) que si elles parviennent au cortex cérébral.
Les états de douleur aiguë ou chronique se caractérisent par des phénomènes d'hyperalgésie (un
stimulus nociceptif devient plus douloureux) et d'allodynie (un stimulus habituellement non
douloureux devient douloureux). Ces deux phénomènes impliquent l'expression de mécanismes
de plasticité au sein des couches superficielles (dans le cas de l'hyperalgésie), et probablement
entre les couches superficielles et les couches profondes qui intègrent des informations non
nociceptives (dans le cas de l'allodynie).
Le contexte global du projet de thèse proposé est la compréhension des mécanismes synaptiques
sous-tendant le développement de ces états douloureux en étudiant les modulations à moyen et
long terme de l'activité synaptique dans ces réseaux (LTP [long term potentiation] et LTD [long
term depression]), en particulier au niveau des connexions inhibitrices. En effet, des résultats
récents de la littérature et de notre équipe indiquent que de tels phénomènes de plasticité
s'exercent sur des synapses inhibitrices GABAergiques du système nociceptif spinal. Par ailleurs,
des données préliminaires suggèrent que cette LTP est induite in situ, dans des conditions
inflammatoires.
L’objectif du projet de thèse est d’étudier les conditions d’induction et de modulation de cette
plasticité. En particulier, nous rechercherons l'impact de deux groupes de médiateurs : ceux
colibérés avec le GABA (neuropeptides, zinc, purines) et ceux libérés par les contrôles
descendants (noradrénaline et sérotonine) sur les amplitudes et les seuils d'induction de ces
changements plastiques (métaplasticité), et nous rechercherons l'impact de telles modulations
dans le développement des états douloureux.
Pour cibler des paires de neurones potentiellement connectés (au sein des couches I-II ou entre
les couches I-II et III-IV) nous utiliserons des souris transgéniques exprimant des marqueurs
fluorescents sous le contrôle de promoteurs spécifiques de certaines classes d'interneurones

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spinaux (en particulier : des souris exprimant la GFP sous le contrôle du promoteur de la
proopiomélanocortine qui sont disponibles au labotatoire). Ces marqueurs fluorescents
permettront d'identifier des contacts physiques apparents et de cibler les paires de neurones
potentiellement connectés. Les neurones seront enregistrés par la technique du patch-clamp ; la
LTP et la LTD seront induits par des protocoles classiques (tels que le « pairing », la « spike-
timing dependent plasticity » et les stimulations tétaniques). Les résultats attendus permettront de
mieux comprendre comment des médiateurs colibérés avec le GABA et les contrôles descendants
modulent les conditions d'expression de phénomènes de plasticité associés au développement
d'états douloureux.
Compétences souhaitées : (max 590 caractères, espaces et sauts de lignes compris)
Bonnes connaissances de base en neurosciences (perméabilité membranaire, canaux ioniques,
transmission synaptique, réseaux de neurones, neurophysiologie sensorielle) et si possible en
biologie cellulaire et en neuropharmacologie.
Intérêt pour l'étude de la transmission synaptique et de sa plasticité.
Motivation, curiosité scientifique, intérêt pour les approches inter et pluridisciplinaires.
Qualités humaines requises pour le travail en équipe.
Expertises qui seront acquises au cours de la formation : (max 590 caractères, espaces et sauts de lignes
compris)
Technique du patch-clamp sur tranches
Imagerie du calcium intracellulaire
Immunocytochimie
Préparation de tranche de moelle épinière
Techniques de neuropharmacologie
Analyse de données électrophysiologiques et d'imagerie
Analyse d'un problème scientifique d'un niveau moléculaire jusqu'à un niveau très intégré.
Mot clé (servira pour la consultation des sujets) : (max 40 caractères, espaces compris)
Plasticité synaptique
PUBLICATIONS MAJEURES DE L'ÉQUIPE RELATIVES AU SUJET AU COURS DES 3
DERNIÈRES ANNÉES. SI NOUVEAU SUJET SANS PUBLICATION, MERCI D’INDIQUER 3
PUBLICATIONS RÉCENTES DU DIRECTEUR DE THESE.
1) Petitjean H, Hugel S, Barthas F, Bohren Y, Barrot M, Yalcin I, Schlichter R. Activation of transient
receptor potential vanilloid 2‐expressing primary afferents stimulates synaptic transmission in the deep
dorsal horn of the rat spinal cord and elicits mechanical hyperalgesia. European Journal of Neuroscience
(2014). 40(8): 3189-3201

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2) Bohren Y, Tessier LH, Megat S, Petitjean H, Hugel S, Daniel D, Kremer M, Fournel S, Hein L,
Schlichter R, Freund-Mercier MJ, Yalcin I, Barrot M. Antidepressants suppress neuropathic pain by a
peripheral β2-adrenoceptor mediated anti-TNFα mechanism. Neurobiology of disease (2013). 60: 39-50.
3) Hugel, S., Kadiri, N., Rodeau, J.L., Gaillard, S. & Schlichter, R. pH-dependent inhibition of native
GABAA receptors by HEPES. British Journal of Pharmacology (2012). 166(8):2402-2416.
CONTRATS DE L'ÉQUIPE (max 140 caractères, espaces et sauts de lignes compris)
Partie à rédiger en anglais :
TOPIC
Title : (max 190 caractères, espaces compris)
Characteristics and modulation of long term synaptic plasticity at inhibitory synapses in the
spinal nociceptive system
Project : (max 3990 caractères espaces compris, pas de caractères spéciaux)
Before being transmitted to supraspinal structures, noxious information arising from the
periphery is integrated in the superficial layers (I-II) of the spinal cord dorsal horn (DH) where
networks of interneurons modulate and filter this information.
It is only while reaching cortical areas that noxious information leads to a conscious
interpretation (pain). Acute and chronic pain states are characterized by hyperalgesia (increased
sensitivity to pain) and allodynia (pain induced by usually non painful stimuli). Both hyperalgesia
and allodynia involve the expression of plasticity mechanisms within superficial dorsal horn
(hyperalgesia) and probably within superficial and deeper layers (allodynia).
The general aim of this project is the understanding of the synaptic plasticity underlying these
pain states: LTP [long term potentiation] and LTD [long term depression], particularly at
inhibitory synapses.
Recent data from our and other groups indicate that such synaptic plasticity phenomena occur on
inhibitory GABAergic synapses of the nociceptive system: a GABAergic LTP between unitary
connections within the lamina II has recently been uncovered in our group. Preliminary results
suggest that this LTP is induced in situ during inflammatory conditions.
The objective of this thesis project is to define the conditions of induction and modulation of that
plastitity. In particular, we will examine the impact of neuromodulators coreleased with the
GABA (neuropeptides, Zn2+, purines) as well as modulators released by synaptic controls from
superficial structures (norepinephrin and serotonin) on the amplitudes and thresholds of this
GABAergic LTP/LTD (metaplasticity). Possibly connected pairs of neurons will be visualized
using transgenic mice models expressing fluorescent markers within given populations of
interneurons (e.g. PENK-GFP mice available in the laboratory).
This work should allow a better understanding of the involvement of neuromodulators coreleased
with GABA as well as the role of descending projections in the control of plastic processes
leading to pain states.

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Wished skills : (max 590 caractères, espaces et sauts de lignes compris)
Good basis in neurosciences (membrane permeability, ionic channels, synaptic transmission,
neurones networks, sensorial neurophysiology)
Interest for the study of synaptic transmission and its modulation
High degree of motivation, interest for multidisciplinary experimental approaches.
Human qualities required for teamwork
Expertises which will be acquired during the training : (max 590 caractères, espaces et sauts de lignes
compris)
Patch-clamp techniques on spinal cord slices and slice cultures
Immunocytochemistry
Slice cultures of spinal cord neurones
Preparation of spinal cord slices
Neuropharmacological techniques
Analysis of electrophysiological and imaging data
Analysis of a scientific problem from a molecular to an integrated level.
Key word : (max 40 caractères, espaces compris)
Synaptic plasticity