Randomisation selon le schéma de Zelen
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n° 2 fiche technique S. Laporte*, M. Cucherat** Sous la responsabilité de ses auteurs Randomisation selon le schéma de Zelen L Consentement demandé avant la randomisation pour l’étude e consentement postrandomisation, ou randomisation selon le schéma de Zelen, a été proposé par Marvin Zelen qui lui a consacré une publication initiale dans le New England Journal of Medicine en 1979 (1). Bien qu’ancienne, cette méthodologie reste peu utilisée, et seuls 58 essais ont été recensés en 2006 (2). Un récent regain d’intérêt semble cependant être constaté, dans un contexte médical où la préférence exprimée par le patient prend de plus en plus d’importance. Nous allons voir ici à quoi correspond ce type de plan expérimental, et quels sont ses avantages et ses limites. Consentement donné Consentement refusé Randomisation Traitement expérimental Traitement standard Traitement standard Description d’un schéma de Zelen Non inclus Figure 1. Plan classique d’une étude randomisée comparant 2 traitements. Une étude randomisée selon un schéma de Zelen consiste à allouer le traitement aux patients selon une liste de randomi­ sation préétablie, et ce avant leur consentement (en anglais randomized consent design trial ou prerandomization consent design ) [figure 2, p. 136] . Aucun consentement ne sera demandé aux patients du bras standard, contrairement à ceux du bras expérimental. Si les patients acceptent, ils recevront le traitement expérimental, s’ils refusent, ils recevront le traitement habituel. * Unité de recherche clinique, pharmacologie et innovation, hôpital Nord, CHU de SaintÉtienne ; EA3065, université Jean-Monnet, Saint-Étienne. ** UMR CNR 5558, faculté de médecine Lyon-Laennec, Lyon. Le schéma présenté dans la figure 2, p. 136, correspond à ce type de plan avec consentement simple, c’est-à-dire demandé F I C H E À D É T A C H E R Inclus dans l’analyse Rappelons en quelques mots le plan classique d’une étude randomisée évaluant 2 traitements (figure 1). L’investigateur présente au patient l’étude pour laquelle il sollicite sa participation, lui remet la notice d’information et le formulaire de consentement. Si le patient refuse d’y participer, il reçoit la prise en charge habituelle (le traitement standard) ; il n’est pas inclus dans l’étude et les données qui le concernent n’y seront donc pas utilisées. S’il accepte, il recevra soit le traitement expérimental, soit le traitement standard, selon la liste de randomisation. L’analyse portera sur les patients inclus dans l’étude, c’est-à-dire les patients randomisés. Afin de respecter la randomisation jusqu’à la fin de l’étude, selon le principe de l’analyse en intention de traitement (ITT), tous les patients randomisés seront inclus dans l’analyse finale, quelle que soit la façon dont ils auront été traités. La Lettre du Pharmacologue • Vol. 26 - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2012 | 135 n ° 2 Traitement expérimental Traitement standard Les contraintes de ce type de plan expérimental Plusieurs exemples d’études avec randomisation selon le schéma de Zelen sont disponibles dans la littérature. La plupart sont utilisés dans des circonstances inappropriées (5). En fait, les contraintes de ce type de plan sont souvent méconnues. ➤ ➤ Enfin, comme les patients du bras standard ne sont pas forcément informés de l’existence d’un groupe expérimental, voire même de celle de l’étude, les contraintes de celle-ci ne R I Enfin, si le traitement expérimental semble très séduisant par rapport au traitement standard, ce type de plan évite au patient la déception d’être alloué dans le groupe standard, comme ce serait le cas avec un essai randomisé classique (traitement à domicile versus traitement à l’hôpital, prise orale au lieu d’un traitement par voie i.v., massage à domicile versus prise en charge habituelle dans les douleurs lombaires chroniques, etc.). La faisabilité du recrutement sera indiscutable s’il existe une forte préférence pour l’un des traitements de la part des patients. ➤ ➤ Ce type de plan peut être soumis à ce que l’on appelle en psychologie sociale l’effet Hawthorne, lorsqu’il s’agit de comparer un groupe de sujets informés de leur participation à une expérience à un groupe de sujets qui ne le sont pas (6). Les sujets d’une étude modifient leur comportement naturel par le simple fait de savoir qu’ils participent à une étude et qu’ils sont sous observation. L’effet Hawthorne a fait l’objet d’une étude spécifique ayant inclus 2 groupes de patients à la veille d’une opération du genou : les patients qui ont été informés qu’ils allaient être inclus dans un essai scientifique se sentaient d’une manière générale plus vite mieux et présentaient nettement moins de douleurs postopératoires que ceux auxquels on n’avait rien dit (7). Pour parer à ce problème, il faut recourir à un schéma de Zelen, avec double consentement (figure 3). E La randomisation selon le schéma de Zelen permet aussi d’éviter les situations dans lesquelles le consentement entraîne un stress majeur lié au tirage au sort (en particulier pour les essais en pédiatrie). Les patients n’ont plus la sensation d’être traités par tirage au sort, ils adhèrent mieux au bras expérimental, et donc à l’étude. La préférence du patient pour l’un des 2 traitements est ainsi prise en compte. Cet argument est plus ou moins solide dans le sens où le consentement du patient dépend de la façon dont il est demandé. L’investigateur doit être convaincu de la nécessité d’évaluation de la nouveauté, même si celle-ci paraît d’emblée attractive. ➤ ➤ Ce type de plan ne permet pas le double aveugle et impose donc une évaluation à l’aveugle (PROBE) pour limiter le biais d’évaluation. Un potentiel biais de suivi peut donc entacher ce type d’étude. H L’intérêt majeur avancé avec ce type de plan expérimental est de gagner en recrutement. En effet, certains médecins n’aiment pas demander leur consentement aux patients pour les essais randomisés et refusent donc de participer en tant de médecins investigateurs. De plus, ils n’ont plus l’incertitude du traitement liée à la randomisation pour discuter avec leurs patients. ➤ ➤ La seconde contrainte est qu’il est nécessaire de collecter les données même chez les patients qui refusent de donner leur consentement. Il faut donc informer les patients du bras témoin que des données les concernant vont être utilisées à des fins d’étude. Sinon, aucune information ne sera disponible et le principe de l’ITT ne sera pas respecté. C Les arguments en faveur du schéma de Zelen A dans un seul groupe (3, 4) ; les patients du bras standard ne sont pas forcément informés de l’existence d’un groupe expérimental, voire même de l’existence de l’étude. T Figure 2. Plan d’une étude randomisée selon un schéma de Zelen – consentement simple. É Inclus dans l’analyse D Traitement standard À Traitement expérimental ➤ ➤ Tout d’abord, afin de respecter le principe de la randomisation permettant de garantir l’absence de biais de sélection, comme pour tout essai randomisé, l’analyse doit être réalisée en intention de traitement. Elle doit donc inclure tous les patients randomisés, que l’allocation aléatoire des traitements ait ou non été respectée. Cela signifie que, quel que soit le traitement reçu après la randomisation, le patient sera analysé dans le bras expérimental selon le principe de l’ITT. Ce qui est gagné en vitesse de recrutement peut donc être perdu par la dilution de l’effet et par la perte de puissance statistique si les refus du traitement expérimental sont nombreux. Si on anticipe par exemple que 15 % des patients vont refuser de donner leur consentement pour le traitement expérimental, il faut multiplier par 2 le nombre de sujets nécessaire, et on risque malgré tout de ne plus avoir d’effet. Avec ce type de schéma, il est donc important que la proportion de patients refusant le traitement expérimental soit très faible. Enfin, l’analyse per protocole est inappropriée, car fortement exposée au biais de sélection. E Consentement refusé H Consentement donné C Consentement demandé pour le traitement expérimental F t e c h n i q u e f i c h e Randomisation 136 | La Lettre du Pharmacologue • Vol. 26 - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2012 Traitement expérimental Traitement standard Consentement demandé pour le traitement expérimental Consentement demandé pour le traitement standard Consentement donné Consentement refusé Consentement donné Consentement refusé Traitement expérimental Traitement standard Traitement expérimental Traitement standard Inclus dans l’analyse À ce jour, un débat reste ouvert quant à ce type de plan : est-il éthique de randomiser un patient dans une étude sans lui demander son consentement ? En d’autres termes, l’absence d’information complète est-elle recevable étant donné la loi de bioéthique ? Certains comités de protection des personnes ne sont pas séduits par cette approche, d’autres au contraire n’y sont pas opposés. En conclusion, il ne s’agit pas d’un plan d’étude miracle et il est difficile de montrer dans quels cas il s’est avéré efficace. En pratique, compte tenu de ces contraintes, ce schéma de Zelen est rarement retenu. ■ Références bibliographiques 1. Zelen M. A new design for randomized clinical trials. N Engl J Med 1979;300:1242-5. 2. Adamson J, Cockayne S, Puffer S, Torgerson DJ. Review of randomised trials using the post-randomised consent (Zelen’s) design. Contemp Clin Trials 2006;27:305-19. 3. Zelen M. Randomized consent designs for clinical trials: an update. Stat Med 1990;9:645-56. 4. Homer CS. Using the Zelen design in randomized controlled trials: debates and controversies. J Adv Nurs 2002;38:200-7. 5. Schellings R, Kessels AG, Ter Riet G, Knottnerus JA, Sturmans F. Randomized consent designs in randomized controlled trials: systematic literature search. Contemp Clin Trials 2006;27:320-32. 6. Torgerson DJ, Roland M. What is Zelen’s design? BMJ 1998;316:606. 7. De Amici D, Klersy C, Ramajoli F, Brustia L, Politi P. Impact of the Hawthorne effect in a longitudinal clinical study: the case of anesthesia. Control Clin Trials 2000;21:103-14. F I C H E À D É T A C H E R Figure 3. Plan d’une étude randomisée selon un schéma de Zelen – double consentement. doivent pas engendrer de modifications de la prise en charge habituelle en termes d’investigations cliniques ou de visites supplémentaires. Là encore, si la participation à l’étude nécessite une modification des visites habituelles, il faut recourir à un schéma de Zelen avec un double consentement. La Lettre du Pharmacologue • Vol. 26 - n° 4 - octobre-novembre-décembre 2012 | 137 fiche technique n ° 2 Randomisation
