cas clinique tuberculose 2016
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Cas Clinique Tuberculose 3ème année pharmacie Cas Clinique Tuberculose Monsieur M., 48 ans est hospitalisé en janvier 2010 à la suite de l’apparition progressive des symptômes suivants : - altération de l’état général associant une asthénie marquée, un amaigrissement de quelques kilos au cours de ces dernières semaines et des sueurs importantes. - il présente une toux persistante depuis 5 semaines, avec expectorations "sales" rhinorrhée et dyspnée. - l’auscultation pulmonaire met en évidence de nombreux crépitants et ronchi bilatéraux. Le médecin prescrit une radiographie pulmonaire qui montre des infiltrats biapicaux au niveau lobaire supérieur gauche et des deux bases surtout à droite. Les résultats du bilan biologique : VS à 40 mm à la première heure, CRP à 180 mg/l, bilan hépatique, rénal et NFS normaux. Il a subi deux interventions pour pneumothorax il y a 15 ans. Il ne prend aucun traitement au long cours et ne fume pas. Cas Clinique Tuberculose Profil du patient • Homme de 48 ans •ATCD de pneumothorax • Ne fume pas • Pas de traitement au long cour • Altération de l’état général avec perte de poids (facteurs de gravité) • Symptomatologie pulmonaire • Syndrome inflammatoire biologique • Fonction rénale, hépatique et hématologique RAS • Nationalité ou origine géographique ? • Catégorie socio-professionnelle ? Cas Clinique Tuberculose Monsieur M., 48 ans est hospitalisé en janvier 2010 à la suite de l’apparition progressive des symptômes suivants : - altération de l’état général associant une asthénie marquée, un amaigrissement de quelques kilos au cours de ces dernières semaines et des sueurs importantes. - il présente une toux persistante depuis 5 semaines, avec expectorations "sales" rhinorrhée et dyspnée. - l’auscultation pulmonaire met en évidence de nombreux crépitants et ronchi bilatéraux. Le médecin prescrit une radiographie pulmonaire qui montre des infiltrats biapicaux au niveau lobaire supérieur gauche et des deux bases surtout à droite. Les résultats du bilan biologique : VS à 40 mm à la première heure, CRP à 180 mg/l, bilan hépatique, rénal et NFS normaux. Il a subi deux interventions pour pneumothorax il y a 15 ans. Il ne prend aucun traitement au long cours et ne fume pas. Cas Clinique Tuberculose Symptômes tuberculose pulmonaire • Toux persistante, expectoration mucopurulente ou hémoptoïque • Dyspnée (si forme évoluée) • Fièvre persistante et sueurs nocturnes • Perte de poids • Asthénie Diagnostic long ( 3 mois) Cas Clinique Tuberculose Le recueil des expectorations pendant 3 jours permet de mettre en évidence à l'examen direct des BAAR. Une culture et un antibiogramme sont prévus. Un traitement est instauré associant : Rifadine Rimifon Pirilène 10 mg / kg / jour 5 mg / kg / jour 25 mg / kg / jour Le patient est informé des modalités de prise des médicaments, de la durée du traitement et des effets indésirables possibles. Cas Clinique Tuberculose Infection liée à une mycobactérie - bacilles acido-alcoolo-résistants (ou BAAR) - multiplication intra et extracellulaire - croissance lente, aérobie strict Agent responsable Mycobacterium tuberculosis - plus rarement Mycobacterium bovis et africanum Cas Clinique Tuberculose Mode de transmission Voie aérienne, sécrétions bronchiques (toux…), dépend de la richesse en bacille - seulement les formes pulmonaires peuvent être contagieuses Rq indicateur de forte contagiosité : positivité expectorations (examen direct) Tuberculose - Pulmonaire 75% des cas - Extrapulmonaires (ganglion, os, méninges, miliaire...) Cas Clinique Tuberculose Primo infection tuberculeuse Guérison (environ 90%) Latence (persistance des bacilles ou quiescence) = infection tuberculeuse latente Evolution ultérieure vers TB maladie Cas Clinique Tuberculose Cas Clinique Tuberculose Tuberculose dans le monde En 2011 presque 9 millions de nouveau cas 1.4 millions de morts (2011, OMS) incidence varie selon les pays (Inde, Chine, Afrique +++) Co-infection VIH et TB 20% des cas (60 à 80% en Afrique) Cas Clinique Tuberculose OMS, 2012 Cas Clinique Tuberculose Tuberculose en France En 2010, 5000 de cas de tuberculose maladie déclarés (InVS) - incidence varie selon les régions (Ile de France, Guyane +++) - selon le pays d’origine (Afrique…) Cas Clinique Tuberculose Tuberculose en France Cas Clinique Tuberculose Surveillance Déclaration obligatoire Cas Clinique Tuberculose Enquête autour d’un cas de TB But: traitement immédiat des sujets contacts atteints de TB et des sujets à risque atteints de TB latente (contage récent < 2ans, ID, enfants < 5 ans…) Cas Clinique Tuberculose Population à risque - Entourage patient contagieux (famille…) - Provenance de pays à forte prévalence (Afrique, pays de l’Est…) - Immunodéprimés * VIH * anti-TNF * immunosuppresseurs… - Condition de vie précaire (SDF…) Cas Clinique Tuberculose Vaccination BCG (Bacille de Calmette et Guérin): BCG SSI® Plus obligatoire depuis 2007 mais recommandée chez enfant à risque (< 15ans) - originaire de pays endémique, antécédent familliaux de BK… Efficacité modeste dans les formes pulmonaires (50%) mais importante dans les formes graves (80%) EI: réaction au point d’injection, BCGites, interfère avec IDR (positivité) CI: dermatose évolutive, allergie, immunodépression, affection maligne, tt immunosuppresseur, infection par VIH Cas Clinique Tuberculose Diagnostic Clinique IDR (diamètre varie selon vaccination ou non) Test immunologique de production d’interféron gamma +/- Image radiologique (cicatrice du foyer infectieux) Examen direct + culture Délai diagnostic entre 60 et 90 j (délai « patient » + « médical ») Cas Clinique Tuberculose Le recueil des expectorations pendant 3 jours permet de mettre en évidence à l'examen direct des BAAR. Une culture et un antibiogramme sont prévus. Un traitement est instauré associant : Rifadine Rimifon Pirilène 10 mg / kg / jour 5 mg / kg / jour 25 mg / kg / jour Le patient est informé des modalités de prise des médicaments, de la durée du traitement et des effets indésirables possibles. Cas Clinique Tuberculose Traitement Induction: tri ou quadrithérapie (2 mois, jusqu’à obtention de l’ATBgramme) isoniazide + rifampicine + pyrazinamide +/- éthambutol Entretient: bithérapie (4 mois ou plus pour les atteintes extrapulmonaires) isoniazide + rifampicine Prise le matin à distance des repas (min 2h après) Formes combinées associant 2 ou 3 médicaments (meilleur observance) Présence d’une population sensible et résistante aux antituberculeux (10-6 à 10-8) Nécessité de poly-thérapie pour éviter l’émergence de résistance Observance +++ (intra et extra-Cr) (intra et extra-Cr) (intra-Cr, pH ac) (intra et extraCr) 4 à 5 mg/kg/j fct° rénale Ins hépatique sévère Ins hépatique Hyperuricémie, goutte, porphyrie Rifabutine (Ansatipine® 150mg) 450 à 600mg/ j (attention CO) Streptomycine (flacon de 1g) IM 15mg/kg/j (dose max 1,5g) néphro et ototoxicité , CI grossesse Cas Clinique Tuberculose Traitement Forme combinée pour améliorer l’observance RIFINAH® (2cp/jour si > 50kg) : INH (150mg) +RIF (300mg) RIFATER® (1cp/12Kg): INH (50mg) + RIF (120mg) + PZA (300mg) Traitement Corticothérapie en cas de méningite ou de péricardite Cas Clinique Tuberculose Traitement • Rifampicine et interactions médicamenteuses ! INTERACTIONS Inducteur puissant CYP3A4… CI: antiprotéases (amprénavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir), Délavirdine, Voriconazole Déconseillées: CO, Névirapine Précautions: anticoagulants oraux (AVK…), digitaliques, opioïdes, cyclosporine et tacrolimus (dosages plasmatiques), corticoïdes, sulfamides hypoglycémiants… • Isoniazide Augmentation C° phénytoïne et carbamazépine Cas Clinique Tuberculose Traitement •Rifampicine et antirétroviraux Nombreuses interactions → Augmentation des doses ou changement d’ARV possible → Utilisation de la rifabutine Eur Respir J 2010; 36: 1460-1481 Cas Clinique Tuberculose Bilan initial et Surveillance Rq nombre d’examen des crachats selon négativité Cas Clinique Tuberculose Bilan initial et Surveillance - Pour contagiosité (crachats), mise en isolement possible (masque…) - Recherche d’immunodépression (VIH…) - Facteurs de risque d’hépatotoxicité (VHC, VHB, alcool…) - Bilan hépatique en cas de cirrhose 50% de la dose de rifampicine ALAT > 3N pas de pyrazinamide - Bilan rénal si IR réduction des doses Ethambutol et Isoniazide Rq pour le pyrazinamide utilisation que si nécessité absolue - Bilan ophtalmologique (toxicité Ethambutol) - Plaquette (Rifampicine), Ac urique (Pyrazinamide) Cas Clinique Tuberculose Bilan initiale et Surveillance • Gestion de l’hépatotoxicité toxicité de l’isoniazide et pyrazinamide potentialisées par rifampicine conseils: éviter paracétamol et alcool • TB et VIH interaction rifampicine et inhibiteur de protéase réactions paradoxales (réponse immune spécifique antituberculeuse) Cas Clinique Tuberculose Bilan initiale et Surveillance •TB et grossesse : - Risque de transmission congénitale ou néonatale - Trithérapie Isoniazide, Ethambutol et Rifampicine (2 mois) puis bithérapie (Iso/Rif) jusqu’à 9 mois de traitement - Supplémentation en vitamine B6 - 15 derniers jours de grossesse vita K per os pour la mère et une dose de vita K1 au nourrisson à la naissance (prévention du risque hémorragique lié à la rifampicine) Rq pyrazinamide pas de données chez la femme enceinte (balance bénéfice/risque) Cas Clinique Tuberculose Bilan initiale et Surveillance •TB et pédiatrie : - posologie, varie avec âge, posologie > à l’adulte Isoniazide ≈ 10 mg/kg/j (10 à 15 mg/kg/j) Rifampicine ≈ 15 mg/kg/j (10 à 20 mg/kg/j) Pyrazinamide ≈ 35 mg/kg/j (30 à 40 mg/kg/j) Rq Ethambutol ≈ 20 mg/kg/j (15 à 25 mg/kg/j) n’est pas utilisé systématiquement (forme grave, résistance…) Cas Clinique Tuberculose Traitement des formes latentes - Absence de signes cliniques - Radiographie thorax normale - IDR + - Indiqué chez enfant < 15ans, patient ID, infection récente < 2 ans - Traitement Isoniazide 5mg/kg/j pendant 9 mois Isoniazide 5mg/kg/ + rifampicine 10mg/kg/j pendant 3 mois Rifampicine 10mg/kg/j pendant 4 mois Cas Clinique Tuberculose Deux semaines plus tard, le patient se plaint de prurit, nausées, douleurs abdominales. Un bilan biologique est effectué : le taux des ALAT à 5N et augmentation de l'uricémie. Son traitement est changé et expliqué au patient : Rifadine® 10 mg/kg Rimifon® 4 mg/kg Ethambutol® 20 mg/kg Prolongation de la durée de traitement 2 + 7 mois Cas Clinique Tuberculose Résistance ou intolérance au traitement Résistance ou intolérance à l’INH seul: - RIF-PZA-ETH 2 à 4 mois puis RIF-ETH jusqu’à 9 mois Résistance ou intolérance au PZA seul: – RIF-INH-ETH 2 mois puis RIF-INH jusqu’à 9 mois Cas Clinique Tuberculose En mars 2010, son état s'est peu amélioré, la toux persiste et il est très fatigué. Lors de la consultation, le médecin lui explique qu'il a bien une tuberculose à Mycobacterium tuberculosis mais que ce germe est résistant à tous les antituberculeux classiques qui lui avaient été prescrits, ce qui a été confirmé par le Centre National de Référence sur les mycobactéries. Le résultat de l'antibiogramme est : sensible à Amikacine, fluoroquinolones, PAS, cyclosérine. Le patient est alors hospitalisé pour démarrer une pentathérapie nécessitant une surveillance régulière des effets indésirables toutes les 2 semaines, le traitement est le suivant : Izilox 400 mg/j Amikacine 15 mg/kg/j Paser 12g/j Cyclosérine 250mg/j puis 500mg/j au 8éme jour Zyvoxid 600 mg matin et soir Cas Clinique Tuberculose Le patient est alors hospitalisé pour démarrer une pentathérapie nécessitant une surveillance régulière des effets indésirables toutes les 2 semaines, le traitement est le suivant : Izilox 400 mg/j Amikacine 15 mg/kg/j Paser 12g/j Cyclosérine 250mg/j puis 500mg/j au 8éme jour Zyvoxid 600 mg matin et soir Après 3 semaines de traitement il y a absence de BAAR à l'examen direct. Fin avril 2010, le patient retourne à domicile avec précautions d'isolement et poursuite du traitement le plus longtemps possible, avec surveillance attentive biologique et clinique. Cas Clinique Tuberculose Résistance Centre national de référence des mycobactéries et de la résistance des mycobactéries aux antituberculeux (CNR-MyRMA) - Multirésisance MDR: résistance à l’isoniazide et à la rifampicine - Ultrarésistance XDR: MDR + fluoroquinolone + capréomycine ou kanamycine ou amikacine Au niveau mondial 3,4% des cas naïfs (primaire) de tout traitement étaient porteurs de souches MDR 20% des cas déjà traités (secondaire) auparavant étaient porteurs de souches MDR Cas Clinique Tuberculose Résistance En France en 2009, environ 6% des souches résistantes à l’isoniazide Souche MDR 1,4% (favorisée par traitements mal conduits) Cas Clinique Tuberculose Résistance Cas Clinique Tuberculose Résistance et Traitement Classification OMS antituberculeux de 2ème ligne Groupe 1: Isoniazide, Rif, Pyrazinamide, Ethambutol Groupe 2: Streptomycine, Amikacine, Kanamycine, Capréomycine Groupe 3: Fluoroquinolones (Levofloxacine, Moxifloxacine, Ofloxacine) Groupe 4: Ethionamide, PAS, Cyclosérine,Thiacétazone Groupe 5: Linézolide, Clofazimine, Amox-ac. Clavu, Clarithromycine, Imipenem Cas Clinique Tuberculose Résistance et Traitement Grands principes du traitement • Ne jamais garder d’antituberculeux en réserve • Débuter 3 à 5 antituberculeux que le patient n’a jamais reçu • Un aminoside doit être inclus dans la phase initiale de traitement • Maintien d’un traitement complet tant que la culture de l’expectoration est positive • Adaptation à l’ATBgramme Cas Clinique Tuberculose Résistance et Traitement Après réception de l’ATBgramme 4 à 6 médicaments auxquels la souche est sensible - groupe 1 si possible - aminoside 3 à 6 mois minimum - fluoroquinolone - compléter avec groupes 4 et 5 Traitement total 18 à 24 mois au moins 12 à 18 mois après négativation des cultures Cas Clinique Tuberculose Groupe 2 Aminoside (Streptomycine, Kanamycine, Amikacine) - Traitement 6 mois (donc 4 après négativité) - Ototoxicité et Néphrotoxicité (surveillances fonction rénale et auditive) - Posologie, adaptation aux dosages plasmatiques ex Amikacine 10 à 15 mg/kg/j ( max 1,5 g/j) Capréomycine (Capastat en ATU nominative) Cas Clinique Tuberculose Groupe 3 Fluoroquinolones (Moxifloxacine, Lévofloxacine, Ofloxacine) - Risque de résistance - du BK, à réserver aux souches documentées - de la flore commensale et pathogène - EI: N,V, D, tendinite, manifestation cutanée (photosensibilisation…) Moxifloxacine (Izilox ) 400mg/j allongement du QT Cas Clinique Tuberculose Groupe 4 Ethionamide (Trecator ), ATU nominative - Résistance croisée avec l’Isoniazide - Supplémentation en vitamine B6 recommandée - EI: N,V,D, neurotoxicité - Rq potentialisation des EI de la Cyclosérine (neuro) et du PAS (hépato et dysthyroïdie) Cas Clinique Tuberculose Groupe 4 Acide Para aminosalycilique (Paser ), ATU de cohorte (bientôt AMM) - Posologie : 4g trois fois par jour (prendre pendant les repas) - Élimination rénale - EI: D, N, V, douleurs gastro-abdominales hépatite, hypothyroidie, anémie hémolytique (déficit en G6PD), fièvre, rash cutané Cas Clinique Tuberculose Groupe 4 Cyclosérine, ATU nominative - Posologie 10-15mg/kg/j en dehors des repas - EI: délire, dépression, vertiges, céphalées, convulsions, myoclonies - Supplémentation en B6 recommandée Cas Clinique Tuberculose Groupe 5 Linézolide (Zyvoxid ) - Oxazolidinone - Posologie 1200mg/j (réduire à 600mg ou 300 mg en cas de toxicité) - EI : Toxicité hématologique (anémie, thrombopénie, pancytopénie) Toxicité neurologique (neuropathies optiques et périphériques) Troubles digestifs Manifestations psychiatriques - durée de traitement uniquement 28 j (AMM) Cas Clinique Tuberculose Nouveaux traitements Bédaquiline (Sirturo® 100mg) Indiquation: en association dans le traitement de la TB-MDR pulmonaire lorsque un autre schémas est impossible (résistance ou intolérance) Semaines 1 à 2: 400mg une fois par jour (avec de la nourriture) Semaines 3 à 24: 200mg trois fois par semaine (avec de la nourriture) - Diarylquinolines (inhibe spécifiquement ATP-synthase du BK) - Tolérance : cardiaque allongement interval QT (ECG, K+/Mg2+/Ca2+) hépatique (ASAT/ALAT/PAL/Bilirubine) - Interaction médicamenteuse (métabo par 3A4) - EI: nausées, arthralgies, céphalées, N/V/D, vertiges, allongement QT,… Cas Clinique Tuberculose Nouveaux traitements Delamanid (Deltyba®, AMM 2016) Famille des Nitroimidazolés Efficacité et tolérance mal établies dans études cliniques Schémas thérapeutique 100mg deux fois par jour (24 semaines) Allongement de l’espace QT Métabolisation par 3A4 (attention inhibiteur) Autres: PA-824, la diamine SQ109 et les dérivés pyrroles Nouveaux traitements Nouveaux traitements Nouveaux vaccins
