Radionucléides à usage médical Aspects diagnostiques et
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Radionucléides à usage médical Aspects diagnostiques et thérapeutiques Dès 1908, on utilise le radium pour soigner de nombreuses affections, notamment les affections cutanées. Les radioéléments, comment les utiliser ? La diversité des natures chimiques, la diversité des vies moyennes de ces radioéléments synthétiques, permettront sans doute des recherches nouvelles en biologie et en physicochimie. […] En biologie, par exemple, la méthode des indicateurs, employant les radioéléments synthétiques, permettra d’étudier plus facilement le problème de la localisation et de l’élimination d’éléments divers introduits dans les organismes vivants. Dans ce cas, la radioactivité sert uniquement à déterminer la présence d’un élément dans telle ou telle région de l’organisme. […] Aux endroits, que l’on apprendra ainsi à mieux connaître, où les radioéléments seront localisés, le rayonnement qu’ils émettent produira son action sur les cellules voisines. […] Ceci trouvera probablement une application pratique en médecine. ” Extrait de la conférence Nobel de Frédéric et Irène Joliot-Curie Stockholm le 12 décembre 1935 Au laboratoire Radionucléides à usage médical au laboratoire • • • • • • • • 3H Emetteur ß- de très faible énergie, le tritium est un des radionucléides les plus utilisés en recherche biologique et médicale. Dans le cas de molécules marquées, le 3H suit le cycle métabolique de celles-ci ou, en cas de dégradation, de la fraction qui le renferme. La période effective est différente de 12 jours, dans le cas de la thymidine elle est de 190 jours. 14C Emetteur ß- de faible énergie, le 14C est un des radionucléides les plus utilisés en recherche biologique et médicale. 51Cr Le chrome 51 est utilisé comme agent de marquage des cellules dans nombre de recherches biochimiques et médicales, ainsi qu'en médecine nucléaire. 137Cs Radionucléides à usage médical au laboratoire • • • 32P Le phosphore 32 est le radioisotope b- le plus énergétique utilisé communément en recherche, Son utilisation en biologie moléculaire est devenue extrêmement importante par l'intermédiaire des nucléotides marqués de haute activité spécifique. • 33P • • 35S • • Période 25,56 jours, Rayonnement b- Emetteur b- de faible énergie, le 35S est un des radionucléides les plus utilisés en recherche biologique et médicale 125I L'iode 125 est un des isotopes radioactifs de l'iode le plus utilisé en recherches biochimiques et médicales ainsi qu'en diagnostic médical in vivo et in vitro. Radionucléides à usage médical Aspects diagnostiques et thérapeutiques Tumor Vector Radionuclide Qu’est que l’imagerie moléculaire ? Imagerie « biologique » I N V I V O Étage tissulaire Étage cellulaire Étage sous‐cellulaire Le catalogue ! Principaux radioéléments d’intérêt en médecine Imagerie médicale Radionucléide Demi-vie Emission Emission gamma Emission gamma Emission gamma 99mTc 6h 140 keV 111In 2,8 j 171 et 245 keV 67Ga 3,26 j 93, 184, 300 keV 123I 13,2 h 159 keV Emission Beta + Emission Beta + Emission Beta + 124I 4,2 j g : 602, 511 keV ; ß+ 1532, 2135 keV) 18F 1,83 h g : 511 keV ; ß+ 633 keV) 68Ga 1,1 h g : 511 keV ; ß+ 1094 ; 920 keV) 44mSc 44Sc 2,4 j 4h g 240 keV g 1160 ; 511 ; ß+ 1460 keV) 64Cu 12,7 h g : 511, 1345 keV ; ß+ 653 keV) 89Zr 78,4 h Principaux radioéléments d’intérêt en médecine Emetteur de particules bêta Radionucléide Demi-vie Emission 186Re 3,77 j 939 et 1077 keV 188Re 17 h 1962 et 2118 keV 90Y 64 h 2284 keV 67Cu 2,57 j 390, 482, 575 keV 131I 8j 606 keV 153Sm 1,96 j 634, 703, 807 keV 177Lu 6,7 j 175, 384, 497 keV Principaux radioéléments d’intérêt en médecine Emetteur de particules bêta Emetteurs bêta: Radionucléide Période Phosphore 32 Strontium 89 Yttrium 90 Iode 131 Holmium 166 Rhénium 186 Rhénium 188 Cuivre 67 Rhénium 186 Samarium 153 Lutetium 177 Dysprosium 165 14,3 jours 50,5 jours 2,7 jours 8,0 jours 1,1 jour 89,3 heures 17,0 heures 2,4 jours 89,3 heures 46,8 heures 6,7 jours 2,3 heures Energie maximale (MeV) 1,71 1,46 2,27 0,606 1,6 1,07 2,11 0,57 1,07 0,80 0,50 1,34 Principaux radioéléments d’intérêt en médecine Emetteur de particules bêta Principaux radioéléments d’intérêt en médecine Emetteur de particules alphas Radionucléide Demi-vie Emission 225Ac 10 j a : 5,9 ; 6,5 ; 7,2 MeV + 213Bi) 213Bi 45 min a : 6 ; 8,5 MeV 211At 7,21 h a : 5,8 ; 7,5 MeV Réacteurs • Sources généreuses de neutrons de faible énergie • Production de radionucléides par activation neutronique de matières cibles convenables. • Quelques radioéléments produits en réacteurs Emetteurs bêta: Radionucléide Période Energie maximale (MeV) Strontium 89 50,5 jours 1,46 Yttrium 90 2,7 jours 2,27 2,3 heures 1,34 Holmium 166 1,1 jour 1,6 Rhénium 186 89,3 heures 1,07 Samarium 153 46,8 heures 0,80 Lutecium 177 6,7 jours 0,50 Dysprosium 165 Exemple de production de molybdène 99 dans le réacteur Osiris de Saclay • Incontournable dans les hôpitaux pour la réalisation d’examens médicaux s’appuyant sur la scintigraphie, le technétium est un radioélément dont la production s’obtient à l’issue d’un processus complexe. Une première étape, réalisée dans un réacteur nucléaire, consiste à irradier des cibles d’uranium afin d’en extraire le molybdène 99, à l’origine du technétium. • Osiris permet de réaliser, chaque année, entre un million et un million et demi d'examens médicaux, soit 5 à 8% des besoins mondiaux. • Les réacteurs nucléaires qui produisent le molybdène 99 en irradiant des cibles d’uranium enrichi sont vieux et rares. Il en existe six à travers le monde dans six pays différents : Australie, Afrique du Sud, Belgique, Canada, France et Pays-Bas. Ce sont des réacteurs de recherche. • Pénurie de molybdène‐99 Technetium‐99m Thallium‐201 Indium‐111 Spect Thallium et Sestamibi • Le Thallium-201 (Tl) et le Sestamibi marqué au technétium-99m (MIBI) sont deux traceurs cationiques • Initialement développés comme traceur de la perfusion myocardique. • Non spécifiques des cellules tumorales • 1. Captation du Tl : – Analogue du potassium, – Captation dépendante de la pompe Na-K-ATPase dont l’expression est augmentée dans les carcinomes surtout quand ils sont peu différenciés. Le MIBI‐99mTc Pharmacologie • 2. Captation du MIBI : • Cation lipophile • Captation passive selon un gradient de potentiels transmembranaires avec une accumulation stable dans les mitochondries. • La pénétration du MIBI dans les cellules est ddp dépendante et suit la même voie que celle du potassium. • Ce cation lipophile se distribue de part et d’autre des membranes biologiques de façon passive, en fonction de la ddp transmembranaire. cette ddp est de l’ordre de 70 mV pour la membrane cellulaire et d’environ 90 mV pour la membrane mitochondriale. • Le MIBI sera donc retrouvé quasi exclusivement dans les mitochondries. Le MIBI-99mTc Intérêt en cancérologie g • Sauf exception, les cellules épithéliales normales ont une ddp transmembranaire mitochondriale basse par rapport à celle des cellules cancéreuses (20 mV en moyenne). • Ceci va entraîner des rapports tumeur-sur-organe favorables à la détection scintigraphique. • En cas de chimiorésistance : • La chimiorésistance est un phénomène qui se traduit par une amplification ou une surexpression des gènes MDR. • Ces gènes codent notamment pour des P-glycoprotéines (P-gp) qui vont catalyser les sorties des drogues de façon ATP-dépendante (inhibition par le Vérapamil). • Les P-gp reconnaissent et transportent ainsi un grand nombre de composés cytoplasmiques notamment les petits cations hydrophobes. • L’absence de fixation tumorale du MIBI a donc autant d’intérêt que sa fixation. • Le MIBI (ou la scintigraphie couplée Thallium – MIBI) est donc de plus un traceur potentiel de chimiorésistance in vivo Lymphome: Anti‐CD22 hLL2‐111In Before Voiding 4 h 24 h 48 h 120 h 144 h 168 h Tumeurs endocrines Octreoscan‐111In • L’Octréoscan est un analogue de la somatostatine. Strontium‐82 Rubidium‐82 Le Strontium-82 et la cardiologie nucléaire Générateur de Strontium‐82 / Rubidium‐82 • Le rubidium-82 est un radioisotope émetteur de positons qui se comporte comme le thallium-201 et est capté par le muscle myocardique • Le rubidium-82 a une période physique très courte (75 secondes) • Produit en générateur par décroissance du strontium-82 qui a une période physique de 25,5 jours. • Cette très courte période physique du rubidium-82 permet de réaliser l’imagerie stress et repos en moins de 30 minutes contre quelques heures avec l’imagerie SPECT utilisant du thallium-201 ou du technetium-99m-MIBI. • Le générateur de Strontium-82/Rubidium-82 est utilisé aux USA depuis plus de 10 ans Intérêt du générateur • SPECT 201Tl / TEP 82Rb (Machac, Semin Nucl Med, 2005) SPECT TEP Sensibilité 81% 91% Spécificité 85% 93% • SPECT 99mTc/TEP 82Rb (Bateman TM, J Nucl Cardiol, 2006) SPECT TEP Spécificité 73% 93% Chez les femmes 64% 86% Détection des cancers par la TEP Les radiopharmaceutiques non spécifiques Les dérivés Fluorés-18F : 18-FDG; 18-FDOPA ; 18-FLT ; 18F-Miso ; 18F-Choline ; Dérivés des annexines Mode de production principal : Substitution nucléophile (SN) Purification sur résine QMA Complexation du potassium par le kryptofix Evaporation et reprise dans un solvant compatible avec les synthèses organiques voulues Les différents radiopharmaceutiques fluorés utilisés en cancérologie • 18F-désoxyglucose • 18F-DOPA • 18F-Thymidine • 18F-ethyltyrosine • 18F-misonidazole (FDG) : traceur métabolique ; possède une AMM : traceur métabolique ; possède une AMM (FLT) : traceur métabolique ; en cours d ’évaluation ; réalisation sous forme de préparation pour essai clinique ou importation : traceur métabolique ; même statut que la FLT (F-MISO) : traceur de l ’hypoxie ; même statut que la FLT • 18F-Choline • 18F-annexine : traceur métabolique ; même statut que la FLT V : traceur de l’apoptose CCR LS174T: 18F-fluorobenzoylanti-CEA T84.66 diabody Fluor‐18 et spécificité Stabilisation du marquage par le 18F: N‐Succinimidyl‐4‐18F‐ fluorobenzoate J Nucl Med. 2007 Feb;48(2):304-10 Radioéléments produits en cyclotron pour l’imagerie médicale Production en cyclotron 124I 18F 68Ga 1.1 h Peptides Pretargeting 1.8 h 44Sc 64Cu 89Zr 3.9 h 12.7 h 3.3 d Compton Telescope Phenotypic imaging Nanofitines Hypoxia 3 gamma camera Clinical application 4.2 d Phenotypic imaging Les émetteurs de positrons pour la radioimmunoscintigraphie Gallium‐68 Utilisation du Gallium-68 en cancérologie endocrinienne Le Gallium‐68 caractéristiques physiques Demi‐vie : 67,6 min Mode de décroissance : électron de conversion, émission de positon La molécule vectrice ‐Les peptides : ‐Analogues de la somatostatine ‐CCK ‐RGD ‐Analogues de la Bombésine ‐Substance P ‐Exendin‐3 ….. ‐Les protéines : ‐Albumine ‐Anticorps ‐Affibody • Ponts di-sulfures ? • Stabilité à haute température ? • Fonctions réactives (Thiol ; NH2 ; …) • Reconnaissance des cibles après modification L’agent complexant • DOTA : Cinétique lente ; possible trans-chélation in vivo si cinétique de distribution lente (macromolécules) (C.L. Ferreira et al ; Bioconj. Chem. 2010) • Avec l’EDTA (W.A.P. Breeman ; EJNMMI; 2005) Agent complexant polyvalent - On trouve de nombreux peptides modifiés avec cet agent et de qualité GMP • NOTA ; PCTA : cinétique rapide ; inertie in vivo. Les générateurs de Gallium‐68 • Le générateur à base de dioxyde d’étain : (IDB) • Elution en HCl 0,6 N ou 1 N (attention à la qualité de l’acide) • Possible association avec un automate de synthèse (Syntomics ; procédure validée pour DOTATOC, adaptable avec les autres peptides) • Le générateur à base d’oxyde de titane: (Obninsk) • Elution en HCl 0,1 N (attention à la qualité de l’acide) • Possible association avec un automate de synthèse (EZ) ; • procédure validée pour DOTATOC, adaptable avec les autres peptides) Les techniques de radiomarquage Ajustement du pH ; automatisation : (Meyer et al EJNMMI ; 2004 ; M. Brom et al ; 2009 ; V Prasad ; 2010) pH 3–4 avec tampon non ionique : HEPES (élimination du produit fini par purification sur SePack) 3‐4 mn ; 90°C 68Ga‐DOTATATE • Famille des récepteurs de la Somatostatine (SMS) • Présents dans de nombreuses tumeurs endocrines • En scintigraphie, agent de référence : Octreoscan-111In • Imagerie a comme finalité de pouvoir déterminer si une thérapie ciblée 90Y-DOTATOC (-) est envisageable ou non 68Ga‐DOTATATE Lésion ne fixant pas l’octreo‐111In CT: Masse enveloppant l’aorte et donnant une hydronéphrose Fixation intense, SMS+ Win et al. EJNM 2006;33:506 Imagerie moléculaire de cancer du sein HER2+ 68Ga-Affibody Baum, J Nucl Med. 2010 51:892-897 Cuivre‐64 Cu-ATSM et imagerie de l’hypoxie Rappel sur l’hypoxie tumorale • Dés 1953, l’effet délétère de l’hypoxie sur la radiosensibilité a été décrit, plus récemment pour la chimiothérapie (Gray L, Br J Radiol 1953) • La croissance d’une tumeur dépasse les possibilités d’apports en oxygène de la vascularisation normale et induit une néoangiogenèse mais la plupart du temps aberrante et ne suffit pas à répondre aux besoins tissulaires (Helmlinger G, Nat Med 1997) • Il existe une sélection d’une sous-population cellulaire capable non seulement de survivre sans métabolisme oxydatif mais aussi de proliférer malgré les conditions physiopathologiques hostiles • Cela aboutit à un phénotype plus agressif qui favorise la progression tumorale et le pouvoir métastatique (Fyles A, J Clin Oncol 2002) Voie effectrice principale de l’hypoxie • Le facteur de transcription hétérodimérique HIF-1 (hypoxia-inducible factor-1) active une grande variété de voies de signalisation qui permettent à la cellule cancéreuse d’acquérir une réponse adaptée au stress de l’hypoxie • HIF-1 est composé d’une sous-unité HIF-1α, dont l’expression est stabilisée partiellement par la pression partielle en oxygène, et d’une sous-unité HIF-1β exprimée de façon constitutive • La détection de la protéine HIF-1α dans les tumeurs a été corrélée à une diminution de la survie et à une moindre radiochimiosensibilité dans de nombreuses localisations tumorales Huchet, Cancer Radiothérapie 2009 Pourquoi combattre l’hypoxie ? Chimiorésistance des tumeurs • • Les cellules cancéreuses hypoxiques se divisent peu l’hypoxie active de nombreux gènes par l’intermédiaire de HIF-1 (hypoxiainducible factor-1) Diminution de la sensibilité aux agents anticancéreux • La pénétration des molécules de chimiothérapie au sein des tumeurs étant relativement pauvre • Les cellules hypoxiques sont le plus souvent « protégées » Peu ou pas atteintes par les traitements conventionnels Trédan, Bull cancer 2008 Pourquoi combattre l’hypoxie ? Chimiorésistance des tumeurs Différents travaux ont relié la modulation de la radiosensibilité clinique à certaines caractéristiques liées à la tumeur • Le nombre de cellules clonogéniques • La cinétique de prolifération • La radiorésistance intrinsèque Mise en place de mécanismes moléculaires qui permettent à la cellule de résister aux rayonnements • La radiorésistance extrinsèque liée au micro-environnement L’hypoxie est un facteur témoin de la diminution de la radiosensibilité Wouters and Brown, Radiat Res 1997 Imagerie moléculaire de l’hypoxie tumorale • Spectroscopie par résonance magnétique (SRM) Utilisation de champs magnétiques élevés Permet d’obtenir des spectres de haute résolution d’une région précise d’un organe En cours d’évaluation • • Spectro-IRM : faible résolution (3 Teslas ?) Utilisation produits de contraste marquant l’hypoxie révélés par IRM • Médecine Nucléaire avec imagerie TEP +++ 18F-MISO 64Cu-ATSM +++ Imagerie TEP de l’hypoxie par le 18F-MISO Imagerie TEP: 18F-MISO • Traceur le plus étudié: 18F-MISO • Mais caractéristiques d’imagerie peu favorables • • • • Faible extraction tissulaire (faible lipophilie) Faible clairance des tissus normaux Faible rapport signal/bruit mais reproductible • Limitation dans sa diffusion en oncologie Réunion ARRONAX du 16 Juin 2011 Cu(II)-diacetyl-bis(N4methylthiosemicarbazone) Cu-ATSM • Développement en alternative au 18F‐MISO • Bien pour réaliser images sur 48h • T1/2: 13h permet une distribution commerciale + aisée que 18F • Emax β+ à 0,66 MeV comme 18F : images TEP de très bonne qualité Wood, Nucl Med Biol 2008 Historique • 1ers travaux sur thiosemicarbazones : développement d’agents pour mesurer flux sanguin (Cu-PTSM) puis sur d’autres agents pour délimiter l’hypoxie 2‐3 mm Hg Lewis, J Nucl Med 1999 Mécanisme de rétention (1) Si hypoxie Réunion ARRONAX du 16 Juin 2011 Mécanisme de rétention (2) • En 2005, Burgman, a montré que la fixation et la rétention du Cu-ATSM étaient dépendantes de la lignée cellulaire • Explication possible : – Après réduction du Cu-ATSM, le cuivre était absorbé dans le pool de cuivre intracellulaire – Selon le type de cellules tumorales, il y aurait des niveaux différents d’expression des transporteurs pour assurer l’efflux du cuivre • Point à élucider: pourquoi fixation paradoxale du Cu-ATSM après un épisode d’hypoxie alors que PO2 est de nouveau normale (Burgman, Nucl Med Biol 2005) Imagerie µTEP au 64Cu-ATSM Images au 64Cu‐ATSM avec µTEP Siemens 10 min après injection de 15 MBq Wood, Nucl Med Biol 2008 Etudes in vitro • Etudes de biodistribution ont montré une fixation tumorale optimale 10 min après l’injection • Fixation superposable aux zones hypoxiques tumorales détectées par électrodes • Etudes en µTEP : – Comparaisons 18F-MISO et 64Cu-ATSM : distribution comparable des 2 agents (18F-MISO en 2h et 64Cu-ATSM 10 min et 24h) mais pas superposables sur toutes les lignées tumorales – Comparaisons FDG et 64Cu-ATSM : distribution avec des graduations différentes selon les tumeurs Comparaisons 64Cu-ATSM et 18F-MISO Dence, Nucl Med biol 2008 Prédiction de la réponse : col utérin (1) Dehdashti, Int Radiat Oncol Biol Phys 2003 Valeur seuil T/M de 3.5 Prédiction de la réponse : col utérin (2) T/M : 3.5 60Cu‐ATSM Dehdashti, Radiat Oncol Biol Phys 2003 Comparaison 64Cu‐ATSM et 60Cu‐ATSM dans le cancer du col utérin (2) Très bonne qualité d’images avec 64Cu‐ATSM Lewis, J Nucl Med 2008 Détermination des doses d’irradiation absorbées 500‐800 MBq Organe limitant la dose = Foie Radiopharmaceutiques Foie (mGy) ED (mSv) 18FDG 6 13.5 18FLT 22 14 111In‐Octréoscan 14 8 Pertechnétate 3 10.5 64Cu‐ATSM 320 29 131I‐B‐B4 2 600 555 Laforest, Eur J Nucl Med 2005 Image TEP au Cu-ATSM peut-être utilisée pour le traitement de radiothérapie ? → Protection des tissus sains et dose + forte sur les zones hypoxiques 60Cu et 64Cu • La plupart des études cliniques ont été réalisées avec du 60Cu • Le 60Cu a une demi-vie trop courte (0,38h) pour pouvoir permettre des études multicentriques • Demande de la part de la FDA : – Confirmer l’équivalence des résultats obtenus avec les deux isotopes – Remplacement du 60Cu par le 64Cu pour les futurs essais cliniques multicentriques Limites du traceur • Démonstration validité Cu-ATSM a été faite in vitro et in vivo et chez l’homme • Restriction potentielle en sa capacité à délimiter l’hypoxie de toutes les tumeurs en particulier dans le cancer de la prostate Burgman, Nucl Med Biol 2005 O’Donoghue, Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005 Cuivre‐64 64Cu-ATSM et thérapie Application thérapeutique (1) • L’ATSM complexé au 64Cu a potentiellement des effets thérapeutiques • Le 64Cu décroit par 43% capture électronique, il émet des e- Auger de 6,84 keV avec un TEL élevé et une pénétration d’environ 5 µm • Du fait de l’internalisation du complexe Cu-ATSM dans la cellule, l’émission d’e- Auger est importante pour expliquer la toxicité cellulaire Application thérapeutique (2) • Administration I.V. 64Cu-ATSM augmente significativement survie hamsters porteurs de tumeurs coliques humaines (GW39) – 10 mCi de 64Cu-ATSM augmente à 135j la survie de 50% des animaux / animaux contrôles (20j) – Toxicité transitoire plaquettaire et sur neutrophiles • Démonstration de dommages sur l’ADN sur des cellules MCF7 (cancer mammaire) Lewis, Proc Natl Acad Sci USA 2001 Weeks, Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010 Conclusion • Cu-ATSM présente une fixation sélective dans les cellules hypoxiques • Les études cliniques ont montré qu’on pouvait obtenir une imagerie simple, rapide et non invasive qui est aussi prédictive de la réponse tumorale au traitement • Ce traceur a un fort potentiel pour la planification personnalisée des traitements bien qu’il ne semble pas applicable à tous les types de cancers Cuivre‐64 64Cu et imagerie phénotypique 64Cu-DOTA-anti-p185HER2 165 µCi minibody Image 18 h après injection MCF7/HER2 breast cancer (Ag +) et lymphoma (Ag -) (cancer du sein) 128 µCi scFv-Fc Image 21 h après injection MCF7/HER2 breast cancer (Ag+++) MD-MBA-231 breast cancer (Ag+) Olafsen, T. et al. Cancer Res 2005;65:5907-5916 Lignées: 64Cu‐cetuximab (anti‐EGFR) Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2007 Jun;34(6):850-8. ß+ Imagerie TEP & Imagerie phénotypique Les traceurs ne se limitent pas au 18FDG Cible moléculaire Radiopharmaceutique 90Y 90Y Gamma: Scinti/SPECT‐CT 90Y • Récepteur: SMS • Antigène: ACE • Transporteur: GLUT1 •…… • Peptide • Anticorps • Analogue NorA, • Glucose •…… Béta +: TEP/Petscan Béta ‐: Thérapie AcM: vecteur pour l’imagerie? • Immunociblage développé depuis 15 ans • Nombreux progrès en chimie, immunologie, ciblage… • Nombreux AcM disponible: hémopathie, tumeurs solides • Intérêt thérapeutique démontré: Augmentation du nombre de phases II/III • Intérêt diagnostique démontré en anatomo-pathologie • Intérêt diagnostique plus discuté en imagerie (CEA-scan, Prostascint…) mais imagerie SPECT, concurrence de la TEP-FDG… Radionucléides pour les peptide et la Ac pour l’imagerie TEP ? • Les radionucléides n’ont pas le même impact sur les Ac, les fragments d’anticorps ou les peptides : notion de demi-vie et de pharmacocinétique. • La réduction de la taille (F(ab’)2, minibodies, diabodies) et le pré-ciblage entraine une meilleure clairance et un contraste amélioré. • A noter l’importance des paires imagerie / thérapie en particulier pour les études dosimétriques 64Cu/67Cu, 124I/131I, 86Y/90Y Réduction de la taille pour accélérer la clairance sanguine Ig intacte Dimers of scFv Diabodies Minibodies Wu et al., J Nucl Med. 2009;50(1):2‐5 Zirconium‐89 Imagerie phénotypique U36‐89Zr (IgG anti‐CD44v6): 20 patients tumeur ORL Rhenium 186-U36 1h 24h 89Zr‐U36, 75 MBq/10mg 72h 144h Clin Cancer Res 2006, Vol. 12, 2133‐2140 U36-89Zr (IgG anti-CD44v6): 20 patients tumeur ORL 40 operated levels, 13 tumors involved Sensitivity Specificity Accuracy Palpation 7/13 (54%) 27/27 (100%) 34/40 (85%) CT/MRI 10/13 (77%) 27/27 (100%) 37/40 (93%) FDG‐PET 8/13 (62%) 27/27 (100%) 35/40 (88%) 11/13 (85%) 27/27 (100%) 38/40 (95%) 89Zr‐immuno‐PET Clin Cancer Res 2006, Vol. 12, 2133-2140 HER2 imaging in breast cancer Tinianow, Nucl Med Biol, 2010 D4 100-200µCi 89Zr-trastuzumab + 4 ligands BT474 cells (human breast tumor cell line HER2+) Immuno-PET avec 89Zr-rituximab Patients Lymphome B CD20+ Etude de précision/TEP au FDG Muylle, Menton, 2011 Iode‐124 Imagerie phénotypique Disponibilité de l’124I • Période adaptée au IgG • Marquage aisé • Intérêt en l’absence d’internalisation du complexe Ag/AcM • Etudes de quantification disponibles • Coût proche des AcM-111In • Dosimétrie comparable à l’iode 131 (185 MBq autorisé par la FDA pour les essais cliniques) AcM chimérique cG250‐124I: anti‐carbonic anhydrase‐IX (CAIX) 94% d’expression du CAIX par les CR à cellules claires Lancet Oncol. 2007 8(4):304‐10. cG250-124I 26 patients masse rénale • 94% sensibilité pour les CRCC 1 FN: large nécrose • 100% spécificité • immunoTEP: alternative à la biopsie 6‐8 j après injection de 185MBq /10 mg Lancet Oncol. 2007 8(4):304‐10. Immuno-TEP à l’iode-124 dans un modèle murin de cancer du sein. I PET Fusion Scanner IPET : 124I-anti-CD138 subcutaneous breast tumor (MDA‐MB‐468) 124I : 3 MBq FDG 1 h FLT 1 h Immuno - PET D1 D3 D8 124I-minibodies Cible non internalisée :CEA (A), prostate stem cell antigen (B), and CD20 (C) at 20 h after injection Wu et al., J Nucl Med. 2009;50(1):2‐5. Les émetteurs d’électrons Radiothérapie interne vectorisée Tropisme osseux Caractéristiques physiques des radiopharmaceutiques à tropisme osseux Radiophramaceutique T1/2 (j) Eβ (MeV) Moy Parcours moy (mm) Isotope Vecteur 32P Phosphate 14.3 0.695 1.85 89Sr Chloride 50.5 0.583 153Sm EDTMP 1.95 186Re HEDP 223Ra Chloride E (keV) Dose (cGy/MBq) Lésion Os ‐ 5 0.6 1.75 ‐ 23 1 0.224 0.53 103 67 15 3.77 0.349 0.92 137 2 0.1 11.4 Eα: 28 <100µm 0.9 MeV 30 1 Indications de la RIV osseuse • Traitement de la douleur osseuse due à des métastases ostéoblastiques ou mixtes – dans cancer de la prostate (89Sr) – dans cancers en général (32P, 153Sm-EDTMP, 186Re-HEDP) • Traitement palliatif +++ – Concentration du traceur sur zones à haut renouvellement (irradiation des lésions avec respect des os sains et de la moelle osseuse) – Contrôle de la douleur et amélioration qualité de vie grâce à un traitement alternatif aux analgésiques et la RX RIV avec radiopharmaceutiques à visée osseuse • Phosphore 32 et Strontium 89 (Métastron®) • • • les premiers apparus pour les douleurs osseuses métastatiques Incorporation dans les sites métastatiques 2-25 fois plus que l’os normal 32P : usage a décru depuis 1980 en faveur du 89Sr car: • Myelodysplasie possible • Long parcours dans les tissus (8 mm) • Nouveaux radioisotopes – – – – Sm-153: AMM en Europe et USA depuis 10 ans (Quadramet®) Re-186 : AMM en Europe. Pas en France Re-188 : en cours d’investigations mais produit de générateur++ Ra-223 : en cours d’investigations (particule ) Emetteurs de noyaux d’hélium Les particules alpha en clinique « L’agent idéal du traitement du cancer serait constitué d’éléments lourds, capable d’émettre des rayonnements d’ordre moléculaire qui serait administré dans l’organisme et se fixerait dans le protoplasme des cellules que l’on cherche à détruire » C. Regaud, A. Lacassagne 1926 Cité par Britz‐Cunningham, JNM 2003 Particules α • Les émetteurs α doivent s ’accumuler dans la tumeur pour être efficaces • Très court parcours dans la matière : dépôt de la dose d’irradiation sur 2 à 10 diamètres cellulaires • Les particules α peuvent tuer une cellule seulement avec qq interactions alors que les émetteurs β ont besoin de 100-1 000 interactions pour tuer la cellule • Dépôt d’une énergie élevée qui induit une forte probabilité de cassure double brin de l’ADN • Court parcours permet épargner tissus sains Radioélément : Propriétés physiques • particule bê (électron) • Ex 90Y 0,22 keV/µm Particule alpha (Noyau d’hélium) TEL : 100 keV/µm • • • • • • • • • • • • • •• • • • • • • ••• 70 µm •• • • • • • • • • • • 1.000 µm • • • Champ d’application des rayonnements bêta Partie centrale de la tumeur atteinte (phénomène de feu croisé) Les cellules sont ciblées Le dépôt d’énergie n’est pas suffisant Adapté aux particules bêta Peu adapté aux particules bêta Champ d’application des rayonnements alpha Partie centrale de la tumeur non atteinte Les cellules sont ciblées et atteintes Peu adapté aux particules alpha Très adapté aux particules alpha TEL et trajet • Soit une cellule tumorale de 20 µm : – 90Y : 215 cellules – 131I : 40 cellules – 211At : 3 cellules • La fraction d’énergie déposée dans une tumeur de 200 µm – 90Y : 0,015 – 131I : 0,17 – 211At : 0,5 • Sur une seule cellule : la même mortalité est obtenue avec 1000 fois plus de décroissance avec l’90Y qu’avec l’211At Les applications potentielles de l’alpha immuno thérapie • • • • • • • Cellules isolées présentes dans la circulation Micro métastases Maladie résiduelle Intra tumorale Tumeurs intra cavitaires (carcinome ovarien) Ciblage des vaisseaux Substitut de l’irradiation corporelle totale et/ou le conditionnement de greffe par haute dose de chimiothérapie Le radium-223 Les particules alpha en clinique Alpharadin Radium-223 chloride (223Ra) Alpharadin • • • • • Analogue du Calcium Décroit par : 93.5% alpha, 3.2% beta, and < 2% gamma Période de 11,4 jours Pas d’équipement particulier pour l’injection Prise en charge des patients en ambulatoire Schéma de décroissance du Radium-223 94% de l’énergie émise vient des alphas Energie totale/décroissance : approximativement 28 MeV Biodistribution • Alpharadin est rapidement éliminé de la circulation sanguine (75% du traceur a disparu 15 min après l’injection) • capté par l’os (44-77% à 4h après injection) • et excrété par le tube digestif (principale voie d’élimination: matière fécale) • Reins, vessie sont peu irradiés • Pas d’excrétion hépato-biliaire Fixation de l’Alpharadin • Cible l’os nouveau dans et autour des métastases • Incorporé dans la matrice osseuse Biodistribution de l’Alpharadin Circulation sanguine Irradiation due au radium-223 Après désintégration totale du radium-223 C’est à dire après 100 j Destruction des cellules tumorales Moelle osseus e viable Destruction des ostéoblasts Destruction des ostéoclasts Distribution de l’Alpharadin dans l’os A B Faible dose à la moelle Forte irradiation d’une zone tumorale Microautoradiographie os de chien injecté avec Alpharadin A: Distribution du radiopharmaceutique sur un os spongieux normal B: Distribution du radiopharmaceutique sur une zone ostéoblastique (méta) Oyvind S, Clin Cancer Res, 2006 Action localisée des particules alphas après ciblage de l’os Imagerie de biodistribution de l’Alpharadin Alpharadin® intérêt • Première indication: cancer de prostate réfractaire à l’hormonothérapie • Applicable au cancer du sein avancé (pas de données actuellement) Alpharadin® Phase II (BC1-02) • Profil hématologique bénin Alpharadin® Phase II (BC1-02) • Evènements indésirables : la constipation doit être explorée Alpharadin® Phase II (BC1-02): Conclusion • Toxicité hématologique – Confirme le profil bénin – Les modifications sont transitoires et toutes réversibles – Effets à long terme : évaluations nécessaires • Evènements indésirables – Constipation : évaluations nécessaires Comparaison des différents radiopharmaceutiques utilisés en RIV osseuse Le bismuth-213 Le bismuth-212 L’astate-211 Les autres particules alpha Les émetteurs alpha envisagés pour la RIT SEYED K. IMAM Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., Vol. 51, No. 1, pp. 271–278, 2001 Pb‐212 Comparaison de la réponse à l’irradiation alpha de deux lignées cellulaires à l’aide de l’anticorps 7D4‐ 213Bi Diamètre cellulaire = 14,3 M DE50 = 1299 nCi/mL DE50 = 331,6 nCi/mL Activité/Volume (mCi/mL) Adam Incorporation de 3H (%) Incorporation de 3H (%) T2 Diamètre cellulaire = 10,8 M Cellules DE50 = 863,5 nCi/mL Cellules + 10M Mage3 DE50 = 319 nCi/mL Activité/Volume (mCi/mL) La lignée Adam est plus radiosensible que la lignée T2 Mortalité spécifique équivalente pour les deux lignées exprimant de fortes densités densités de complexes à leur surface Les lignées cellulaires montrent des différences de radiosensibilité Réponse cellulaire à l’irradiation alpha? Alpha-immunotherapy in multiple myeloma Clinical features of the model Preferential localization of MM cells in bone marrow Presence of monoclonal immunoglobulin in the serum RIT with 213Bi-anti-CD138 Toxicité à long terme du 213Bi-BSA Liver 3.7 MBq (0.12 MBq/g) Toxicité hématologique transitoire Cette dose est compatible avec la RIT au 213Bi 7.4 MBq (0.24MBq/g) Toxicité hépatique modérée (Biochimie). Toxicité au rein 6 mois après traitement Toxicité hématologique transitoire Risque toxique avec un fort taux de mortalité un an après traitement. 11.1MBq (0.36MBq/g) Dose toxique Schéma de décroissance de l’uranium 231 L’astate 211 décroît avec une demi‐vie de 7,2 heures vers le plomb 207 stable. La première des deux voies de désintégration fait par émission alpha directe vers le bismuth 207 (42 %) suivie par une capture électronique vers le plomb 207. La seconde se fait par capture électronique vers le polonium 211 (58 %) suivie d’une émission alpha vers le plomb 207. Et le polonium‐210… Conclusion • Les radioéléments sont devenus indispensables à la médecine moderne • En médecine nucléaire – Pour l’imagerie – Pour la thérapie • En radiothérapie • • • • M. Chérel - Médecine Nucléaire – Nantes C. Rousseau - Médecine Nucléaire – Nantes F. Kraeber-Bodéré - Médecine Nucléaire – Nantes A. Faivre-Chauvet - Médecine Nucléaire – Nantes
