Les neurones dopaminergiques de la

Quelles sont les nouveautés en
recherche sur la maladie de Parkinson ?
Louis-Eric Trudeau, Ph.D.
Laboratoire de neuropharmacologie
Départements de pharmacologie & physiologie et de neurosciences
Groupe de Recherche sur le Système Nerveux Central
Faculté de Médecine, Université de Montréal
www.mapageweb.umontreal.ca/trudeal
Canadanightlife.ca
Question quiz!
Il y a pas eu de nouveaux traitements pour la maladie
de Parkinson depuis assez longtemps parce que :
A) Les chercheurs sont paresseux et ne travaillent pas
assez.
B) La maladie est déjà assez bien traitée avec les
médicaments actuels.
C) Les causes de la maladie ne sont pas assez bien
connues.
D) C’est une maladie trop compliquée.
Plan de la présentation d’aujourd’hui
(1) Pourquoi certaines populations de neurones sont-elles affectées
plus que les autres dans la maladie de Parkinson ?
(2) Comment se propage la pathologie de la maladie de Parkinson ?
(3) Les cellules souches progénitrices comme sources de neurones
dopaminergiques humains pour l’évaluation de nouvelles
thérapies ?
(1) Pourquoi certaines populations de neurones sont-elles affectées plus
que les autres dans la maladie de Parkinson?
Perte d'un messager chimique important : la dopamine
Mackenzie, 2001
Perte de neurones dans la substance noire
(1) Pourquoi certaines populations de neurones sont-elles affectées plus
que les autres dans la maladie de Parkinson?
Perte d'un messager chimique important : la dopamine
(1) Pourquoi certaines populations de neurones sont-elles affectées plus
que les autres dans la maladie de Parkinson?
Diminution graduelle des concentrations de dopamine
dans le cerveau
(1) Pourquoi certaines populations de neurones sont-elles affectées plus
que les autres dans la maladie de Parkinson?
Traitement pharmacologique



Lévodopa (L-DOPA): précurseur de la synthèse de dopamine
Entacapone et eldepyral: inhibiteurs de la dégradation du LDOPA et de la dopamine
Mirapex : stimulation directe de certains des récepteurs de la
dopamine (récepteur D2)
(1) Pourquoi certaines populations de neurones sont-elles affectées plus
que les autres dans la maladie de Parkinson?
D'autres populations de neurones dégénèrent aussi dans la
maladie de Parkinson
Braak
 Neurones qui utilisent le messager chimique acétylcholine
[noyau moteur dorsal du nerf vague]
 Neurones qui utilisent le messager chimique noradrénaline
[locus ceruleus]
 Neurones qui utilisent le messager chimique sérotonine
caudal du raphé]
[noyau
(1) Pourquoi certaines populations de neurones sont-elles affectées plus
que les autres dans la maladie de Parkinson?
Qu'ont en commun les populations de neurones
les plus vulnérables?
Substance noire
Raphé dorsal
Locus ceruleus
Noyau moteur
dorsal du vague
(1) Pourquoi certaines populations de neurones sont-elles affectées plus
que les autres dans la maladie de Parkinson?
L'hypothèse « bioénergétique » de la vulnérabilité
sélective dans la maladie de Parkinson
(1) Pourquoi certaines populations de neurones sont-elles affectées plus
que les autres dans la maladie de Parkinson?
L'hypothèse « bioénergétique » de la vulnérabilité
sélective dans la maladie de Parkinson
(1) Pourquoi certaines populations de neurones sont-elles affectées plus
que les autres dans la maladie de Parkinson?
Mais qu'en est-il vraiment?
Les neurones dopaminergiques de la substance noire
ont-ils vraiment :
 Une arborisation axonale plus développée?
 Une consommation énergétique plus grande?
 Des mitochondries plus nombreuses ou plus actives?
 Un niveau plus élevé de stress oxidatif?
(1) Pourquoi certaines populations de neurones sont-elles affectées plus
que les autres dans la maladie de Parkinson?
Obtention de neurones dopaminergiques à partir de souris
modifiées génétiquement
TH-EGFP mouse
(1) Pourquoi certaines populations de neurones sont-elles affectées plus
que les autres dans la maladie de Parkinson?
Les neurones dopaminergiques de la substance noire
(SNc) ont une arborisation axonale de taille exceptionnelle
Giguère, Pacelli & Trudeau
Current Biology, 2015
(1) Pourquoi certaines populations de neurones sont-elles affectées plus
que les autres dans la maladie de Parkinson?
Les neurones dopaminergiques de la SNc sont
dotés de mitochondries qui travaillent très fort
Purified DA neuron cultures
Basal
Maximal
Ratio
Pacelli, Giguère & Trudeau
Current Biology, 2015
(1) Pourquoi certaines populations de neurones sont-elles affectées plus
que les autres dans la maladie de Parkinson?
Taux élevé de stress oxidatif dans les neurones
dopaminergiques de la SNc
Pacelli, Giguère & Trudeau
Current Biology, 2015
(1) Pourquoi certaines populations de neurones sont-elles affectées plus
que les autres dans la maladie de Parkinson?
« Oui, mais encore ? »
(1) Pourquoi certaines populations de neurones sont-elles affectées plus
que les autres dans la maladie de Parkinson?
Possible de prendre avantage de ces découvertes pour
mieux comprendre et traiter la maladie de Parkinson ?
Améliorer l'efficacité des mitochondries
pour diminuer le stress oxidatif?
Zazzle.ca
(1) Pourquoi certaines populations de neurones sont-elles affectées plus
que les autres dans la maladie de Parkinson?
Une diminution de l'arborisation axonale diminue l'activité
basale des mitochondries et est neuroprotecteur
Pacelli, Giguère & Trudeau, Current Biology, 2015
((2) Comment se propage la pathologie de la maladie de Parkinson ?
L’hypothèse du prion
Braak
Li et al., 2008
((2) Comment se propage la pathologie de la maladie de Parkinson ?
L’hypothèse du prion
Goedert, 2015
((2) Comment se propage la pathologie de la maladie de Parkinson ?
L’hypothèse du prion
Walsh & Selkoe, 2016
((2) Comment se propage la pathologie de la maladie de Parkinson ?
L’hypothèse du prion
Volpicelli-Daley et al., 2011
((2) Comment se propage la pathologie de la maladie de Parkinson ?
L’hypothèse du prion : possible de bloquer la propagation ?
Walsh & Selkoe, 2016
(3) Les cellules souches progénitrices comme source de neurones
dopaminergiques humains ?
Les cellules iPSC, une source de neurones pour les greffes
intracérébrales et la médecine personnalisée ?
(3) Les cellules souches progénitrices comme source de neurones
dopaminergiques humains ?
Les cellules iPSC, une source de neurones pour les greffes
intracérébrales et la médecine personnalisée ?
(3) Les cellules souches progénitrices comme source de neurones
dopaminergiques humains ?
Les cellules iPSC, une source de neurones pour les greffes
intracérébrales et la médecine personnalisée ?
Han et al., 2015
(3) Les cellules souches progénitrices comme source de neurones
dopaminergiques humains ?
Les cellules iPSC, une source de neurones pour les greffes
intracérébrales et la médecine personnalisée ?
(3) Les cellules souches progénitrices comme source de neurones
dopaminergiques humains ?
Les cellules iPSC, une source de neurones pour les greffes
intracérébrales et la médecine personnalisée ?
Conclusions
Il y a beaucoup de progrès dans notre compréhension de l’origine
de la vulnérabilité des neurones dans la maladie de Parkinson.
C’est notre meilleur gage d’espoir pour découvrir de nouveaux
médicaments.
Les progrès dans notre compréhension des mécanismes de
transmission de la pathologie fournissent de nouvelles pistes pour
le développement de stratégies pour stopper la progression de la
maladie et aussi pour développer de nouveaux modèles animaux
de la maladie.
La découverte de méthodes pour produire des cellules de cerveau
de remplacement à partir de cellules souches humaines ouvre
aussi de nombreuses portes pour les approches de médecine
régénérative et de médecine personnalisée.
L'équipe
Laboratoire Trudeau:
Marie-Josée Bourque
Aurore Voisin
Lauriane Ramet
Guillaume Osterstock
Willemieke kouwenhoven
Nicolas Giguère
Charles Ducrot
Pamela Cassidy
Benoit Delignat-Lavaud
Samuel Nanni Burke
Noémie Bélanger
Collaborateurs :
Ruth Slack
David Park
Martin Lévesque
Michel Desjardins
Financement :
Fonds Québécois de Recherche sur le Parkinson / Parkinson Québec
Société Parkinson Canada
Brain Canada / Krembil Foundation
Instituts de Recherche en Santé du Canada
Conseil de Recherche en Sciences Naturelles et Génie
Michael J. Fox Foundation
Fondation Kauffman
www.mapageweb.umontreal.ca/trudeal