MALADIE DE WALDENSTROM (et autres situations avec pic IgM)

Hématologie biologique (Pr Marc Zandecki) Faculté de Médecine – CHU 49000 Angers France
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MAJ : décembre 2006 Page 1 sur 8
MALADIE DE WALDENSTROM
(et autres situations avec pic IgM)
Sommaire :
- Définition, étiologie, circonstances de découverte
- Signes cliniques
- Biologie
- Diagnostic positif et diagnostic différentiel :
- MW symptomatique ou non, et GMSI à IgM
- Autres situations avec pic IgM
- Evolution, complications, traitement
La découverte d’un pic monoclonal de migration gamma ou bêta à l’électrophorèse des
proteines sériques (voir « conduite à tenir devant un pic d’Ig monoclonale ») nécessite une
immunofixation ou une immunoélectrophorèse pour définir la nature de l’Ig en cause et sa
monotypie. Lorsque le pic est de nature IgM, il faut envisager en premier lieu une maladie de
Waldenström (symptomatique ou non) ou une affection apparentée, ou l'une des diverses
lymphoproliférations malignes au cours desquelles un pic monoclonal IgM est parfois signalé.
1. Définition; étiologie; circonstances de découverte
Syndrome lymphoprolifératif B caractérisé par :
- une infiltration polymorphe de la MO et des organes lymphoïdes secondaires par
des cellules lymphoïdes B morphologiquement proches des lymphocytes (= lympho-
plasmocytes) qui sécrètent une IgM monoclonale.
- un pic monoclonal sérique IgM quelle que soit sa quantité (classiquement > 5g/l)
Selon la classification OMS = lymphome à cellules B matures de type lymphoplasmocytaire.
L’IgM est appelée également macroglobuline (capacité à polymériser en pentamères) et
la maladie de Waldenström est également appelée macroglobulinémie de Waldenström.
Maladie rare
Incidence = 0,5 nouveau cas pour 100 000 habitants par an; touche l'adulte après 60
ans avec une prédominance masculine (sex ratio = 2 à 2.5)
Aucun facteur étiologique n'a pu être retrouvé. Cependant dans les familles de malades
sont retrouvées avec une fréquence non négligeable des anomalies des Ig ou des
manifestations autoimmunes. La MGUS à IgM serait une étape préalable possible pour une
partie des pts.
Découverte fortuite dans 30 - 50% des cas, lors d'un examen systématique ou l’exploration
d’une autre maladie qui retrouve un hémogramme, une électrophorèse de protéines sériques
ou une VS perturbées.
2. Signes cliniques
- Signes d'infiltration tumorale chez 30-40% des pts.
Adénopathies cervico-axillaires, puis inguino-crurales: bilatérales, symétriques, fermes,
indolores. Les ganglions profonds seront recherchés ( visualisés par TDM ou scanner)

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Splénomégalie et hépatomégalie (de faible volume) : dans 20 - 30% des cas
Localisations viscérales dans 10% des cas (essent. gastro-intestinales, rarement osseuses).
- Signes liés à l'hyperviscosité plasmatique.
* syndrome hémorragique essentiellement cutanéo-muqueux (saignements spontanés:
épistaxis, gingivorragies) ; parfois hématémèses (thrombopathie liée à l’Ig qui entoure les
plaquettes et limite leur efficience).
* syndrome neurologique (réaliser alors un électromyogramme).
- central: céphalées, obnubilation, syndrome confusionnel...
- périphérique: neuropathies
L'examen de fond d'oeil présente des particularités (hémorragies rétiniennes, œdème
papillaire).
- Signes liés à une activité cryoglobulinique. 15% des pts ont une cryoglobuline, 5% ont
des manifestations cliniques (phénomène de Rayanud, occlusions vasculaires périphériques)
- Signes d'insuffisance médullaire.
pâleur, asthénie, dyspnée.
- Signes généraux: amaigrissement, faiblesse fatigue.
3. Biologie.
3.1. Vitesse de sédimentation
Accélérée, habituellement > 70 – 100 mm à la 1ère heure .
(sauf si cryoglobuline type I, qui peut entraîner la gélification du sang)
3.2. Hémogramme
- Anémie.
D’importance variable: 6 – 14 g/dl. Elle peut être vraie ou fausse.
En général: anémie normochrome normocytaire, ou faussement macrocytaire par
phénomène de rouleaux (empilement des GR faussant la mesure du VGM sur les automates:
refaire l'hémogramme à 37°C, comme en présence d’agglutinies froides).
L'anémie est arégénérative
Hémodilution parfois très importante (pression oncotique importante du plasma liée à
l'IgM)
Une part de l’anémie est liée à l'insuffisance médullaire, parfois à une hémolyse avec
test de Coombs direct positif (10% des cas), souvent de type mixte M+G+C' , ou M+C' avec
agglutinines froides.
NB: il a été rapporté des réactions anormales entre réactifs des automates d’hémogramme
et l’Ig monoclonale, aboutissant à une Hb faussement élevée.
- Leucocytes.

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Nombre le plus osuvent normal. On n’observe une lymphocytose modérée (> 4 G/l) que
dans 30% des cas. Parfois neutropénie, le plus souvent par anomalie de répartition
- Thrombopénie modérée dans 40 % des cas.
Sur frottis sanguin: phénomène de rouleaux = entassement en piles d'assiettes des GR du fait
de l'IgM monoclonale
3.3. Myélogramme et biopsie ostéo médullaire (BOM)
Ponction et BOM sont indispensables
Moelle riche. Infiltration lymphoïde polymorphe représentant 20 à 60% (voire plus) du
total cellulaire, avec mélange de lymphocytes, lympho-plasmocytes, et moins constamment de
plasmocytes. Des inclusions PAS+ sont souvent observées (petites ou volumineuses) donnant
quelquefois des cellules de Mott (« grape cells »).
Présence fréquente de mastocytes.
Autres lignées quantitativement réduites en nombre, sans particularité morphologique.
La BOM précisera la nature de l'infiltration, souvent diffuse (discrète myélofibrose dans 1/2
des cas).
Remarques :
- parfois échec de l’aspiration par hyperviscosité du produit aspiré.
- Penser aux associations préférentielles entre SMD et lymphoproliférations de bas grade et
donc toujours rechercher des signes de myélodysplasie.
3.4. Immunophénotype des cellules lymphoïdes
- Cellules lymphoïdes B matures: CD19+, CD20+, CD22+ (mais faible), CD79a +; souvent
IgM+D de membrane (forte expression).
- Autres antigènes positifs : CD25, CD27, FMC7.
- Habituellement ne sont pas exprimés les CD5, CD23 (différence avec les lymphocytes de
LLC), le CD10 (différence avec les cellules centrofolliculaires), et le CD138 (différence avec
les plasmocytes).
Remarques :
- Phénotypage parfois délicat car plusieurs stades de maturation des cellules lymphoïdes
sont possibles, avec mélange de cellules CD45RA (moins différenciées) et CD45RO
(stades tardifs), de cellules avec et sans Ig de surface.
- L'IgM membranaire posséde la même chaîne légère (et éventuellement la même activité
anticorps) que l'IgM sérique (l'IgM intracytoplasmique est présente dans les cellules les plus
matures)
- L'IgD membranaire présente le même type de chaîne légère que l'IgM.
- Quand il existe des lymphocytes anormaux dans le sang, ils appartiennent au même clone
que les cellules médullaires.
3.5. Examens biochimiques
- Protidémie: 80 à 120 g/l

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- Electrophorèse des protéines sériques:
Pic monoclonal étroit et symétrique dans la zone β ou γ rapide
Le pic IgM est > 5g/l (5 à 30 g/l dans 60% des cas), pouvant atteindre 100 g/l.
(certains groupes = Espagne, retiennent une Ig > 30 g/l pour le diagnostic)
Dans 50% des cas, il existe une baisse des autres Ig.
- Immunoélectrophorèse ou immunofixation: IgM avec chaîne légère κ dans75% des cas.
Le dosage pondéral (néphélémétrie) de l'IgM est souvent imprécis et on utilise en pratique la
valeur du pic mesuré à l’électrophorèse.
- Activité cryoglobulinique dans 15% des cas, le plus souvent de type I (= Ig M monoclonale),
beaucoup plus rarement mixte type II (IgM monoclonale & IgG polyclonale [IgM anti IgG])
Remarques :
- les MW sans pic IgM (= non excrétantes) sont beaucoup plus rares que dans le MM
- pour une étude biochimique convenable il est souvent nécessaire de dépolymériser l'IgM
avec des agents réducteurs (2-mercaptoéthanol, dithiothréitol).
- Analyse des urines: une faible protéinurie est présente dans 50 % des cas (très rarement >
1g/24H), correspondant à la chaîne légère monotypique (= protéinurie de Bence Jones)
3.6. Autres
- La β2microglobuline est > 3 mg/l dans 50% des cas [marqueur de masse tumorale]
- Activité agglutinine froide dans 10% des cas; presque toujours M kappa, de type anti Ii, avec
titres dépassant souvent 1/1000
- Souvent: facteur rhumatoïde positif (Waaler Rose), antocorps anti-nucléaires et sérologie
syphilitique faussement positifs.
- Exceptionnellement une diminution de l’inhibiteur de la C1 estérase.
La LDH est augmentée dans les quelques formes agressives.
NB: les fonctions hépatique et rénale doivent être appréciées chez tout patient à traiter.
- Anomalies de l'hémostase fréquentes:
L'adhésion et l'agrégation plaquettaire sont perturbées.
Des inhibiteurs de la coagulation sont parfois détectés (anticoagulants circulants)
Les facteurs I, II, VII, VIII et X sont parfois abaissés.
- L’étude moléculaire de la séquence IgVH montre une hypermutation somatique sans
diversité intraclonale (pas de switch).
- La volémie plasmatique : non réalisée en pratique
Peut atteindre 2 à 3 fois les valeurs normales. (méthode isotopique avec GR marqués au
chrome 51)
- La mesure de la viscosité plasmatique (centipoises) est parfois réalisée. Elle peut dépasser
3 fois la normale (N= 1,5 – 1,8 centipoises) et augmente beaucoup plus rapidement que la
concentration en IgM.
- Caryotype: pas d'intérêt diagnostique. L’absence de t(11 ;14) et de t(14;18) peut être utilisée
pour des diagnostics différentiels difficiles. 20% des cas ont une trisomie 4, et la trisomie
3/+3q est absente.

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3.7. Biopsie ganglionnaire
Envahissement diffus avec disparition de l'architecture normale: les cellules tumorales
sont des lymphocytes ou des lympho-plasmocytes (avec souvent des mastocytes).
Plusieurs dénominations selon les classifications: immunocytome selon Lennert, lymphome
lymphocytique plasmocytoïde selon la classification REAL, lymphome à cellules B matures
de type lymphoplasmocytaire selon la classification OMS.
La MW pourrait être (selon Diebold) une forme d'évolution de divers types de LNH de bas
grade: lymphome MALT (formes gastro-intestinales qui disséminent),
lymphome de la zone marginale splénique (30% ont IgM>5g/l, quelques uns une
AHAI) et LNH monocytoïde B,
LLC avec différenciation lympho-plasmocytaire.
4. Diagnostic positif et diagnostic différentiel
4.1. Maladie de Waldenström symptomatique ou non, et MGUS à IgM.
Il n'y a pas de consensus concernant le diagnostic positif de la MW.
Le taux du pic IgM n’est pas un critère thérapeutique.
Sachant que seuls les MW symptomatiques doivent être traitées et que la majorité des pics
IgM sont asymptomatiques, on peut proposer la démarche pragmatique suivante (Rev Prat
2006;56:25-30 - Wintrobe’s Clinical Haematology 2004), après avoir bien exclu les autres
situations de pic IgM :
Présence de signes cliniques en rapport avec la
maladie de Waldenström)
Quantité d’IgM sans importance (souvent > 30
g/l)
Cytopénies possibles
Infiltration médullaire
Maladie de Waldenström
symptomatique
15% des pics IgM
Traitement à envisager
IgM à taux intermédiaire (15 - 30 g/l)
absence de signes cliniques
Absence de cytopénies
Infiltration médullaire (= au moins 20% de
lymphocytes et lymphoplasmocytes au
myélogramme)
Maladie de Waldenström
asymptomatique
15 % des pics IgM
Surveillance
IgM à taux faible (< 15 g/l)
Absence de signes cliniques
Absence de cytopénies
Absence d'infiltration médullaire
MGUS à IgM
70 % des pics IgM
Surveillance (1% évoluent chaque
année vers une MW, un LNH de bas
grade, et plus rarement une LLC.
Un patient avec pic IgM n'évolue
pas vers un myélome multiple
4.2. Les autres situations avec pic IgM
4.2.1. Divers lymphomes.
Dans les lymphomes de la zone marginale on retrouve un composant monoclonal dans 30 -
45% des cas, le plus souvent IgM, de quantité modérée (5-10 g/l), mais parfois plus (jusqu’à
30 -40 g/l). Le diagnostic différentiel avec la MW est alors parfois délicat : pas de