myelomewaldenstrom

MYELOME MULTIPLE (MM)
Le plasmocyte normal
Lymphocyte B parvenu au stade terminal de différenciation vers la synthèse d’anticorps.
Le plasmocyte est absent du sang normal, représente moins de 2% des éléments
médullaires.
Description :
Cellule de 14 à 20 m
Noyau : petit, excentré ; chromatine très dense à grumeaux grossiers, disposée en
« rayon de roue », absence de nucléole.
Cytoplasme :
bleu profond, composante rouge masquée par le bleu ; parfois
vacuoles bleutées ou rosées ; large archoplasme adjacent au noyau, absence
d’inclusions et de granulations.
Cette cellule ne doit pas être confondue avec un ostéoblaste ou un érythroblaste
Définition
myélome multiple= hémopathie maligne, prolifération monoclonale lymphoïde B de type
plasmocytaire dans la moelle osseuse, avec en général sécrétion d'une
Immunoglobuline (Ig) monoclonale (complète ou chaîne légère) et des manifestations
cliniques ou radiologiques osseuses.
=> C’est une gammapathie monoclonale :
- synthèse d'un seul type d'Ig (même chaîne lourde et même chaîne légère) par un
seul clone issu de la lignée lymphocytaire B.
-
EPP => pic à base étroite dans la zone des β-globulines ou des -globulines.
-
Immunofixation sérique => affirme le caractère monoclonale de l’Ig
Epidémiologie - Physiopathologie
* Maladie rare
* 2 cas/100000 hab/an
* Touche plus l'homme que la femme
* Age moyen de survenue : 60 ans (rare < 40 ans, jamais chez l'enfant)
* Etiologie inconnue
= prolifération monoclonale de plasmocytes malins
conséquence de plusieurs événements oncogéniques concernant la lignée B: anomalies
chromosomiques de type t(11,14) ; t(4,14), t(16,14), dysrégulation des gènes c-myc,Nras...
* Cinétique tumorale lente
* Rôle de I'IL-6 (synthétisée par le microenvironnement et par les cellules plasmocytaires
=> facteur de croissance du myélome.
Circonstances de découverte
- Surtout chez l'homme > 45 ans
- Fortuites +++ : examen systématique => ↑ VS, hypercalcémie, pic à l'électrophorèse
- Signes cliniques :
* Syndrome osseux : douleurs, fractures, radio osseuses (géodes)
* AEG
- Complications :
* hyper viscosité, troubles neurosensoriels, insuffisance cardiaque
* AHAI
* Hémorragies
* Paraplégie
* Insuffisance rénale
* Neuropathie
* Hypercalcémie
Aspect biochimique
VS > 60 mm
Protides totaux (>70 g/l)
Electrophorèse des protides sanguins (EPP)
Pic d'allure monoclonale dans les glob.
Quantification du pic (intérêt => évaluation de la masse tumorale +++)
Immuno-électrophorèse (IEP) du sang (ou immunofixation)
Confirmation de la nature monoclonale de l'Ig
caractérisation de la chaîne lourde et de la chaîne légère k ou 
Ig G (70% des cas), Ig A (20% des cas), Chaîne légère (10% des cas)
Aspect biochimique
Dosage pondéral des Ig : IDR ou néphélémétrie
Sert surtout à voir la valeur des autres Ig non MC
Ig G > 18 g/1 ou Ig A > 4 g/1
Autres Ig non MC Ø +++ (syndrome de malignité)
Examen urinaire :
= analyse électrophorétique des urines de 24 h :
IEP pour rechercher une excrétion de la chaîne légère (60% des cas) qui remplace la
protéinurie de Bence-Jones (précipitation de la protéine en chauffant les urines à
56°C, puis dissolution à ébullition et réapparition à froid).
Si > 4 g/24 h (correspond à une masse tumorale élevée) = évocateur de MM
Aspect hématologique
Hémogramme :
Anémie Nch Ncyt Arégénérative, rouleaux d'hématies sur le frottis sanguin.
Leucocytes normaux
Myélogramme :
Os de dureté normale ou mou ++
> 5% de plasmocytes (en général 20- 30) d'aspect atypique, immature : géants,
multinuclées , noyau à chromatine claire et fine, nucléoles, présence de mitoses (<=>
au caractère prolifératif), d'inclusions cytoplasmiques (corps de Russell = inclusion de
colorations azurophiles correspondant à la précipitation de globulines ), cellules de
Mott = plasmocytes vacuoles <=> à l'hyper production d'Ig.
Richesse normale ou parfois pauvre (fibrose, hyper viscosité) ;
BOM:
Si moelle pauvre ou si infiltration tumorale peu nette (ex < 10% de plasmocytes)
Meilleur reflet de l'infiltration (nodulaire ++, interstitielle ou diffuse)
Parfois myélofibrose
Diagnostic positif
critères pour le diagnostic de myélome:
majeurs :
I tumeur plasmocytaire en biopsie
II plasmocytose médullaire > 30%
III pic monoclonal sérique IgG >35g/l ou IgA>20g/l ou Bence Jones > 1g /24H
mineurs :
a Plasmocytose moelle 10 - 30%
b pic monoclonal inférieur à III
c lésions ostéolytiques d diminution des Ig polyclonales (< valeurs normales)
critères diagnostiques : 1 majeur + 1 mineur ou 3 mineurs
Plusieurs facteurs pronostiques
* Classification de Durie et Salmon (reflet de masse tumorale)
* βéta2 microglobuline (reflet de masse tumorale)
* CRP(reflet du taux d'IL6)
* LDH (index cinétiques = malignité intrinsèque du clone)
* Anomalies cytogénétiques (délétion 13, hypodiploïdie)
A reprendre
Classification de Durie et Salmon
Stade I Masse
tumorale faible
< 0,6.1012 cell/m2
Stade II intermédiaire
0,6 - 1,6.1012 cell/m2
Stade III forte
> 1,2.1012 cell/m2
Critères
nécessaires
tous
Critères ni de I ni de III
un ou plus
Ig monoclonale (g/l)
IgG < 50
IgA < 30
IgG > 70
IgA > 50
Chaîne légère
Urinaire (g/l)
<4
>12
Hémoglobine (g/dl)
> 10
Hb< 8,5
Calcémie (mmol/l)
<3
>3
Lésions osseuses
une seule
>3
Formes particulières
Myélome à chaînes légères
Signes périphériques peu marqués ; VS peu î, protides totaux, EPP et IEP normaux.
IEP des urines : chaîne légère  ou . +++.
Myélogramme : plasmocytose médullaire et typage de l'Ig MC (chaîne lourde) par IF
intracytoplasmique.
Myélome non sécrétant
VS, PT, EPP, IEP normaux.
Myélogramme : plasmocytose médullaire et typage de l'Ig MC (chaîne lourde et légère)
par IF intracytoplasmique.
Plasmocytome solitaire
Tumeur plasmocytaire isolée (os, ORL)
Peu ou pas de signes biologiques
Evolution possible vers une MK
Diagnostiques différentiels
Jamais chez l'enfant +++ (adulte > 50 ans)
Hémopathies lymphoides chroniques :
* Maladie de Waldentröm
* LLC (10% des cas)
* Leucémie à tricholeucocytes
* Lymphomes (MH ou LMNH)
Gammapathies d’accompagnement :
* Hépatopathies :
cirrhose, hépatite chronique
* Maladies auto-immunes : PAR, lupus
* Infections chroniques :
infections chroniques des voies urinaires ou biliaires
tuberculose
* Maladies virales :
EBV, CMV, HBV, VIH
Gammapathies idiopathiques
(MGUS)
* Sujet âgé (> 70 ans, faire bilan complet)
* Gammapathie MC modérée et stable :
< 20-25g/l le plus souvent de type Ig G
* Taux normal des autres Ig
* Pas de chaîne légère dans les urines
* Pas de syndrome tumoral
* Pas de signes osseux
* Moelle normale : pas d'infiltration lymphocytaire ou plasmocytaire
CAT : surveillance NFS, EPP tous les 6 mois.
Evolution - Traitements
Evolution globale : Mauvais pronostic
Médiane de survie : Stade I : > 6 ans
Stade II :  4 ans
Stade III :  2 ans
Thérapeutique : Pas de traitement curateur
• Stade I : abstention thérapeutique si stable, sinon cf stade II
• Stade II : Alkéran® - Endoxan®- Prednisone® (cures alternées per os)
• Stade III : polychimio lourde IV (Alkéran®, Endoxan®, Adriamycine®, Oncovin®, BCNU,
corticoïdes...) puis greffe de moelle (sujet jeune, chimiosensible, forte masse tumorale ).
NB: actuellement intérêt du Thalidomide ++
Maladie de Waldenström
La maladie de Waldenström est une hémopathie lymphoïde chronique developpée aux
dépens de la lignée lymphoïde B. Elle est caractérisée par :
* Infiltration lymphoïde polymorphe de la moelle osseuse et des organes lymphoïdes
secondaires par des cellules lymphoïdes B à différenciation plasmocytaire
* Présence d'une dysglobulinémie monoclonale sérique IgM en quantité élevée
(classiquement > 5g/l)
Selon la classification OMS = lymphome à cellules B matures de type
lymphoplasmocytique.
Signes cliniques
Découverte fortuite dans 30-50% des cas (examen systématique, hémogramme, EPP ou VS
perturbés).
Signes d'infiltration tumorale: 30-40%
ADP cervico-axillaires, puis inguino-crurales: bilatérales, symétriques, fermes, indolores.
Les ganglions profonds seront recherchés (scanner)
SMG et HMG (40%)
Localisations viscérales = 10% des cas (digestive ++); osseuses: rares.
Signes liés à l'hyperviscosité plasmatique:
* Syndrome hémorragique cutanéo-muqueux (épistaxis, gingivorragies) parfois
hématémèses (thrombopathie liée à l’Ig qui entoure les plaquettes)
* Syndrome neurologique (céphalées, obnubilation, syndrome confusionnel,neuropathies)
* Fond d'oeil présente des particularités (hémorragies rétiniennes, œdème papillaire).
Signes liés à une activité cryoglobulinique : 15% des cas (phénomène de Raynaud,
occlusions vasculaires périph)
Signes d'insuffisance médullaire : pâleur, asthénie, dyspnée.
Signes biologiques
Vitesse de sédimentation
Elle est accélérée +++ (sauf si cryoglobuline type I  gélification du sang)
Hémogramme
* Anémie variable normochrome normocytaire arégénérative (ou faussement macrocytaire
par phénomène de rouleaux), vraie ou fausse. Une part est liée à l'hémodilution
(pression oncotique importante du plasma liée à l'IgM).
Quand l'anémie est vraie : par insuffisance médullaire ou hémolyse (10% des cas) avec
coombs direct +.
* Leucocytes: Nx ou > 4 G/l (30% des cas).
* Thrombopénie (40 % des cas), en général modérée.
Sur frottis sanguin: phénomène de rouleaux
Signes biologiques
Myélogramme et BOM +++
Aspiration parfois difficile par hyperviscosité.
Moelle riche, infiltration lymphoïde (20 à 60%) : polymorphe, avec mélange de
lymphocytes, lympho-plasmocytes, et moins constamment de plasmocytes. Des
inclusions PAS +/- (petites ou volumineuses) quelquefois donnant des cellules de
Mott (grape cells)
Présence également de mastocytes.
Autres lignées : pas de particularité. Penser aux associations préférentielles entre SMD
et lymphoproliférations de bas grade et donc rechercher toujours une
myélodysplasie.
La BOM précisera l'infiltration, diffuse, interstitielle ou nodulaire (discrète myélofibrose
dans 50% des cas).
Immunophénotypage:
Cellules lymphoïdes B matures: CD19+, CD20+,FMC7+; souvent IgM+D de membrane
(expression intermédiaire comme pour le LNH Manteau).
La majorité des lymphocytes circulants appartient au même clone que les cellules
médullaires.
Signes biologiques
* Protidémie 80 à 120 g/l
* EPP
Pic monoclonal dans la zone des β ou  rapide
L'IgM est > 5g/l (5 à 30g/l dans 60% des cas) avec  des autres Ig (50% des cas)
* IF: Chaîne lourde M et chaîne légère dans75% des cas.
Activité cryoglobulinique (15% des cas)
Activité agglutinine froide (10% des cas)
* Analyse des urines
Une protéinurie dans 50 % des cas (très rarement > 1g/24H)
= protéinurie de Bence Jones (chaîne légère monotypique).
* Dosage (β2m et LDH)
* Anomalies de l'hémostase fréquentes : thrombopathie +/- ACC
Diagnostic différentiel
MGUS : IgM < 5 g/l
- pas de signes cliniques, pas d'anomalie médullaire
- discrétion et stabilité du pic monoclonal (mais 17% de ces pts évolueront en
MW après 20 ans de suivi).
LNH:
- les autres LNH de bas grade (mais qui ont plutôt un pic IgG)
- LNH de haut grade, souvent immunoblastique (voir aussi Burkitt)
LLC (10-15% des cas): pic < 5g/l
Cryoglobulinémie de type I
Maladie des agglutinines froides:
Auto Ac IgM mono, le plus souvent IgM kappa, anti érythrocytaire, généralement anti-I;
pas d'infiltration lymphoplasmocytaire médullaire.
Myélome à IgM (rare +++)
Evolution et complications
Evolution spontanée proche de celle des LLC, survie  10 ans
Facteurs mauvais pronostiques:
- âge avancé
- non réponse au chloraminophène
- Hb < 9 g/dl ou à 12 g/dl
- grande insuffisance médullaire
Complications:
- AHAI (activité auto Ac anti Gr de l’IgM parfois
- Activité cryoglobuline: syndrome de Raynaud, urticaire, arthralgies…
- Insuffisance médullaire
- Toubles neuro-sensoriels (visuels, par hyperviscosité)
- Syndrome néphrotique
- Transformation en lymphome à grandes cellules (Richter)
Traitement
* Echanges plasmatiques quand hyperviscosité importante.
* TTT symptomatique le cas échéant.
* Abstention thérapeutique quand pas de signes cliniques ou insuffisance
médullaire
* Si formes avancées:
monochimiothérapie (+ corticoides): chlorambucil (chloraminophene),
cyclophosphamide (endoxan), melphalan (alkeran), analogues des purines
(fludarabine , 2cdA); rituximab ou thalidomide
* Si formes avec organomégalie:
polychimiothérapie en cycles courts: COP (cyclophosphamide, oncovin,
prednisone) ou CHOP (+ hydroxy-rubidomycine)
* Splénectomie si cytopénie AI importante