Urgence_Rea_MaMEA
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PRISE EN CHARGE DES DETRESSES METABOLIQUES AIGUËS En cas de suspicion de décompensation aiguë d’une maladie métabolique, n’hésitez pas à joindre notre astreinte 7j/7 & 24h/24. Une maladie métabolique peut engager le pronostic vital : Le diagnostic est aisé en cas de maladie métabolique déjà connue, alors en décompensation [1]. Cependant, devant tout patient, un coma/somnolence/confusion, un état de choc, une acidose sévère, une insuffisance hépatique, une rhabdomyolyse, ou une défaillance multi viscérale doivent faire évoquer une maladie héréditaire du métabolisme en l’absence d’autre cause évidente. En effet, une prise en charge urgente symptomatique ET étiologique améliore le pronostic. Ainsi, les causes traitables seront traitées avant même de récupérer les résultats biologiques qui seront parallèlement réalisés pour mener le diagnostic [2] (Annexe I). Les détresses métaboliques peuvent survenir à tout âge et sont favorisées par les situations de catabolisme (infection, jeûne prolongé) mais aussi, pour les maladies d’intoxication, par une charge alimentaire (ex. leucinose, cycle de l’urée)[3]. Les algorithmes diagnostiques et thérapeutiques simples présentés ci-dessous permettra au praticien d’évoquer et de traiter une maladie métabolique, avec l’avis incontournable et rapide d’un spécialiste. Nous n’aborderons pas ici les convulsions néonatales ni l’insuffisance hépatique, traitées dans des chapitres spécifiques. L’annexe VI regroupe les médicaments à visée métabolique que tout service de réanimation ou de néonatologie devrait avoir. TABLEAUX CLINIQUES - Coma en période néonatale – avec intervalle libre (enfant conscient à la naissance, puis troubles de conscience progressif après quelques jours de vie) : maladie d’intoxication protéique ? (cycle de l’urée, leucinose, acidurie organique) – sans intervalle libre +/- convulsions : a) convulsions néonatales vitamino-dépendantes associées à un tracé EEG dit en suppression-burst ; b) une maladie énergétique (cytopathie mitochondriale, déficit en PDH…) ; c) une hyperglycinémie sans cétose ; d) une maladie peroxysomale ; e) autres causes métaboliques. – Défaillance multiviscérale de survenue souvent brutale, évoquant un défaut d’oxydation des acides gras (OAG) ; – Acidocétose non diabétique parfois associée à une hyperammoniémie et/ou une hyperlactatémie, évoquant une maladie métabolique d’intoxication ou énergétique ; – Insuffisance hépatique : maladie d’intoxication par les sucres (galactose, fructose), les protéines (tyrosine, cycles de l’urée, acidurie organique) et/ou une maladie énergétique (betaoxydation des AG, cytopathie mitochondriale) - Coma métabolique de l’enfant ou de l’adulte : souvent déclenché par une charge protidique ou un catabolisme comme une chirurgie, une infection, un jeûne prolongé. Il peut s’agir a) d’une maladie énergétique (défaut d’oxydation des acides gras, déficit de la chaîne respiratoire, défaut de la néoglucogenèse, de la cétolyse, de la cétogenèse), b) d’un déficit d’un cofacteur vitaminique (B1, B8, B12) c) d’une enzyme vitaminodépendante. Tout trouble neurologique non expliqué immédiatement par une cause évidente doit faire évoquer aussi bien une MHM, qu’une intoxication exogène/médicamenteuse ou une encéphalite herpétique. I. Détresse neurologique C’est le mode de révélation le plus fréquent des maladies métaboliques d’intoxication. La détresse neurologique peut engager le pronostic vital en cas d’œdème cérébral, d’atteinte du tronc cérébral ou de convulsion. Il peut créer des lésions cérébrales irréversibles responsables de séquelles motrices et cognitives [3, 4] sauf si la prise en charge spécialisée est rapide et intensive. Le pronostic reste sombre si la prise en charge est tardive ou si la cause est une maladie métabolique sans traitement curatif possible [5-7]. Certaines causes métaboliques de détresse neurologique sont traitables : - maladie d’intoxication protéique, - un déficit de la ß-OAG (inauguré le plus souvent par une hypoglycémie), - une encéphalopathie vitamino-dépendante (ex. convulsions sensibles à la vitamine B6 ou au phosphate de pyridoxal). D’autres causes métaboliques ne sont pas traitables [3] : - hyperglycinémie sans cétose - déficit en sulfite oxydase - maladies énergétiques (cytopathies mitochondriales, déficits du cycle de Krebs en PDH ou en PC etc.) - maladie peroxysomale sévère (syndrome de Zellweger…) - divers Critères cliniques évocateurs de maladie d’intoxication : - absence de causes évidentes (infectieux, vasculaire, hypoglycémie, hypocalcémie, traumatisme…), - intervalle libre (le bébé naît bien portant et s’enfonce dans un coma après quelques jours de vie) - évolution rapidement défavorable - atteinte simultanée d’autres organes, - mouvements anormaux évocateurs d’une maladie d’intoxication (trémulations, « pédalage », « boxe »…) - un facteur déclenchant (jeûne prolongé, situation de catabolisme comme une infection ou une chirurgie, apports alimentaires en protéines plus important qu’habituellement) - parfois une odeur particulière (pieds en sueur pour l’acidurie isovalérique et l’acidurie glutarique de type II). EXAMENS BIOLOGIQUES DIAGNOSTIC : SIMPLES A REALISER EN URGENCE POUR ORIENTER LE Ils doivent être simples et pouvoir être obtenus rapidement afin de guider le diagnostic et le traitement [8]. Un avis spécialisé immédiatement à la réception de ces résultats est habituellement nécessaire afin d’assurer le diagnostic et une prise en charge rapide et optimale. - ammoniémie - glycémie - lactate (+ un point RedOx) - ionogramme sanguin, pH - Cétonurie - ASAT, ALAT, gammaGT, TP, facteur V - CPK - calcémie - test urinaire au DNPH (si disponible, pour le diagnostic de leucinose au lit du patient) - conserver au congélateur une plasmathèque et une urothèque qui pourront être adressé dans un second temps dans un laboratoire spécialisé. L’interprétation de ces tests peut se faire comme indiqué dans le tableau ci-dessous. Ces examens donnent une orientation diagnostique qui pourra être confirmée dans un second temps par des tests plasmatiques et urinaires (chromatographie des acides aminés plasmatiques (CAApl), profil des acylcarnitines plasmatiques, chromatographies des acides organiques urinaires (CAOu)). Le ionogramme sanguine permet le calcul du trou anionique : (Na+K) – (Cl+HCO3) Si > 20, il s’agit d’une acidose métabolique (le dosage de bicarbonate est habituellement bas), c’est-à-dire qu’un acide s’accumule dans le plasma du patient. Il peut s’agir d’un ou plusieurs des composés suivants : - de lactate - de corps cétoniques - d’un toxique exogène (éthylène glycol, aspirine, valproate …) - d’une acide organique (acide méthyl-malonique, propionique, iso-valérique, glycerol) Ce bilan de débrouillage permet la plupart du temps le diagnostic d’une maladie traitable (en dehors des convulsions vitamine-sensibles pour lesquels il faut réaliser un test thérapeutique). Cependant, en l’absence de diagnostic, le bilan peut être élargi avec (selon les cas) : - une étude peroxysomale (acides gras à très longue chaîne (AGTLC), acide phytanique, acide pipécolique dans le sang), - une ponction lombaire pour la réalisation d’un point Redox complet, une CAA (regarder attentivement la glycine, la sérine et la glutamine), la glycorachie et la protéinorachie, le dosage des neurotransmetteurs); garder précieusement une LCRthèque à – 80 °C. - la prolactine sanguine, - du sang sur un papier buvard pour une étude de la glycosylation des protéines à la recherche de CDG et le dosage des ptérines… - une IRM cérébrale avec spectroscopie - un scanner cérébral (à la recherche de calcifications) - un EEG, - un bilan malformatif radiologique (échographie cardiaque et rénale, radiographies de squelette). - demander des avis spécialisés (neurologue, généticien). TRAITEMENT D’UNE DETRESSE NEUROLOGIQUE 1. Urgence du traitement Tout coma néonatal et a fortiori de survenue décalée (intervalle libre) doit être, en l’absence de causes évidentes, considéré comme révélateur d’une détresse métabolique. Les traitements tant symptomatiques que métaboliques doivent être débutés dès la suspicion de coma d’intoxication, sans attendre la confirmation diagnostique, en étroite concertation avec un pédiatre métabolicien rapidement sollicité. Des médecins métaboliciens sont joignables 24h/24 et 7J/7 dans les Centres de Référence des Maladies Héréditaires du Métabolisme. Un bilan biologique simple, comme celui décrit dans le chapitre ci-dessus, oriente vers le diagnostic de maladie d’intoxication protéique, même sans avoir les résultats des examens spécialisés. Il faut préférer débuter un traitement de coma d’intoxication avant même la confirmation du diagnostic, quitte à l’arrêter dans un second temps si cette hypothèse diagnostique est infirmée par la suite. En effet, le traitement n’est pas toxique et, si la maladie d’intoxication est réelle, tout retard dans la prise en charge peut laisser des séquelles neurologiques graves et définitives. Il est important que toutes les pharmacies d’hôpitaux ayant un service de néonatologie dispose des médicaments épurateurs de l’ammoniaque (benzoate et phénylbutyrate) et de vitamines (B2, Biotine, B12, carnitine). Le transfert du patient dans un centre spécialisé doit être réalisé aussi promptement que possible : chaque heure compte. Une épuration extra-rénale (EER) en urgence sera discutée avec les intervenants du centre spécialisé, en fonction de la pathologie suspectée, de l’état clinique du patient et de l’évolution du patient après quelques heures de traitement médical. Une déshydratation sévère est fréquente au diagnostic d’acidurie organique, est doit être corrigée diligemment avant l’EER (risque de choc hypovolémique) [3]. 2. Principes du traitement du coma d’intoxication protéique (cycle de l’urée, aciduries organiques) 2a. Traitement nutritionnel Le toxique (ammoniaque, acide organique) provient d’un déficit enzymatique sur l’une des voies de dégradation des acides aminés, ces derniers venant des protéines alimentaires ou du catabolisme des protéines de l’organisme. Le traitement consiste donc à : - Arrêter les apports alimentaires (entéraux et/ou parentéraux) en protéines et acides aminés (afin de ne pas surcharger en substrat une voie métabolique déficiente) et relancer l’anabolisme protidique par un apport énergétique glucidique - et éventuellement lipidique également si l’hypothèse d’un déficit de la ß-oxydation des acides gras est écartée. L’anabolisme protidique est le mécanisme endogène d’épuration des acides aminés précurseurs des dérivés toxiques. Pour ce traitement diététique, la voie entérale est privilégiée par la mise en place d’une nutrition entérale à débit continu (NEDC) isocalorique (1 kcal = 1 mL) dont le débit augmentera progressivement [11]. Une voie centrale devient cependant rapidement indispensable, d’autant s’il existe une intolérance digestive (Annexe II). Une insulinothérapie peut être nécessaire en cas d’hyperglycémie liée à ces apports glucidiques important. 2b. Hydratation Les intoxications dans le cadre d’une acidurie organique se compliquent habituellement d’une déshydratation importante pouvant se compliquer d’un état de choc hypovolémique avec insuffisance rénale aiguë. Une réhydratation intensive est indispensable en tout début de prise en charge, sous la forme d’une expansion volémique avec du chlorure de sodium isotonique (0,9%) par exemple. La restauration de la volémie et de l’état d’hydratation ne doit pas engendrer des variations brutales de l’osmolarité plasmatique (< ± 5mOsm/h), délétères dans les situations d’agressions cérébrales et d’œdème cérébral. Des ionogrammes sanguins seront réalisés régulièrement afin d’adapter les électrolytes (en particulier, risque d’hypocalcémie sévère en cas d’acidurie iso-valérique) et de surveiller les risques d’inflation hydrique, d’hémodilution et d’hyponatrémie [3]. 2c. Acidose Tant que le pH reste > 7,1, l’acidose ne doit pas être corrigée de manière intempestive par des bolus de bicarbonate de sodium : le milieu acide empêche la dissociation de l’ammonium en NH3 et diminue sa neurotoxicité (voir paragraphe spécifique) [12]. 2d. Lutte contre l’infection Toute infection sera traitée agressivement afin de limiter le catabolisme qu’elle induit. Par ailleurs, les aciduries organiques en décompensation peuvent présenté une neutropénie voire une pancytopénie. 2e. Traitements médicamenteux spécifiques Des traitements médicamenteux spécialisés seront débutés dès la suspicion diagnostique. Les doses et les voies d’administration sont données ci-après. Épurateurs médicamenteux (épurateurs/acides aminés et vitamines) -carnitine (Lévocarnyl®) pour l’épuration sous forme d’acylcarnitines des composés toxiques (acidurie organiques, déficit de la ß-oxydation des acides gras) et la restitution des Coenzymes A « trappés ». En cas d’hyperammoniémie, des épurateurs de l’ammoniaque permettent l’excrétion de l’azote par des voies alternatives au cycle de l’urée : benzoate de sodium (IV ou PO) et/ou phénylbutyrate de sodium (PO, Ammonaps®) permettent l’excrétion urinaire de l’ammonium respectivement sous forme d’acide hippurique et de phénylacétylglutamine, ou bien encore l’Ammonul® (association iso-osmolaire de benzoate de sodium et de phénylacétate de sodium pour administration IV). Ces médicaments sont données en dose de charge 250 mg/Kg sur 2heures puis 250 mg/Kg/24h en continu. Le N carbamylglutamate (acide carglumique, Carbaglu®) peut également corriger l’hyperammoniémie des aciduries organiques (liée à un déficit secondaire du cycle de l’urée par l’inhibition de la NAGSynthétase), ou en cas de déficit primaire en NAGSynthétase. Après une dose de charge de 50mg/Kg, il faut le poursuivre à la dose de 25-50 mg/Kg/6h. La L-Glycine par voie orale (250 mg/Kg/j en 4 prises) constitue un moyen très efficace d’épuration de l’acide isovalérique sous forme d’isovalérylglycine ainsi excrétée dans les urines. La L-glycine doit être prescrite dans tous les cas de suspicion d’acidurie organique, et ne sera poursuivi que si le diagnostic d’acidurie isovalérique est confirmé sur la chromatographie des acides organiques urinaires. Acides aminés chlorhydrate d’arginine (sous ATU, 200 à 300 mg/Kg/j en IV continue) permet de relancer l’anabolisme protidique en compensant le déficit en arginine consécutif à un déficit du cycle de l’urée. Il permet également de relancer le cycle de l’urée qui nécessite de l’arginine pour fonctionner. L’arginine est indispensable au traitement des déficits du cycle de l’urée – sauf pour l’exceptionnel déficit en arginase, dans lequel ce traitement est contreindiqué. L’arginine étant un précurseur de NO, il peut être vasodilatateur et responsable d’hypotension à de trop fortes doses. (coma d’intoxication, pas d’orientation diagnostique sur les examens biologiques standard, test urinaire au DNPH positif ou CAA plasmatique évocatrice de leucinose), et après avoir discuter d’une hémodialyse en urgence avec un médecin métabolicien : un mélange d’acides aminés dépourvu d’acides aminés ramifiés (leucine, valine, isoleucine) sera prescrit en continu par voie entérale ou intraveineuse (disponible à la pharmacie centrale des hôpitaux). Un traitement par valine et isoleucine (gélules de 50mg, 200 à 800mg/j en 4 prises selon l’âge du patient), seront également indispensable pour favoriser la synthèse protéique. Vitamines Des vitamines sont administrées de façon systématique car ce sont des cofacteurs de nombreuses enzymes responsables d’aciduries organiques ou de déficits énergétiques. Il n’y a pas de risque d’intoxication aux vitamines, nous conseillons donc de les prescrire systématiquement puis de les arrêter si elles ne sont pas adaptées à la maladie métabolique diagnostiquée - la vitamine B12 est prescrite dans les acidémies méthylmaloniques (AMM), les malabsorptions en B12, les carences nutritionnelles, les déficit du métabolisme des cobalamine etc. - la vitamine B8 (biotine ou vitamine H) dans les acidémies propioniques (AP), les déficits en pyruvate carboxylase (PC) et les déficits en holocarboxylase synthase et biotinidase ; - la vitamine B1 (thiamine) dans les leucinoses, les déficits en PDH et les carences nutritionnelles en B1 - la vitamine B2 (Riboflavine) en cas d’acidurie glutarique de type II et de déficits de la chaîne respiratoire. En cas de tableau clinique de détresse neurologique dominé par une épilepsie sévère néonatale, après avoir vérifier l’absence d’hypocalcémie et d’hypoglycémie, il peut être essayer un traitement d’épreuve pas de la vitamine B6 (pyridoxine), du pyridoxal phosphate, de l’acide folinique et de la biotine. 2f. Épuration extra-rénale (EER) Elle ne doit être réalisée qu’après avoir corrigé l’éventuelle hypovolémie (en particulier dans les aciduries organiques). Elle doit être envisagée d’emblée en urgence en cas de coma par maladie d’intoxication [3, 13, 15] : si ammoniémie > 500 μmol/L chez le nouveau-né (>200µmol/L chez le grand enfant et l’adulte) pour un déficit du cycle de l’urée ou une acidurie organique - si taux de leucine > 20 mg/dL en cas de leucinose (Leucine : 1 mg/dL = 76 μmol/L), ou en cas de troubles neurologiques persistant Ou l’envisager à court terme si les toutes premières heures d’évolution sous traitement médical adapté ne montre pas d’amélioration clinique et/ou biologique significative, c’est-àdire : - si l’ammoniémie reste supérieure à 300 μmol/L (acidurie organique ou déficit du cycle de l’urée) - si le taux de leucine reste > 20 mg/dL (1500µmol/L) en cas de leucinose. Les techniques d’épuration extra-rénale chez le nouveau-né sont l’hémofiltration (HF) ou l’hémodiafiltration veino-veineuse (HDF), et l’hémodialyse chez l’adulte et le grand enfant. L’HDF constitue une technique de référence du fait de la rapidité et de la rentabilité de l’épuration. La clairance de l’ammonium est de 8 à 21 mL/min/m² et celle de la leucine de 8 à 50 mL/min/m². Elle permet d’obtenir en cas de leucinose une leucine plasmatique inférieure à 1 000 μmol/L (13 mg/dL) en 8 à 12 heures [16]. L’exsanguino-transfusion (EST) et la dialyse péritonéale (DP) ne sont pas assez efficaces en tant que technique d’épuration chez le nouveau-né [17]. 2g. Réalisation pratique des apports hydro électrolytiques et caloriques a. Chez le nouveau-né - Apport hydrique de 130 à 150 mL/kg/j pour un nouveau-né de plus de 3 jours de vie avec 7 à 10 meq/kg/j de sodium, 2-3 meq/kg/j de potassium, 0.7 à 1 meq/kg/j de calcium, 1meq/kg/jour de phosphore et 0.2 meq/kg/jour de magnésium. Ces apports seront adaptés au ionogramme sanguin et urinaire et à la fonction rénale, en particulier pour la kaliémie qui peut rapidement diminuer lors de la correction de l’acidose (suivre attentivement la kaliémie corrigée : Kcorr = K mesurée – 6 x (7,40 – pH mesuré). Prévoir un ou deux remplissages avec du chlorure de sodium isotonique (0,9%) (20 mL/kg/remplissage sur 30 minutes) en cas de déshydratation. énergétiques par voie parentérale ou entérale: 80-150 kcal/kg/j en fonction de l’état catabolique (intérêt d’une voie centrale permettant de concentrer les apports glucidolipidiques. Les lipides (ex. Medialipide 20%® 2 g/kg/24h en IV continue sur une voie centrale ou périphérique) sont indispensables pour les apports caloriques ; une thrombopénie, fréquente dans les aciduries organiques, ne constitue pas une contre-indication aux lipides. Par contre, ils sont contre-indiqué en cas de déficit de la ß-oxydation des acides gras : en cas de doute diagnostic, ne pas les prescrire tant que cette hypothèse n’est pas écartée par une CAO urinaire en urgence et/ou un profil des acylcarnitines plasmatiques – Une nutrition entérale continue isocalorique prendra progressivement le relais de la perfusion intraveineuse si la tolérance digestive le permet. Exemple de composition de NEDC – 75 g de dextrine maltose, 25 mL d’huile et 425 mL d’eau pour un volume total de 500 mL – ou solution PFD1® (Mead-Johnson) reconstitué à 12 % soit 50 g poudre + 45 g dextrine maltose + 7 mL huile + 420 mL d’eau mesurée. Ce mélange couvre les besoins en vitamines, oligoéléments et minéraux du nouveau-né ; – ou 320 mL Duocal Liquide® (SHS), solution glucidolipidique faiblement enrichie en minéraux + 180 mL d’eau. En cas d’hyperglycémie > 11 mmol/L, une insulinothérapie est envisageable. Cependant une insulinothérapie ne peut être efficace que si le glucose peut être métabolisé au niveau du cycle de Krebs, c’est-à-dire que si la lactatémie est < 4 mmol/L [12]. En cas d’acidose, l’apport de bicarbonates n’est pas conseillé, sauf dans les situations où l’acidose (pH < 7,10) est responsable d’une résistance à l’insuline. b. Chez le grand enfant et l’adulte La détresse neurologique symptomatique d’une maladie métabolique chez un enfant, adolescent ou est sémiologiquement différente de celle du nouveau-né. L’agitation, le syndrome confusionnel ou les tableaux psychiatriques sont souvent très bruyants. La boite crânienne étant inextensible, l’oedème cérébral peut rapidement provoquer un engagement souvent fatal. Le seuil de tolérance envers le toxique accumulé est plus bas étant plus bas et une attention particulière devra être portée aux variations d’osmolarité plasmatique auxquelles l’enfant et a fortiori l’adulte sont davantage sensibles [3]. - Apports hydriques : une réhydratation trop agressive ouutilisant des solutés hypotoniques et une alcalinisation intempestive peuvent provoquer ou aggraver un oedème cérébral. Par conséquent la réhydratation doit être planifiée sur 48-72 h sans dépasser des quantités de 3 L/m²/24 h (entérale + parentérale). Le liquide de perfusion doit être le plus isotonique possible avec une concentration en sodium supérieur à 70 mmol/L. Les autres électrolytes doivent être adaptés au ionogramme plasmatique [3]. ports énergétiques : ils sont apportés sous formes glucidique et lipidique. Ces derniers complèteront l’apport énergétique uniquement en l’absence d’argument pour un déficit de la ß-OAG. de défaut de la ß-OAG. L’administration de calories sous forme glucidique et lipidique se fera par NEDC ou par voie intraveineuse. La NEDC a l’avantage de pouvoir apporté un soluté plus concentré, et donc calorique, qu’une voie veineuse périphérique. Dans certains cas, une NEDC peut ainsi être une alternative à une voie veineuse centrale. 2h. Épurateurs en cas d’hyperammoniémie : – benzoate de sodium et/ou phénylbutyrate de sodium. o Si NH3 entre (100 et 300) μmol/L : benzoate de sodium 250 mg/kg/j per os ou IV continue (voir annexe VI) ; ou si indisponible, phénylbutyrate de sodium (Ammonaps®) 250 mg/kg/j en 4 prises orale pour un enfant (certaines équipes proposent des doses supérieures; voir annexe VI). Pour les adultes, la dose maximale proposée est de 12 g/jour pour chacun de ses deux médicaments. o Si NH3 entre (300 et 500) μmol/L : benzoate de sodium en dose de charge de 250 mg/kg en IV sur 2 h puis une dose d’entretien en continue de 400 mg/kg/j par voie IV (ou éventuellement en IV continue en l’absence de voie veineuse), ET phénylbutyrate de sodium (Ammonaps®) = en dose de charge de 250 mg/kg en entérale sur 2 h puis une dose d’entretien de 100 mg/kg/6h en bolus par voie entérale (la dose de 450 mg/kg/j est préconisée par certains chez les patients de < 20 kg). Cette combinaison thérapeutique peut être remplacée par l’Ammonul® (médicament sous ATU) qui associe phénylacétate de sodium et benzoate de sodium en un mélange équimolaire, et est utilisé par voie intraveineuse, exclusivement sur un cathéter central. o Si NH3 > 500 μmol/L : envisager d’emblée une épuration extra-rénale ; en attendant sa mise en place, le protocole précédent s’applique et les doses seront majorées de 30% durant l’épuration [3]. o Si NH3 > 1 000 μmol/L de façon prolongée, le pronostic vital et neurologique est très péjoratif et la décision de poursuivre la réanimation doit faire l’objet d’une décision collégiale n prenant compte des co-morbidités (état de mal convulsif, hypertension intracrânienne, arrêt cardiaque, épisode hypovolémique avec bas débit,…). Actuellement il n’existe pas de consensus quant aux critères de poursuite ou de limitation des soins de réanimation dans ce contexte. – N-carbamyl glutamate (Carbaglu®) : o L’adjoindre systématiquement au traitement précédent car il aura une efficacité remarquable en cas de déficit en NAGS (l’un des 6 déficits du cycle de l’urée) et plus modérée en cas d’acidurie organique. o Seule la formulation orale existe. Débuter par une dose de charge de 50 mg/kg ensuite poursuivre avec une dose d’entretien 50 à 200 mg/kg/j par voie orale ou entérale (voir annexe VI). -L-Glycine : o à utiliser systématiquement en cas de suspicion d’aciduries organiques, en association avec la carnitine. Parmi elles, la glycine n’est un excellent épurateur que pour l’acidurie isovalérique. o dose de 250 mg/kg/j par voie entérale en 4 prises. Ne pas dépasser la dose de 0,8 g/kg/j chez l’enfant. - L-Carnitine (Lévocarnyl®): 200-400 mg/kg/j par voie intraveineuse ou par NEDC (voir annexe VI) ; elle est efficace en cas d’acidurie organique (coma avec acidocétose) et de déficit de la ß-OAG. Elle peut être toxique pour des doses > 100 mg/kg chez l’adulte, soit environ 7 g/j, avec des risques de troubles du rythme cardiaque. 2i. Cocktail vitaminique Un cocktail vitaminique est systématiquement proposé : Vitamine B1 ou thiamine, à la dose de 100 mg/j par voie orale quel que soit l’âge. Vitamine B8 ou biotine, à la dose de 10 mg/24 h par voie entérale ; en cas de syndrome de Leigh, augmenter la posologie jusqu’à 100-300mg/j. - Vitamine B2 ou riboflavine, à la dose de 50 mg/j per os. - Vitamine B12 ou hydroxycobalamine (vérifier de ne pas donner la cyanocobalamine), à la dose de 1 mg/24 h par voie intra-musculaire ou intraveineuse. En cas de convulsions néonatales, vitamine B6 ou pyridoxine 50-500 mg/j per os ou i.v., phosphate de pyridoxal 30 mg/kg/j per os en cas d’inefficacité de la vitamine B6 et acide folinique 10-50 mg/jour per os en 4 prises (Annexe VI). 2j. Acides aminés Le chlorhydrate d’arginine® : en cas d’hyperammoniémie > 300 μmol/L sans acidocétose (suspicion de déficit du cycle de l’urée), prescrire du chlorhydrate d’arginine® avec une dose de charge de 200 à 250 mg/kg sur 1 à 2 h puis poursuivre à 200 à 250 mg/kg/j (voir annexe VI) par voie entérale ou intraveineuse. Le traitement par arginine n’est contre-indiqué que dans les déficits en arginase. La citrulline sera prescrite seulement après l’obtention des résultats de la CAA plasmatique, en cas de déficit en OTC ou en CPS (du cycle de l’urée), à la dose de 100 à 200 mg/kg/j (voir annexe VI), par voie orale/entérale uniquement. En cas de leucinose (test à la DNPH positif, ou confirmation du diagnostic par la CAA plasmatique), prescrire un mélange d’acides aminés (AA) sans leucine, valine et isoleucine à une dose de 2 g/kg/j en continu par voie entérale ou intraveineuse. o Par voie orale : il s’agit ici de mélanges d’AA à visée nutritionnelle qui vise à promouvoir l’anabolisme, afin que la leucine, acide aminé essentiel, soit utilisée dans la synthèse protéique. Il contient entre autre également des vitamines et minéraux nécessaires à couvrir les apports nutritionnels conseillés [5]. Le mélange d’AA le plus intéressant est le MSUD 2-secunda® (Milupa) car il est peu énergétique et très concentré. En cas d’intolérance digestive ou de coma, il est préférable d’opter pour le mélange d’AA intraveineux. o Par voie intraveineuse (périphérique ou centrale) : « Mélange d’acides aminés pour leucinose décompensée, APHP », produit par l’AGEPS (Agence Générale des Équipements et Produits de Santé). o Surveiller les taux sanguins de valine et d’isoleucine (inclus dans la CAApl) et prévoir une supplémentation en cas de carence de ces AA essentiels (< 3 mg/100 mL), puisqu’une telle carence bloquerait l’anabolisme. Ils n’existent que sous forme de gélules de 50 mg par voie orale/entérale et sont également produits par l’AGEPS.. 3. En cas d’acidose lactique majeure (>5 mmol/L) Une acidose lactique majeure est rare dans les comas d’intoxication. Si elle existe, elle est de mauvais pronostic (aciduries organiques). Elle oriente aussi vers d’autres diagnostics (maladies énergétiques, déficits de la néoglucogenèse). Si l’acidose lactique est associée à une hypoglycémie, un déficit de la néoglucogenèse est probable (ex. déficit en fructose 1,6 diphosphatase). Le traitement peut comprendre : cocktail vitaminique (voir ci-dessus). -chloropropionate de sodium (50 mg/kg/jour per os) qui maintient la pyruvate déhydrogénase active et permet ainsi de réduire l’hyperlactacidémie. Il ne s’agit que d’un traitement symptomatique en phase aiguë de la décompensation métabolique. ’arguments biologiques pour un déficit en pyruvate carboxylase, proposer du citrate sous forme de citrate de bétaïne® pour compenser l’acidose et relancer le cycle de Krebs. nt curatif. L’apport de glucose majore l’acidose lactique, aussi le débit glucidique doit être adapté à la glycémie et la lactatémie. Dans l’attente du diagnostic, on préférera cependant apporter du glucose en tant que traitements symptomatique d’une maladie traitable, quitte à aggraver une cytopathie mitochondriale, non curable. II. Défaillance multiviscérale ou cardiovasculaire Un patient est en défaillance multiviscérale lorsqu’au moins deux organes ou tissus (cardiovasculaire, respiratoire, neurologique, hépatique, rénale et hématologique) sont atteints [18]. Dans le cadre des maladies métaboliques dans leur expression la plus sévère, la défaillance cardiovasculaire ou multiviscérale est le témoin d’un déficit énergétique massif. Elle doit faire suspecter essentiellement [3]: - un déficit énergétique de « cytopathie mitochondriale » (non traitable). - un déficit de la ß-oxydation des acides gras (traitable) qui pourra être suspecté si les symptômes sont apparus dans un contexte de catabolisme et/ou de jeûne prolongé et associent une rhabdomyolyse et/ou une hypoglycémie +/- une atteinte cardiaque (cardiomyopathie, trouble de rythme cardiaque), +/- une hyperammoniémie, +/- une hyperlactatémie +/- une atteinte hépatique éventuellement dans le cadre d’un syndrome de Reye (insuffisance hépatocellulaire sans cholestase avec encépahlopathie hyperammoniémique). La défaillance multi viscérale engage le pronostic vital et tout retard de prise en charge symptomatique et a fortiori étiologique s’accompagne d’un taux de mortalité élevé. Le tableau clinique et la chronologie des événements (apparition brutale) sont différents de ceux des maladies d’intoxication. Conduite diagnostique Un tableau clinique pouvant faire évoquer un déficit de la ß-OAG nécessite la prescription d’un dosage des acylcarnitines et de la carnitine plasmatiques et d’une chromatographie des acides organiques urinaires, à adresser en urgence au laboratoire de biochimie spécialisée. Principe du traitement Outre la prise en charge symptomatique en réanimation, un tableau clinique pouvant correspondre à celui d’un déficit de la ß-OAG, nécessitent sur le plan métabolique la mise en place immédiate d’un apport glucidique suffisant et continu pour faire face à la demande énergétique, bloquer la lipolyse et limiter le catabolisme. Ce traitement a pour but de prévenir d’éventuelles complications : insuffisance rénale consécutive à une rhabdomyolyse aiguë massive, un trouble du rythme cardiaque et/ou myocardiopathie et une hypoglycémie sévère. Ce traitement sera maintenu jusqu’à l’obtention du résultat biochimique. - L’apport de glucose se fait par perfusion intraveineuse puis par voie entérale continue (NEDC), avec un débit de glucose de 10 mg/kg/min chez le nouveau-né, 8 mg/kg/min chez le nourrisson, 6 mg/kg/min chez l’enfant, 3-4 mg/kg/min chez l’adulte. Les glycémies doivent être maintenues au dessus de 6 mmol/L. L’inhibition de la lipolyse est vérifiée par l’abaissement des AG libres circulant (sur le point red - ox). En cas d’hyperglycémie, il est préférable de recourir à l’insulinothérapie plutôt que de baisser les apports de glucose. - L’adjonction de vitamine B2 (riboflavine) et de L-glycine est quasi-systématique, puisqu’elle est particulièrement utile en cas de d’acidurie glutarique de type II (tableau de déficit de la ß-OAG, parfois avec coma en particulier chez le nouveau-né et odeur particulière de « pieds en sueur ») [3]. Dans le cadre des déficits énergétiques mitochondriaux, dont certains tableaux cliniques peuvent mimer un déficit de la ß-OAG, un apport massif de glucose peut majorer l’acidose lactique, d’où l’intérêt de surveiller la lactatémie régulièrement. On préférera cependant traiter à l’aveugle un éventuel déficit de l’OAG puisque traitable, alors qu’un déficit de la chaîne respiratoire mitochondriale ne l’est pas. - L’administration de L-carnitine est également conseillée puisqu’elle s’utilise dans les déficits de le ß-OAG [3]. Elle traitera de façon spectaculaire l’insuffisance cardiaque d’un déficit primaire en carnitine, qui doit être évoqué systématiquement devant une myocardiopathie et/ou myopathie du fait de son caractère traitable. - L’alimentation, dès qu’elle pourra être reprise (situation clinique stabilisée), sera contrôlée en lipides dans l’attente des résultat du profil des acylcarnitines plasmatiques et de la chromatographie des acides organiques urinaires, et s’ils confirment un déficit de la ß-OAG. En l’absence des résultats biochimiques, un lait écrémé enrichi en dextrine maltose sera prescrit. En pratique Apports énergétiques et hydrosodés -né, apporter 10mg/kg/min de débit glucidique, soit pour un nouveau-né de 3 kg : perfusion intraveineuse, de G10 % sur une voie périphérique à 18 mL/h, ou si un cathéter veineux central (ombilical) est posé : G15 % à 12 mL/h (ou G30 % à 6 mL/h) (sans oublier les apports ioniques, NaCl 2-3 mmol/kg/j et gluconate de Ca (40 mg/kg/j ou 1 mmol/kg/j) (Annexe IV). Chez le grand enfant et l’adulte : perfuser du glucose par voie intraveineuse apportant 4 à 8 mg/kg/min selon l’âge et les abords veineux disponibles. vasculaire avec du chlorure de sodium isotonique (0,9%) (NaCl 0,9%) après un contrôle échographique de la fonction cardiaque (risque de décompensation d’une myocardiopathie). est possible ; en l’absence de diagnostic précis, l’apport de lipides est contre-indiqué et l’on prescrira un lait écrémé enrichi en dextrine maltose : Exemple, pour un nouveau-né pesant 3,0 kg : 230 mL de lait écrémé + 70 mL d’eau + 11 % (du volume) dextrine maltose ; soit 100 mL/kg/j (soit 12,5 mL/h) G 15 % pour une bonne tolérance digestive, 70 kcal/kg, débit glucidique = 10 mg/kg/min, 2,5 g P/kg. nt par NEDC. Un exemple de prescription des apports entéraux et parentéraux est donné en annexe IV. et introduire 0,5 g/kg/j d’acides aminés. les apports peuvent être augmenter à 120 mL/kg/j soit 16 mL/h = [230 mL de lait écrémé + 120 mL d’eau] + 14 % dextrine maltose (soit 85 kcal/kg, débit glucidique : 13 mg/kg/min). type de déficit de la ß-OAG, dont le diagnostic est donné par le profil des acylcarnitines plasmatiques et la chromatographie des acides organiques : – Pour les déficits généralisés de la ß-OAG (acidurie glutarique de type II, AGII) : lait écrémé enrichi en glucose, et l’apport protidique sera limité. – Pour les déficits de la ß-OAG à chaîne longue, les lipides alimentaires (qui sont tous à chaîne longue) seront remplacés par des triglycérides à chaînes moyennes (TCM) ; Monogen® ; Liquigen®. – Pour les déficits de la ß-OAG à chaîne moyenne (déficit en MCAD), les TCM sont contre-indiqués – Pour les déficits de la ß-OAG à chaîne courte (SCAD), il n’y a pas de contreindication aux lipides quelque soit leur longueur de chaîne. Médicaments spécifiques La L-carnitine à la dose de 50 à 250 mg/kg/24 h per os ou i.v. (voir annexe VI) en continu ou en 4 prises sera systématiquement donnée. L per os (voir annexe VI) et la riboflavine 150 mg/j sont indiqués dans le traitement des AGII. Dépourvu de toxicité, ces médicaments peuvent être donnés dans l’attente des résultats et seront arrêtés en l’absence d’AGII. (D, L-3-hydroxybutyrate de sodium) pourra être discutée, plus particulièrement en cas de myocardiopathie. III. Syndrome de Reye Un syndrome de Reye (insuffisance hépato-cellulaire aiguë avec stéatose et sans cholestase, associée à une atteinte neurologique avec hyperammoniémie) doit faire évoquer jusqu’à preuve du contraire une maladie d’intoxication (déficit du cycle de l’urée) et un déficit de la ß-OAG. Bien que possible à tout âge il survient le plus souvent dans un contexte infectieux ou de catabolisme (jeûne, chirurgie...) chez un nourrisson ou un jeune enfant. Des causes plus rares seront évoquées ultérieurement (autres maladies énergétiques comme un déficit de la chaîne respiratoire, un défaut de la cétogenèse, un déficit en dihydrolipoamide déshydrogénase) [19]. Bilan diagnostic Ammoniémie Gaz du sang Ionogramme sanguin Point redox Chromatographies des acides aminés plasmatiques Profil des acylcarnitines plasmatiques Chromatographie des acides organiques urinaires Recherche de corps cétoniques dans les urines. Principe du traitement Le traitement repose dans l’attente du diagnostic sur : perfusion glucidique exclusive (sans lipide, sans protéine) apportant 4 à 10 mg/kg/min de glucose (selon l’âge) jusqu’à ce qu’un déficit de la ß-OAG soit exclu. Les lipides seront autorisés si les déficits de la ß-OAG sont exclus ; les protéines seront autorisées en quantité normale si une maladie d’intoxication est exclue (déficit du cycle de l’urée, acidurie organique, AGII). -carnitine, 100 à 150 mg/kg/j per os ou i.v. ; µmol/L, prescrire du benzoate de sodium et/ou du phénylbutyrate de sodium. un cocktail vitaminique : B2, B8, B12 (voir annexe VI). IV. Acidocétose sévère Cela se définit par une acidémie (pH< 7.38) métabolique (bicarbonates < 20 mmol/L et un trou anionique élevée (Na++K+) - (Cl-+HCO3-) > 20 mmol/L, signant l’accumulation d’un acide) accompagnée d’une cétonémie et d’une cétonurie. Cette acidocétose est sévère et symptomatique lorsque le pH est < 7.10. Le patient est alors polypnéique, somnolent ou comateux, et parfois en défaillance cardiovasculaire [20]. Principales causes - acidurie organique (AMM, AP, AIV), - acidurie glutarique de type II, - déficit multiple en carboxylases (holocarboxylase synthase ou biotinidase), - acidurie 3-méthylcrotonique (odeur d’urine de chat), - acidose lactique liée à une maladie énergétique (déficits de la chaîne respiratoire mitochondriale, déficit du cycle de Krebs, déficit en PC, déficit en PDH et en E3), - déficit de la néoglucogenèse. - déficit de la cétolyse, - maladies vitamino-dépendantes après arrêt du traitement. En fonction de la glycémie Si hyperglycémie ou une acidurie organique. transférase ou acétoacétylCoA thiolase). Si normoglycémie : une acidurie organique, un déficit de la chaîne respiratoire, du cycle de Krebs, un déficit multiple en carboxylases (biotinidase ou holocarboxylase synthase). e lactatémie normale ou basse : une anomalie de la cétolyse ou une leucinose. Si hypoglycémie Avec une lactatémie élevée (+/– hépatomégalie) : un déficit de la néoglucogenèse (ex. déficit en fructose 1,6 bisphosphatase), un déficit de la chaîne respiratoire ou en pyruvate carboxylase – avec glycérolurie (sur la chromatographie des acides organiques urinaires): un déficit en glycérol kinase ; tatémie normale (foie normal) : une leucinose, une acidurie organique, un déficit de la cétolyse. Conduite diagnostique Le bilan comporte : – un cycle de glycémies et points Redox - si suspicion de glycogénose : cycle glycémie lactate avant-après repas, uricémie, triglycéridémie, CPK, NFS, éventuels dosages enzymatiques. – chromatographie des acides aminés plasmatiques et acides organiques urinaires, profil des acylcarnitines plasmatiques ; – en fonction des résultats, discuter un dosage enzymatique (activité biotinidase, PC, PDH, fructose 1,6 bisphosphatase, enzymes de la glycogénolyse) Conduite thérapeutique Calculer la kaliémie corrigée et supplémenter une hypokaliémie souvent présente; calculer enfin la natrémie corrigée et l’osmolarité plasmatique en cas d’hyperglycémie >10 mmol/L [21]. En fonction du diagnostic sur la base de 4 à 10 mg/kg/min selon l’âge ; discuter la prescription de lipides (contre-indiquée en cas de suspicion de déficit de la ß-OAG ; importante en cas de maladie d’intoxication ; dans le doute il faut attendre le résultat de la chromatographie des acides organiques urinaires ou des acylcarnitines plasmatiques). ou de la cétolyse), perfusion de glucosé 10 % à 8 mg/kg/min + NaCl 5,85 % (1 mmol = 1 mL) 3 g/L (soit 51 mL) et KCl 7,46 % (1 mmol = 1 mL) 3,5 g/L (soit 47 mL) pour un volume total de 2,5 L/m² chez un jeune enfant. erfuser avec un glucosé à 10 % pour un volume de 2,5 L/m2/j + 3 g/L NaCl 5,85 % associé à une solution de lipides à 20 % : 2g/kg, (apports caloriques visant à promouvoir l’anabolisme protidique). mitochondriale, perfuser avec du sérum salé NaCl 9‰, afin d’éviter l’aggravation de l’acidose lactique par défaut de la glycolyse aérobie, tout en étant prudent en cas d’insuffisance cardiaque associée ; introduire au bout de quelques heures du glucosé à 5 % afin de limiter le risque d’hypoglycémie. En cas d’hyponatrémie Si la natrémie est < 125 mmol/L, vérifier qu’il ne s’agit pas d’une pseudo-hyponatrémie (natrémie corrigée en fonction de la glycémie) et ajouter sur 3 heures 3 mmol/kg de NaCl hypertonique (10 mL NaCl 10 % = 1 g NaCl = 17 mmol Na+) et enrichir la concentration en NaCl de la perfusion de 3 g/L (51 mmol/L de Na +) à 6 g/L (102 mmol/L de Na+). En cas d’hypokaliémie Calculer la kaliémie corrigée : kaliémie corrigée = kaliémie mesurée – 6.(7,40 – pH mesuré) et/ou s’il existe des signes ECG évocateurs d’hypokaliémie (ondes T plates voire inversée) : faire une dose de charge de 1 mmol/kg de potassium sur 1 heure et recontrôler la kaliémie en urgence avant d’administrer de nouveau du potassium et augmenter les apports de base de 2 mmol/kg sur 24 heures. administrer 0,5 mmol/kg sur 2 heures et augmenter les apports de base de 2 mmol/kg/24h. igée est > à 3 mmol/L, augmenter les apports de base de 2 mmol/kg/24h. Ne jamais faire de potassium en IV direct. Correction de l’acidose La correction d’une acidose ne se justifie que si elle très symptomatique sur un plan respiratoire ou général ou a fortiori bien qu’exceptionnelle sur le plan cardiovasculaire. Elle doit être prudente, en s’assurant de la normalité de la kaliémie (> 3.5 mmol/L). Sont ainsi administrés par voie intraveineuse en milieu réanimatoire, le bicarbonate isotonique 14 ‰ à raison de 1 à 2 mmol/kg sur 1 h (1 mmol = 2 mL de bicarbonates à 42‰ ou 6 mL de bicarbonates à 14 ‰). Le calcul théorique est donné en annexe V. Il est cependant peu utilisé. Administration d’insuline L’insulinothérapie intraveineuse continue n’est à débuter que si - la glycémie est supérieure à 12 mmol/L - Et la lactatémie < 4mmol/L : une hyperlactacidémie signant habituellement un déficit mitochondrial, le glucose ne pourrait pas être utilisé par les cellules) - Et une kaliémie corrigée > 2.5 mmol/L sans signes ECG d’hypokaliémie. À noter que l’insuline favorise l’anabolisme et qu’elle est donc intéressante dans les aciduries organiques. V. Rhabdomyolyse sévère Les rhabdomyolyses d’origine métabolique ont pour particularité de débuter par des douleurs musculaire alors même que les CPK sont encore normales, mais elles s’élèveront fortement dans un second temps. La fièvre, le jeûne et/ou l’anesthésie et l’effort physique sont des facteurs déclenchant [22, 23]. Les causes métaboliques des rhabdomyolyses aiguës sont le plus souvent : - un déficit de la béta-oxydation mitochondriale, - des mutations du gène LPIN1, responsables de rhabdomyolyses sévères (CK > 10 000 U/L) et précoces (1er épisode avant l’âge de 6 ans). Un tiers des patients décède au cours d’un épisode, majoritairement suite à un arrêt cardiaque précoce au cours de l’accès, liée à une hyperkaliémie mais aussi probablement par une atteinte myocardique responsable de troubles du rythme. Les CPK normales peuvent ne s’élever que secondairement, alors même qu’existent déjà des douleurs musculaires importantes. La sévérité et la progression rapidement défavorable chez des patients habituellement parfaitement bien portant justifie une prise en charge diligente et agressive. CHEZ UN ENFANT CONNU COMME AYANT UNE ANOMALIE LPIN1 OU DANS UNE FAMILLE DONT UN DES ENFANTS EST PORTEUR DE CETTE ANOMALIE Il convient devant tout contexte fébrile : 1. d’apporter des glucides et de surveiller l’apparition de douleurs musculaires. 2. d’éviter les lipides dans l’alimentation ou en perfusion. Si surviennent des douleurs musculaires, il est proposé : à l’hôpital, même si les chiffres de CPK sont normaux, car leur élévation peut être différée; gravité de cette nouvelle maladie, mais certains épisodes n’entraineront ni insuffisance rénale ni hyperkaliémie menaçante ; admettre dans tous les cas en réanimation si : car l’élévation de la kaliémie peut-être extrêmement rapide lors d’un épisode de rhabdomyolyse aiguë; o il existe une anomalie à l’électrocardiogramme, quelle qu’elle soit ; Ces anomalies de l’ECG ne sont pas corrélées aux chiffres de kaliémie et l’ECG reste un examen de faible sensibilité pour détecter une hyperkaliémie. Une fibrillation ventriculaire ou un arrêt cardiaque peuvent être le premier symptôme d’une hyperkaliémie. o si atteinte rénale, oligurie et bilans entrées/sorties positifs, contre-indiquant la poursuite de l’hyperhydratation. Les chiffres de créatinine ne reflètent pas ici l’importance de l’atteinte rénale, car de la créatinine est libérée par la nécrose musculaire, l’urée est plus fiable. ou un cathéter veineux central, permettant d’assurer les apports i.v. prescrits et de prélever facilement des ionogrammes sans provoquer d’hémolyse (kaliémie fiable) ; -carnitine (Levocarnil® : 100 mg/kg/24 h). isotonique en 1 heure (NaCl 9 g/L ; 1 litre si adolescent) ; 3 litres /m²/j [surface corporelle = (4 x P + 7)/ (P + 90), P étant le poids en Kg], sans attendre l’élévation de la kaliémie ou des CPK ; Dans un contexte de risque d’atteinte tubulaire et d’oligurie, toute hyperhydratation peut induire rapidement une hyponatrémie et un engagement cérébral et/ou des séquelles neurologiques en conséquence. Cette hyperhydratation nécessite une surveillance clinique et biologique rapprochée, avec calcul des bilans entrées/sorties et ionogramme sanguin. Nous proposons ici un soluté un peu hypotonique (tonicité 256 mOsmol/L), sur la base de 3 L/m²/j ; avec un soluté composé de : - 200 mL de glucosé à 30 % (180 grammes/m², soit environ 6 g/kg/24 h) ; - 400 mL de bicarbonate isotonique à 14 ‰ ; - 400 mL de Na Cl à 9 ‰ ; - pas de potassium ; - pas de calcium. Examens en urgence à l’admission. Mg, glycémie, urée et créat ; CPK. Recherche myoglobinurie. rdiographie (recherche de cardiomyopathie, évaluation de la tolérance de l’hyperhydratation). Quelle autre surveillance effectuer ? toutes les 2 heures durant les 24 premières heures + dextro ; Mg, urée et créatinine toutes les 6 heures ; horaire > 2 mL/kg/heure (sonde urinaire obligatoire) ; à la bandelette) et densité urinaire es toutes les 3 heures, de façon à adapter les traitements ; er toutes les heures ; 8 heures durant les 24 premières heures, voire plus souvent si la situation clinique le justifie. Dès l’admission en réanimation, préparer : – un flacon de bicarbonate isotonique à 14 ‰ dans la chambre ; – le chariot d’urgence (avec chlorure de calcium ou gluconate de calcium à 10 %) devant la chambre ; – tout le matériel pour pose d’une dialyse péritonéale et hémodialyse (cathéter ; solutés ; mise en route d’une machine d’hémodialyse/hémofiltration). Si surviennent des modifications de l’ECG, même si seulement des ondes T pointues et sans attendre une disparition des ondes P ou un élargissement des QRS ou encore un trouble du rythme (FV), effectuer immédiatement : isotonique à 14 ‰ (1,5 mmol/kg) (rincer le circuit avant ++). o Soit en i.v. lente sur 10 minutes si seulement ondes T pointues et hémodynamique stable. o Soit en i.v. lente sur 2 à 3 minutes si hémodynamique instable. o Avec : - soit du CaCl2 à 10 % : 0,2 mL/kg soit 20 mg/kg de Chlorure de Calcium (3,7 mg/kg de Calcium élément ou 0,1 mmol/kg) (maxi 4 mL/dose), - soit du gluconate de Ca à 10 % : 0,6 mL/kg soit 60 mg/kg de Gluconate de Calcium (5,3 mg/kg de Calcium élément ou 0,13 mmol/kg) (maxi 12 mL/dose). anomalies (en quelques minutes) ; si ce n’est pas le cas, répéter la même dose de Calcium. ouble du rythme ou de la conduction) pour injecter 30 mL/kg de bicarbonate isotonique à 14 ‰ par cathlon en intra péritonéal, en attendant de mettre en place aussi rapidement que possible une épuration extrarénale. Le choix de la technique d’épuration extrarénale reste à l’appréciation du réanimateur (dialyse péritonéale plus rapide en urgence, donc pouvant être privilégiée dans un premier temps, puis hémodialyse). Les autres traitements proposés dans les hyperkaliémies ont-ils une place ? Les traitements qui font rentrer le potassium dans les cellules (ß2-adrénergiques et Insuline/Glucose) : leur indication paraît discutable dans un contexte d’altérations métaboliques des fonctions cellulaires et de destruction cellulaire aboutissant à une rhabdomyolyse. En l’absence de donnée de la littérature dans cette indication, leur rapport bénéfice/risque est jugé défavorable. Potassium (diurétiques ou résine échangeuses d’ions). On ne peut pas attendre un éventuel effet bénéfique du furosémide face à une hyperkaliémie menaçante ou rapidement évolutive. De plus, il existe un risque secondaire d’hypovolémie, néfaste dans ce contexte. Kayexalate® (Sulfonate de polystyrène sodique) peut être utilisé par lavement intra-rectal : 1 g/kg/dose (max : 30-50 g) en solution pour une concentration finale de 25 %. Toutefois, son effet n’est pas très rapide (délai de l’ordre de 1 heure), ni très important. Il ne peut donc être considéré que comme un traitement adjuvant, mais certainement pas suffisant pour les hyperkaliémies menaçantes. NB : le Kayexalate® agissant principalement au niveau du côlon, son administration intragastrique est illogique (délai d’action 4 à 6 heures). LORSQU’UNE ANOMALIE LPIN1 N’EST PAS CONNUE CHEZ L’ENFANT OU DANS SA FAMILLE Un tableau de douleurs musculaires en climat fébrile doit faire évoquer ce diagnostic et faire doser les CPK. Si CPK > 25 000, considérer jusqu’à preuve du contraire le malade comme porteur de mutations LPIN1. Les principaux médicaments à éviter car pouvant être responsables d’hyperkaliémie chez l’enfant sont : – Agents -agonistes. – Agents ß-bloqueurs non sélectifs ou ß1-spécifiques à haute dose. – Agents curarisants dépolarisants (succinylcholine). – Anti-inflammatoires non stéroïdiens (indométhacine). – Cyclosporine, tacrolimus. – Digitale (intoxication). – Diurétiques épargneurs de Potassium (spironolactone, amiloride, triamterene). – Héparine et HBPM. – Inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine (captopril, enalapril). – Inhibiteur de la pompe à proton (Omeprazole). – Pénicilline G (potassique) à haute dose. – Trimethoprim (Bactrim®). CONCLUSION L’expression clinique de la détresse métabolique est variable selon la cause et l’intensité du trouble métabolique. Il en résulte constamment un déséquilibre de l’homéostasie avec de potentielles défaillances viscérales engageant le pronostic vital. La connaissance des symptômes d’alerte et des premières mesures sur les plans diagnostique et thérapeutique sont essentielles. La prise en charge est nécessairement multidisciplinaire et justifie une rapide et étroite collaboration entre le réanimateur et le métabolicien. Le traitement spécifique, parfois complexe et invasif, devra suivre des protocoles préétablis. Annexe I – Points forts de la prise en charge des détresses métaboliques Traitement d’urgence – coma néonatal, sans autre renseignement clinique – avant tout résultat biologique – avant l’avis spécialisé d’un métabolicien : potentiellement toxiques (protéine, lipides, galactose, fructose). – électrolytes, glycémie, CRP, CK, ALAT, ASAT, créatinine, urée, gaz du sang, coagulation ; – ammoniémie, lactate ; – stocker plasma pour les acides aminés, les acylcarnitines, point Redox. – vérifier la couleur et l’odeur des urines ; – bandelette urinaire (corps cétoniques) ; – test à la DNPH si possible (diagnostic d’une leucinose) ; – stocker des urines pour les acides organiques, l’acide orotique, à adresser immédiatement au laboratoire, ou à congeler à –20 °C. – réhydratation, voire expansion volémique initiale par du chlorure de sodium isotonique (0,9%) si choc hypovolémique ; – débuter par une perfusion de glucosé 10 %, 130-150 mL/kg/jour si nouveau-né > 3 jours de vie (10 mg/kg/min de glucose), soit ~60 kcal/kg/jour), avec les électrolytes appropriés avant la pose d’un cathéter central (veine ombilicale pour un nouveau-né). Surveiller très étroitement le bilan entrées et sorties ; – si doute diagnostique entre un coma d’intoxication et un défaut d’oxydation des acides gras, ne pas introduire de lipides ; le désavantage est le faible apport calorique par le glucose seul en cas de maladie d’intoxication ; l’avantage est de ne pas aggraver un défaut d’oxydation des acides gras ; – si suspicion de maladie d’intoxication (leucinose, aciduries organiques, déficits du cycle de l’urée) : épurer le toxique ; -dessus, lipides 2 g/kg/j (si aucun doute sur OAG), i.v. puis NEDC, électrolytes NaCl >3 g/L, KCl ; continue ; – si suspicion de déficit de l’oxydation des acides gras : glucose 10 mg/kg/min IVC si nouveau-né (ou sonde naso-gastrique en l’absence de voie d’abord), NE PAS prescrire de lipides ; vitamine B2 (acidurie glutarique de type II), carnitine 200 mg/k/j per os ou i.v. - vitamines B1 : 100 mg/j, - B2 : 50-100 mg/j, -B8 : 10 mg/j, - B9 : 10 à 100 mg/j. -B12 (hydroxycobalamine) 1 mg IM, – carnitine ; – si hyperammoniémie >100 μmol/L, benzoate Na et/ou phénylbutyrate de Na ; – si suspicion de déficit en NAGS ou acidurie organique, N-carbamyl glutamate ; – si coma d’intoxication avec odeur de pied en sueur, suspicion d’AIV : glycine. – si suspicion de déficit du cycle de l’urée, chlorhydrate d’arginine 200 mg/kg en 1 à 2 heures puis 200 à 250 mg/k/j (annexe VI) ; – si leucinose, mélange spécifique d’AA (sans leucine ni isoleucine ni valine) 2 g/kg/j en 4 bolus dans la sonde entérale ou par voie intraveineuse en plus de l’apport glucido-lipidique = urgence thérapeutique ; ajouter rapidement valine (50 mg-200 mg/j), isoleucine (50-100 mg/j) par voie orale dès les 48 premières heures ; – si déficit du cycle de l’urée ou acidurie organique, pas de mélange d’acide aminé en cas de décompensation. spécialisé, avant l’obtention des examens biologiques spécialisés (CAA, CAO, acylcarnitines), car il s’agit d’une urgence thérapeutique. L’hémofiltration sera jugée après quelques heures de ce traitement, le temps du transfert dans une réanimation spécialisée ; les critères sont médicamenteux, ou d’emblée si ammoniémie > 500 μmol/L taux de leucine > 20 mg/dL ou coma ; corriger l’hypovolémie avant l’hémofiltration. : 100 mg, B8 : 10 mg, B2 : 50 mg ; dichloroacétate 50 mg/k/j si hyperlactacidémie > 10 mmol/L. age du lactate) : suspicion de déficit en PDH : thiamine 100 mg/j, régime cétogène (pauvre en glucides, riches en lipides : 70-80 % de la ration calorique). Annexe II – Apports entéraux et parentéraux chez un nouveau-né suspect de coma par maladie d’intoxication. « Ceci est un guide, chaque prescription doit être adaptée par des métaboliciens et des réanimateurs ». Tableau indiquant les volumes entéraux et parentéraux nécessaires pour un apport énergétique suffisant d’un nouveau-né de 3 kg pris en charge au diagnostic pour un coma révélant une maladie d’intoxication. Les apports énergétiques sont administrés par une voie veineuse centrale et par voie entérale, mais l’intolérance digestive peut être totale. L’augmentation de la NEDC se fait progressivement (composition donnée dans le paragraphe « Réalisation pratique ») avec diminution parallèle des apports intraveineux de glucose. Les volumes sont à adapter au poids et à l’âge de chaque enfant. Voie parentérale : sérum glucosé 15 %-20 % si voie d’abord centrale, à privilégier dans le cas d’un coma, d’autant plus que l’hémofiltration sera hautement probable ; 10 % si voie veineuse périphérique, intralipides 2 g/kg/j, d’emblée excepté si doute avec un déficit de l’OAG, NaCl = 5 g/L au minimum (85 mmol/L), KCl à adapter au ionogramme sanguin et à la kaliémie corrigée (Kcorr = K mesurée - 6 × (7,40 - pH mesuré). Mettre en garde : – vis-à-vis des risques d’inflation hydrique, d’hémodilution et d’hyponatrémie si l’on ne surveille pas très étroitement le bilan entrées et sorties qui doit être maintenu équilibré ; – sur l’intérêt d’une voie centrale permettant de concentrer les apports (au-delà de G 15 %) limitant ainsi les risques évoqués ci-dessus ; – sur les risques d’hyperglycémie sévère, liés à des apports d’emblée élevés et rarement bien tolérés à J1 J2. NEDC isocalorique, soit : – pour 500 mL de volume total : 75 g de dextrine maltose, 25 g d’huile et 425 mL d’eau ; – ou solution PFD1® (Mead-Johnson) reconstitué à 12 % soit 50 g poudre + 45 g dextrine + 7 mL huile + 420 mL d’eau mesurée ; – ou 320 mL Duocal® liquide (SHS), solution glucido-lipidique faiblement enrichie en minéraux) + 180 mL d’eau. Augmenter progressivement les apports par NEDC. Exemple : nouveau-né de 3 kg, > 3 jours de vie, né à terme ; débit entéral à modifier en fonction de la tolérance digestive toutes les x heures, et en fonction du bilan entrées-sorties (volume entéral et parentéral total). Les intralipides, indispensables dans le cas des maladies d’intoxication (intralipides, 2 g/kg/j), ne sont pas mentionnés dans le tableau car leur volume n’est pas compté. Les débits (ici 160mL/kg/24h donnés à titre d’exemple) sont à recalculer pour chaque enfant, en fonction des entrées-sorties ; risque d’inflation hydrique. Annexe III – Exemple de composition d’une NEDC pour un adulte suspect de maladie d’intoxication. Annexe IV – Exemple de prescription entérale et parentérale assurant 10 mg/kg/min de glucose pour un nouveau-né de 3 kg suspect d’un déficit d’oxydation des acides gras L’alimentation est débutée progressivement. Les apports glucidiques sont calculés ici à 10 mg/kg/min (par voie parentérale et entérale). On peut encore augmenter un peu les apports glucosés à 11 - 12 mg/kg/min (voir le chapitre «Déficits de l’oxydation des acides gras», annexe III). Ce tableau ne tient pas compte des besoins en apports hydriques (ici environ 100120 mL/kg/j), à adapter au patient. KTC : voie veineuse centrale. NEDC : par voie orale (po : per os). Exemple, nouveau-né pesant 3,0 kg : 230 mL de lait écrémé + 70 mL d’eau + 11 % (du volume) dextrine maltose. Annexe V – Correction d’une acidocétose Il est habituel de tolérer une acidose en cas de MHM, et de ne la corriger que si le pH est inférieur à 7,10. Si une correction est envisagée, se limiter à des apports de bicarbonates de 1 à 2 mmol/kg de poids en évaluant l’effet obtenu sur l’équilibre acide-base et le ionogramme sanguin. En pratique, seulement si pH < 7,10, 1-2 mmol/kg bicarbonates en Y sur 1 heure (1 mmol = 2 mL de bicarbonates 42 ‰ = 6 mL de bicarbonates 14 ‰), au coup par coup, après correction de l’hypokaliémie. Le calcul théorique ne doit pas être utilisé. Il repose sur l’équation : Quantité de bicarbonates (mmol/L) = Base déficit × Poids/3 (en mL = si bicarbonates 42 ‰ : BE × pds × 2/3 ; si bicarbonates 14 ‰ : BE × pds × 2). Annexe VI – Liste des médicaments urgents et aliments diététiques à stocker en pharmacie. • L-carnitine. – Levocarnil® : ampoule buvable = 1g/10 mL. – Levocarnil® : ampoule injectable = 1 g/5 mL, IV. • Épurateurs de l’ammoniaque : ils permettent l’excrétion de l’azote par des voies alternatives au cycle de l’urée : – benzoate de sodium : ampoule injectable IV, 1 g/10 mL, également administrable per os ; – et/ou phénylbutyrate de sodium (Ammonaps® comprimés à 500 mg et granulés 940 mg/g de poudre) per os ; – +/- Ammonul® (association iso-osmolaire de benzoate de sodium (10 %) et phénylacétate de sodium (10 %) pour administration parentérale). Flacon 50 mL ; nécessite une Autorisation Temporaire d’Utilisation (ATU) nominative. – Carbaglu® : acide carglumique, comprimés à 200mg per os. • Vitamines : – B2 : Béflavine® comprimés à 10mg per os. – B12 : Dodecavit® (hydroxycobalamine) 1mg/2mL solution injectable IM. – B1 : Bévitine® (thiamine) comprimés à 250mg per os. – B1 : Bévitine® (thiamine) 100mg/2mL, solution injectable IV/IM. – B8 : Biotine® (vitamine H) comprimés à 5mg per os. – B8 : Biotine® solution injectable IM 5mg/mL. – B6 : Bécilan® (pyridoxine) comprimés à 250 mg per os. – B6 : Bécilan® (pyridoxine) solution injectable IV 250 mg/5 mL. – Phosphate de pyridoxal per os, préparation magistrale. • Dextrine maltose et huile, PFD1® : poudre glucidolipidique enrichie en vitamines et minéraux. • Leucinose : Mélange d’acide aminé pour leucinose par voie orale, ou bien par voie veineuse (acides aminés pour leucinose décompensée AP-HP®, poche 500mL disponible en pharmacie hospitalière dans le cadre des ATU) ; Valine et Isoleucine : gélules à 50mg per os ; test à la DNPH. • Déficit du cycle de l’urée : Citrulline par voie orale : gélules 500 mg et arginine par voie orale et par voie intraveineuse : Arginine Veyron® solution buvable (ampoule 1g/5mL) ; Chlorydrate d’arginine 4.21g® (ampoule 4,21g / 20mL) : disponible en ATU. • Pour acidurie isovalérique et AGII : Glycine gélules, préparation magistrale, per os. • Matériel permettant de réaliser les différentes techniques d’épuration extra-rénale (hémofiltration ou hémodiafiltration veinoveineuse chez le nouveau-né ; hémodialyse chez l’adulte). Les médicaments disponibles uniquement en Pharmacie Hospitalière sont le benzoate de sodium IV, Ammonaps®, Ammonul®, Arginine Chlorhydrate® 21%, Carbaglu®, Acides aminés pour leucinose décompensée AP-HP®.
