1. Effets moléculaires
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Feat.Sovietik GLUCOCORTICOIDES I. Rappel physiopathologique : l’axe hypothalamo-hyposphysosurrénalien Rappels sur la glande surrénale : c’est une glande qui joue un rôle fondamental dans l’homéostasie (contrôle des variations du milieu extérieur), permet de contrôler la température, les équilibres glucidique, lipidique, hydrique. Les glucocorticoïdes sont absolument indispensables à la vie. Le cortex surrénalien synthétise plus de 50 stéroïdes dont seule l’activité d’un petit nombre est établie. Ces stéroïdes font parti de 3 catégories : - glucocorticoïdes (C21) anti-inflammatoires (hydrocortisol et cortisol) endogènes - minéralocorticoïdes (C21) qui agissent sur le métabolisme du K et du Na : aldostérone dont la sécrétion est contrôlée par le système rénine angiotensine. - Androgènes (C19) Permet également de lutter contre le stress extérieur (changement de température etc) fonctions très variées. Effets des corticostéroïdes : - Action sur le métabolisme des protéines, glucides et lipides - Action sur l’équilibre hydro-électrolytique (eau, ions…) - Action sur le système cardiovasculaire, rénal, système nerveux - Effets ne s’expliquant pas de manière isolée (corticoïdes = molécules « permissives » qui vont permettre à d’autres molécules d’avoir leur effet) L’absence de cortex surrénalien rend la survie très difficile. (mise en repos des surrénales avec absence de cortisol, si administration de glucocorticoïdes exogènes au long court => il faudra jusqu'à 1 PAT – Glucocorticoides 1/8 an pour que la production de cortisol se rétablisse) La régulation de la synthèse de glucocorticoïdes est contrôlée par la sécrétion d’ACTH qui est un polypeptide synthétisé dans l’hypophyse antérieure. L’ACTH est elle même régulée par rétrocontrôle négatif par le cortisol (qui régule aussi la libération de CRH) et par rétrocontrôle positif par la CRH (corticotrophin releasing hormone ou corticolibérine) d’origine hypothalamique. Enfin, une augmentation de sécrétion d’ACTH est possible sous l’influence de facteurs extérieurs comme : stress, infection, chirurgie, froid, exercice physique. Le glucocorticoïde exogène a le même effet sur le rétrocontrôle négatif que le cortisol endogène => mise au repos des glandes surrénaliennes Les effets indésirables d’une corticothérapie sont donc notamment une diminution de sécrétion d’ACTH et de CRH (= freination de l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien). Leur sécrétion est longue à se réactiver lors de l’arrêt du traitement, ce qui induit une insuffisance surrénalienne pendant un certain temps. Un protocole d’arrêt vise à éviter cette insuffisance à l’arrêt du traitement. La sécrétion des minéralocorticoïdes quant à elle, n’est pas sous contrôle de l’ACTH mais du système rénine angiotensine. La glande surrénale suit un rythme circadien : la production d’ACTH n’est pas homogène au cours de la journée, il existe des pics dont le maximum est à 6h du matin et le minimum à minuit → alternance veille/sommeil Le pic d’ACTH entraîne un pic de cortisol ; il est donc nécessaire, lors d’un traitement de mimer ce pic → prise le matin (voire double prise) On privilégiera toujours un corticostéroïde dont la durée d’action est longue. II. Effets pharmacologiques 1. Effets moléculaires Le récepteur aux glucocorticoïdes est un récepteur nucléaire GR (liaison cytosolique mais translocation vers le noyau) qui agit comme un facteur de transcription : la liaison va entraîner une augmentation ou une diminution de la transcription des gènes : - Dimérisation du récepteur et activation du gène - Fixation sur un autre élément de réponse qui va inhiber la synthèse de protéines - Le récepteur va se fixer sur un facteur de transcription et inhibe la synthèse de protéines Il y a environ 600 protéines (1% des protéines totales) dont la transcription est régulée par les glucocorticoïdes. De plus, les glucocorticoïdes ont de nombreux effets non-génomiques et ont une action permissive, c’est à dire qu’ils permettent l’action d’autres protéines. Les glucocorticoïdes ont une action sur de nombreux tissus différents. Il existe des réactions croisées : possibilité d’avoir en plus des effets sur les récepteurs aux minéralocorticoïdes, à forte dose, à l’origine d’effets indésirables. A l’inverse, la progestérone est un antagoniste compétitif des récepteurs aux glucocorticoïdes → résistance aux corticoïdes en fin de grossesse ; peut expliquer l’ostéoporose post ménopausique aussi (pas de progestérone protectrice). Il existe un nombre variable de récepteurs aux glucocorticoïdes selon les tissus → réponses variables en fonction des tissus. On observe également une diminution de la sensibilité des récepteurs en vieillissant. Il existe des variations de sensibilité des récepteurs selon le type cellulaire, ex : sur les LT, les réponses aux glucocorticoïdes sont plus sensibles que sur les LB, alors que le nombre de récepteur est le même. 2. Effets indépendants du récepteur Non spécifiques PAT – Glucocorticoides 2/8 3. Effets métaboliques et cellulaires Métabolisme glucidique : une exposition prolongée peut conduire à une exagération des effets pseudodiabétogènes (↑ glycémie et insulinorésistance). Stimulation formation de glucose, diminution utilisation périphérique et augmentation du stockage Métabolisme protidique : inhibition de l’incorporation des acides aminés dans les muscles, ↑ relargage d’acides aminés par le muscle faiblesse musculaire Métabolisme lipidique : redistribution du tissus adipeux, ↑ lipolyse augmentation des dépôts graisseux dans la face et le cou, diminution dans les jambes = répartition centripète facio-tronculaire. Cellules sanguines : Hématies : ↑ concentration de l’hémoglobine et ↑ hématocrite Leucocytes : du nombre de leucocytes : environ de 70% des lymphocytes circulants et de 90% des monocytes circulants (pendant 24 h si administration unique), non dû à une destruction mais à une redistribution ↑ polynulcléaires dû à une ↑ de leur production Monocytes : du pouvoir bactéricide, fongicide ; de la phagocytose. Résistance à l’action des cytokines pro inflammatoires qui vont les stimuler. Altération du chimiotactisme Inhibition de la fixation des Ig et de la fraction C3b du complément anti-inflammatoire + immunosuppresseur Lymphocytes : LT > LB dû à la sensibilité différente des sous populations de Récepteurs 4. Effets anti-inflammatoires Effet très large : les glucocorticoïdes peuvent inhiber l’inflammation due à des causes mécaniques, chimiques, infectieuses, immunologiques. Il s’agit d’un traitement symptomatique, c’est quand même un traitement d’intérêt, on peut sauver des gens avec ce genre de traitement. Les glucocorticoïdes agissent sur les 3 phases de l’inflammation : - Phase aiguë : action sur la perméabilité capillaire et sur l’œdème - Phase subaiguë : action sur la migration leucocytaire et l’activité phagocytaire - Réaction retardée, phase chronique : action sur la croissance des fibroblastes, des capillaires, sur la cicatrisation (inhibition) Inconvénients : peut masquer des signes cliniques qui pourraient être nécessaires au diagnostic d’une autre pathologie. Les mécanismes des effets anti-inflammatoires des glucocorticoïdes ne sont pas tous connus. Au niveau cellulaire, il s’agirait d’une inhibition de l’arrivée des monocytes et des macrophages au site de l’inflammation ainsi que d’une inhibition de la synthèse des facteurs de l’inflammation (PG, cytokines, molécules d’adhésion…) et d’une inhibition de la sensibilité à ces facteurs. Au niveau moléculaire : inhibition de la synthèse d’acide arachidonique via la synthèse de lipocortine I qui empêche l’interaction de la PLA2 avec les phospholipides membranaires. Il y a aussi inhibition de la synthèse de COX-2, mécanisme NFB dépendant. 5. Effet immunosuppresseur : PAT – Glucocorticoides 3/8 Il est dû à leur action commune sur les globules blancs + sur l’inhibition de la sécrétion de cytokines. Les glucocorticoïdes ne diminuent pas de façon significative les concentrations en anticorps (les lymphocytes restent immunocompétents), ils ont une action sur la phase cellulaire mais pas sur la réponse humorale. C’est surtout les voies de communications entre les cellules qui sont concernées. Altération de l’immunité des cellules NK, diminution de l’expression des cellules du CMH, altération des fonctions cytotoxiques des LT, diminution des cytokines, augmentation de l’apoptose des LB. III. Pharmacocinétique Absorption : Le cortisol et ses analogues sont efficaces per os. Possibilité de les utiliser en IV (rapide), IM (prolongé) ou dans le liquide synovial Il existe une forte utilisation des glucocorticoïdes en application locale, peau, yeux. (Attention ! Il y a aussi des effets systémiques possible en application locale, si le traitement est long ou sur une grande zone !) Distribution : 90% liés aux protéines plasmatiques de façon réversible sur des protéines spécifiques comme la CBG (Cortisol Binding Globulin) (= transportine) ou non spécifiques comme l’albumine. Les corticoïdes exogènes peuvent avoir une fixation différente. Possibilité de compétition avec les oestrogènes. Métabolisme : Hépatique (transformation en produit inactif), par réduction de la liaison 2-3. Donne des composés inactifs. Elimination : Rénale La durée d’action des glucocorticoïdes à activité moyenne ou longue dépend de leur demi-vie biologique malgré une demi-vie plasmatique courte. Il existe 3 familles de glucocorticoïdes selon leur durée d’action (t ½ biologique) : - t1/2 courte (8 à 12h) : cortisol, cortisone - t1/2 moyenne (18 à 36h) : prednisolone, prednisone, triamcinolone - t1/2 longue (36 à 54h) : bétaméthasone En cas d’hypoalbuminémie, il y a + de fraction libre donc plus d’effets indésirables. Idem en cas d’insuffisance hépatique. IV. Effets indésirables 1. Insuffisance surrénalienne aigue : C’est comme un syndrome de sevrage à l’arrêt : fièvre, douleur musculaire, articulaire, malaises, états anxieux et agités… Ils existent de moins en moins car il y a des protocoles d’arrêt progressifs dans le cas de traitements longs qui ont arrêté l’axe hypothalamo-hypophysaire. Le retour à la normale peut prendre jusqu’à 9 mois. L’idéal est de faire une supplémentation en cortisol. 2. Effets secondaires a long terme : accidents digestifs (inhibitions PG => risques ulcérogènes, risques de perforation de l’estomac et du duodénum) PAT – Glucocorticoides 4/8 effets neuropsychiques : troubles du comportement, nervosité, insomnie, changements d’humeur, psychoses maniaco-dépressives, augmentation du risque suicidaire Effets métaboliques : troubles de la balance sodique et hydrique dus à la composante minéralocorticoïde (réactions croisées), avec rétention d’eau, de sel, et hypokaliémie => prise de poids avec oedèmes, risques HTA, troubles rénaux contre indication si troubles rénaux ou cardiovasculaires prééxistants. => régime désodé ou appauvri en sel et enrichi en calcium Risque d’hyperglycémie : Ce risque est peu fréquent mais peut poser problème chez les personnes diabétiques ou à antécédents diabétiques et chez les obèses. Il n’y a cependant pas de contre-indication chez les diabétiques malgré cet effet diabétogène. Par contre, il faut adapter le traitement et l’associer à un régime (↓ des sucres d’absorption rapide). L’insuline pourra être utilisée dans les cas graves. Atteinte musculaire : Elle peut conduire à une myopathie. Touche principalement les membres inférieurs (pouvant empêcher la marche dans certains cas). Il faut alors mettre en place un régime hyperprotidique. Atteinte de la croissance : Touche surtout les enfants. Il peut y avoir blocage complet de la croissance ou simplement un retard de croissance. Cet EI concerne surtout les thérapies supérieures à 6 mois. Ostéoporose : Elle est due à un catabolisme accru de l’os par une augmentation de l’activité des ostéoclastes, une dépression de l’activité des ostéoblastes, une diminution de l’absorption intestinale du calcium et une augmentation de son élimination urinaire. Tout ceci conduit à l’augmentation du syndrome ostéoporotique. Mesures hygiéno-diététiques : apport de calcium et de vitamine D. Une ostéoporose préexistante peut être une contre-indication à la corticothérapie. L’ensemble des effets métaboliques des glucocorticoïdes ressemble au Syndrome de Cushing ou hypercorticisme. Il est caractérisé par une « bosse de bison » (amas de graisse dû à la répartition centripète des graisses), un faciès lunaire avec acné, hirsutisme, ecchymoses et vergetures. 3. Risque infectieux : Ce risque existe pour tout type de pathogène. Il s’explique par le fait que les glucocorticoïdes sont des immunosuppresseurs. Ils favorisent donc la survenue d’infection et masquent leurs signes cliniques. Il faut donc écarter tout risque d’infection avant de commencer le traitement. S’il y a infection, elle peut être traitée en même temps. Dans les cas graves (tuberculose), des radiographies de contrôle sont réalisées pour prévenir la rechute. Il faut vérifier si le patient a des antécédents de tuberculose. En cas de risque, un traitement prophylactique par la rifampicine est mis en place en même temps que les glucocorticoïdes. 4. Risque oculaire : Les glucocorticoïdes augmentent la pression intraoculaire. Ils augmentent donc le risque de glaucome ou aggravent un glaucome préexistant. Un risque de cataracte est présent. Conséquence : examen ophtalmique fréquent avec arrêt du traitement si nécessaire. 5. Interactions médicamenteuses PAT – Glucocorticoides 5/8 - Les inducteurs enzymatiques diminuent l’efficacité des glucocorticoïdes. Les glucocorticoïdes augmentent le métabolisme des salicylés. Il y a un risque majoré d’hémorragie avec les AVK et l’héparine. Potentialisation des risques d’arythmie avec des médicaments qui induisent des arythmies. Faire attention aux médicaments qui affectent la concentration en potassium et la glycémie. Attention aux hypokaliémies. Eviter les vaccins vivants car il y a risque d’infection. Préférer les vaccins inactivés. Ce sont des substances dopantes. Ils ne peuvent donc pas être utilisés chez les sportifs. V. Aspects thérapeutiques 1. Principes généraux L’utilisation des corticoïdes reste empirique sauf en cas de traitement substitutif. 6 principes : - - Titration de la dose : pour chaque maladie et chaque patient on fait un ajustement de la dose. On réalise des essais successifs. Une seule dose de corticostéroïdes, même élevée, présente peu ou pas d’EI. Il n’y a donc pas de risque lors d’une urgence nécessitant une dose forte. Un traitement de quelques jours ne présente pas d’EI sauf si la dose est élevée. Si l’indication est vitale ou impérative, il n’existe pas de contre-indication aux glucocorticoïdes. Dans un traitement prolongé, les EI sont plus nombreux. On retarde donc la mise en place du traitement dans les pathologies chroniques (asthme et polyarthrite rhumatoïde). Traitement symptomatique et pas curatif. L’arrêt brusque, lors d’un traitement prolongé, entraîne systématiquement un syndrome de sevrage avec risque d’insuffisance surrénalienne potentiellement mortelle. Règles générales : - On doit utiliser la dose la plus faible pour avoir l’effet recherché, en cas d’administration prolongée. Ajustement de la dose : En cas de maladie non mortelle : la dose initiale est faible puis on augmente par palier. Ensuite on réajuste la dose jusqu’à réapparition des symptômes. On se met à la limite. En cas de maladie mortelle : la première dose est élevée, puis elle peut être doublée ou triplée si le pronostic vital est en jeu. 2. Cure courte 2 à 15 jours de traitement (durée moyenne ≈ 7 jours) A partir de 2 jours de traitement, il y a freination de l’axe hypothalamo-hypophysaire. Ils sont utilisés dans l’inflammation aiguë, dans l’œdème avec syndrome douloureux, atteinte de la muqueuse ORL, muqueuse respiratoire et en rhumatologie. ORL : Dose moyenne : 1 mg/kg/j d’hydrocortisol, antalgique et anti-inflammatoire Indications : otites, sinusites aiguës, laryngites aiguës. Formes : gouttes nasales, aérosol, spray. PAT – Glucocorticoides 6/8 Pneumologie : Indications : - crises d’asthme quand les bronchodilatateurs ne suffisent pas, - toux spasmodique accompagnant les bronchites, - bronchiolites aiguës virales des enfants. Rhumatologie : Indications : - sciatiques, compression neurologique - poussées aiguës du rhumatisme inflammatoire Effets indésirables et contre-indications : Bonne tolérance digestive. Pas d’atteinte du métabolisme phosphocalcique. Accidents neuropsychiques (euphorie, dépression, délire) si la posologie est élevée. Schéma thérapeutique : Molécules à demi-vie courte : hydrocortisone et cortisone La posologie est déterminée en fonction du poids. On privilégie une prise unique le matin. La durée du traitement est limitée à 15 jours et peut être arrêté brutalement. Association possible avec une antibiothérapie si contexte infectieux. 3. Cure prolongée Molécules à demi-vie moyenne : Prednisone (molécule de référence). Le risque d’EI est important. On utilise préférentiellement la voie orale mais la voie injectable peut être utilisée au début du traitement (assaut cortisonique). Indications : polyarthrite rhumatoïde, purpura thrombopénique idiopathique. Administration locale : pulvérisation dans l’asthme, application sur articulations. On tâtonne au début du traitement en fonction de la sévérité de la maladie. Posologie forte : 1 mg/kg Posologie moyenne : 0,5 mg/kg Posologie faible : 0,1 mg/kg On commence par une dose forte puis on diminue. On peut commencer par plusieurs doses quotidiennes puis on diminue pour arriver à 1 dose/jour, puis éventuellement 1 prise un jour sur 2. Mesures adjuvantes pour limiter les EI : - Régime désodé ± intense. Il y a peu de risque de rétention hydrosodée si posologie inférieure à 15 mg/j. Cela dépend de la pression artérielle, de l’âge et de l’état cardio-vasculaire. - Compensation potassique car ils induisent une hypokaliémie. Surtout destinée aux patients ayant des troubles musculaires. - Diminution des sucres d’absorption rapide chez les patients à risque. - Augmentation de l’apport protidique. - Apports en vitamine D et en calcium. Surveillance associée : - Recherche d’infection - Surveillance de la fragilisation cutanée, musculaire et tendineuse - Surveillance osseuse - Surveillance ophtalmologique - Recherche par rapport aux troubles psychiques (euphorie, insomnie, risque dépressif, suicidaire) PAT – Glucocorticoides 7/8 Indications : - Maladie inflammatoire systémique, polyarthrite rhumatoïde, lupus - Vascularites sévères - Dermatose inflammatoire - Infections neurologiques (sclérose en plaque) - Maladie néoplasique Arrêt du traitement : Toujours décroissance rapide au début jusqu’à 30 mg/j. (Palier : 10 à 20 mg/semaine) Entre 30 et 15 mg : palier de 5 mg tous les 10 jours. Si 2 ou 3 prises par jour, on commence par supprimer la prise du soir, puis celle du midi. Quand on arrive à 15 mg : phase délicate. On diminue la dose lentement (1 mg/ semaine avec surveillance la pression artérielle et ionogramme). On finit par traitement à prendre un jour/2. Pour vérifier que l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien s’est remis en place, on fait un test au synactène (analogue de l’ACTH). On l’injecte 48h après arrêt du traitement et on vérifie que cette injection conduit à la sécrétion de cortisol endogène. En cas de stress (infection, froid, …), le patient peut être amené à reprendre des glucocorticoïdes par intermittence. Substitution : En cas d’insuffisance surrénalienne aigue : ablation des surrénales, maladie auto-immune, altération de la sécrétion d’ACTH. On traite avec de l’hydrocortisone. Quand c’est aigu on traite par IV, quand c’est chronique on traite par voie orale avec administration le matin. Alimentation normosodée Porteur d’une carte qui signale leur traitement S’ils ont de la fièvre ou s’ils vont être opérés on va devoir augmenter les doses. PAT – Glucocorticoides 8/8
