3. Corticotherapie substitutive et therapeutique
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Corticothérapie substitutive et thérapeutique I. - - II. Rappels corticostéroïdes surrénaliens: Hormones de 2 types principaux : Glucocorticoïdes = métabolisme cellulaire/glucose Minéralocorticoïdes = régulation du bilan hydrosodé Les glucocorticoïdes physiologiques : hydrocortisone avec un rythme circadien Transport pas la transcortine = forme libre disponible pour actions sur des R IC Minéralocorticoïdes physiologique = aldostérone Mécanismes d’action des glucocorticoïdes - Action sur des R IC (nucléaires) : Effet pas interaction avec les promoteurs de gènes cibles transcription de ces gènes R cytoplasmiques libres + stéroïdes changement de conformation le complexe ligand – R est transporté dans le noyau interaction avec l’ADN avec pour conséquence des modifications de synthèse de protéines - Effets : Métaboliques : augmentation de la glycémie, d’où leur nom, catabolisme protéique, lipolyse avec redistribution des graisses Cellulaires : stimulation des cellules souches hématopoïétiques, des ostéoblastes Généraux : défense vis-à-vis des « agressions » Minéralocorticoïdes : rétention hydrosodée, perte de K III. Corticoïdes indiqués dans l’insuffisance surrénalienne Hydrocortisone : - 30 mg/ jour avec un régime appauvri en sel Pour le TTT de l’insuffisance surrénale chronique Dose à évaluer, à majorer si stress, maladie intercurrente dont maladie infectieuse, traumatisme, intervention chirurgicale Pas d’EI si dose physiologique substitutive (mais risque insuffisance surrénalienne aigue à l’arrêt du TTT) Surdosage : signes hypercorticisme Prise de poids, obésité, HTA, amyotrophie, hypokaliémie, hyperglycémie diminuer la dose Fludrocortisone (VO) et Désoxycortone (IM) - - IV. Effet minéralocorticoïdes : réabsorption de Na et élimination de potassium Indications : Insuffisance surrénale chronique si associée à une insuffisance minéralocorticoïde insuffisamment contrôlée par les glucocorticoïdes IS aigue si fuite sodée persistante et en l’absence d’hypokaliémie TTT au long cours de l’hyperplasie congénitale des surrénales Adaptation des doses selon la PA, K, Na, ARP EI seulement si surdosage : hypokaliémie avec rétention hydrosodée puis HTA Interactions déconseillées : médicaments torsadogènes (Amiodarone, sotalol, NL) Anticortisoliques Métyrapone : - Inhibiteur de la synthèse de cortisol et de l’aldostérone par la CS 1 - V. - Teste à la métyrapone = exploration de la sécrétion d’ACT dans l’exploration des syndromes de Cushing TTT des syndromes de Cushing Corticoïdes de synthèse TTT largement utilisés en thérapeutique pour leur propriétés anti-inflammatoires (par inhibition de la PLase A2), antiallergiques, immunosuppressives 1. Propriétés : - Tous les glucocorticoïdes ont une activité hormonale : Régulations métaboliques : métabolisme protidoglucidique Mise au repos des surrénales : freinage hypothalamo-hypophysaire - Molécules : Prednisone, hydrocortisone, prédnisolone, Budésonide Utilisable par voie IV : - Méthylprednisolone - Bétaméthasone - Dexaméthasone Utilisation par voie IV avec effet prolongée : - Bétaméthasone - Méthylprednisolone - Triamcinolone 2. Mécanisme d’action - Tous les médicaments glucocorticoïdes ont un mécanisme d’action commun Ils agissent en modulant l’expression génique d’un certain nombre de protéines impliquées dans la réaction inflammatoire Cette action passe par la fixation au R des glucocorticoïdes présents hors stimulation dans le cytosol Cette fixation entraine la translocation du R du cytosol vers le noyau de la cellule 3. Pharmocinétique - Résorption Les glucocorticoïdes sont bien résorbés par voie digestive Leur vitesse de résorption varie selon la structure chimique Sous forme d’esters hydrosolubles, ils peuvent être administrés par voie parentérale En application locale, ils diffusent facilement dans le reste de l’organisme, ce qui peut entrainer des effets secondaires d’origine systémique - Transport : Transcortine - Biotransformation : Le cortisol est presque complétement biotransformé, essentiellement dans le foie - Elimination : Les corticoïdes sont éliminés sous forme de dérivés inactifs dans les urines - Cytokines : inhibition de la transcription des cytokines pro-inflammatoires Médiateurs de l’inflammation : Diminution de l’A arachidonique par la synthèse de lipocortine-1 qui possède une activité anti-phospholipase 2 Molécules d’adhésion : Inhibition de leur expression Cellules sanguines de la lignée blanche : Macrophages : diminution différentions et activités anti-infectieuses PNN : augmentation des PNN circulants, inhibition de l’adhésion, fonctions peu altérées 4. Propriétés anti-inflammatoires et immunosuppressives - 2 - - PNE, PNB et mastocytes Lymphocytes : diminution des Ly circulants LT : inhibition production prolifération, fonctions LT-helper, suppresseurs et cytotoxiques Cellules endothéliales : Diminution de la perméabilité vasculaire et activation des cellules endothéliales, inhibition de l’afflux des leucocytes Fibroblastes : Diminution de la prolifération Diminution de la production protéines 5. Effets pharmacodynamiques et EI Effets pharmacodynamiques Effets anti-inflammatoires Diminue les inflammations aigues et chroniques Effets immunodépresseurs : Leur action aboutit à une dépression de l’immunité humorale et cellulaire Effets hormonaux : résiduels des propriétés des hormones cortico-surrénaliennes : - RC de l’axe hypophyso-surrénalien - Effets métaboliques - Effets osseux : fragilisation de l’os Effets indésirables Opposition au rôle bénéfique de l’inflammation physiologique : favorisent la survenue d’infections et ralentissent la cicatrisation Favorisent la survenue d’infections localisées ou généralisées Administration prolongée entraine : - Syndrome cushingoïde - Diminution Musculaire - Diabète - Rétention d’eau et Na, Œdème, hypokaliémie et HTA - Troubles osseux : ostéoporose - Fractures - Troubles psychiques : euphorie, excitation, confusion, dépression Troubles digestifs : ulcère gastro-intestinal - Corticoïdes inhalés : Raucité dans la voix, candidose buccale Prévention par rinçage bouche et chambre inhalation Effets secondaires cutanés Ostéoporose : Diminution de l’absorption intestinale Augmentation de l’élimination rénale du Ca Effet inhibiteur sur le métabolisme ostéoblastique Amyotrophie et myopathie cortisonique Ostéonécrose aseptique (tête fémorale +++) Oculaires : Cataracte postérieures Aggravation glaucome - - - Psychiatriques : Fréquent Promotionnel à la dose Euphorie Décompensation grave - Retard de croissance : Chez l’enfant et adolescent Mécanisme multifactoriel 3 - Immunosuppression : Risque infectieux TB ou mycobactéries atypiques - Accidents de sevrage et hypocortisolisme endogène à l’arrêt du TTT : Insuffisance surrénalien aigue Reprise évolutive de l’affection initiale HTIC - Effets anti-inflammatoires Limite la symptomatologie inflammatoire d’un certains d’organe Action antiallergique Effets immunosuppresseurs 6. Effets utiles en cliniques : - 7. Indications - - Hors insuffisance surrénalienne En urgence : Œdème anaphylactique sévère : Œdème de Quinche, urticaire géant Eta de mal asthmatique Vascularite aigue Affections AI Transplantation organe Asthme sévère Affections rhumatismales : RAA, PA Protocole de chimiothérapie anti-K - Pas de corticothérapie dans les infections bactériennes et virales (Herpes et varicelle) Grossesse, allaitement - Alimentaire : Régime désodé Pauvre en glucides, lipides Riche en protéines, calcium et K Prévention de l’ostéoporose : Ostéodensitométrie M0 et M6 Activité physique Apport de Ca et vitamine D Prise de préférence le matin 8. Indications 9. Mesures préventives des EI - - Modalités arrêt : - Diminution progressive - Eviter la rechute et le rebond VI. - - Corticothérapies locales Corticoïdes inhalés : Molécules : béclométasone, dexaméthasone, Budésonide Technique d’inhalation : aérosol-doseur avec ou sans chambre d’inhalation EI : Locaux : raucité dans la voie, candidose buccale Systémiques : limités, ostéoporose, retard de croissance …. 4 - Dermocorticoïdes 4 classes de très fort à faibles en fonction de o La vasoconstriction cutanée corrélée à l’effet anti-inflammatoire o Les essais cliniques comparatifs Effets recherché : effet anti-inflammatoire, parfois effet atrophiant Effets indésirables : o Atrophie cutanée : épidermique, dermique, hypodermique o Dermites du visage o Infections cutanées o Effets secondaires oculaires EI systémiques : o Idem corticothérapie générale au maximum - Corticoïdes par voie articulaire : Administration locale de suspensions miro-cristallines de corticoïdes d’effet prolongé et puissants Avantages : concentration élevée au voisinage du point d’injection o Indiqués dans les processus inflammatoires localisés Inconvénients : o Risque infectieux arthrite septique o Torpide car masqué par les corticoïdes o Pronostic fonctionnel sévère si retard de diagnostic asepsie stricte Action général des corticoïdes : o Du fait de la diffusion même EI 5
