PARTIE 3 - L`Athérothrombose : mécanismes et prévention

PARTIE 3 - L'Athérothrombose : mécanismes et prévention :
CHAPITRE 2 - Médicaments antithrombotiques :
Les inhibiteurs des fonctions plaquettaires (ou antiplaquettaires) sont utilisés pour la prévention de la
thrombose artérielle compliquant l'athérosclérose. L'inhibition de l'activation plaquettaire peut se faire
par différents mécanismes [40] :
 en agissant sur la voie d'activation liée au thromboxane (aspirine, AINS et inhibiteurs de la
thromboxane synthétase) ;
 en agissant sur la voie d'activation liée à l'ADP (thiénopyridine et autres inhibiteurs en
développement).
Nous ne traiterons pas ici les inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire proprement dits, comme
l'abciximab (Réopro®), qui se lient au complexe glycoprotéique GP IIb/IIIa et empèchent la fixation du
fibrinogène [67]. Ces produits sont utilisés, en association aux thrombolytiques, en traitement des
acidents aigus [40].
2.1 Antiplaquettaires :
2.1.1 Aspirine et AINS :
L'aspirine (Fig. 2.1a) et les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), en particulier le flurbiprofène
(Fig. 2.1b), ont une action sur la cyclo-oxygénase plaquettaire et bloquent la synthèse de
thromboxane (Fig. 2.2 et 2.7) [40]. Ce mécanisme empèche ainsi l'amplification de la réaction
plaquettaire.
Figure 2.1 : Anti-inflammatoires non stéroïdiens : [a] Aspirine et [b] Flurbiprofène [77]

Figure 2.2 : Cascade arachidonique et sites d'action des médicaments anti-inflammatoires.
AINS : anti-inflammatoires non stéroïdiens ; GC : Glucocorticoïdes [77].
2.1.2 Dipyridamole :
Le dipyridamole est une pyrimido [5,4-d] pyrimidine (Fig. 2.3) [3]. Son mécanisme d'action (Fig. 2.4 et
2.7) est beaucoup plus complexe et moins bien connu. Il a une action sur la dilatation coronarienne,
une action anti-agrégante et il inhibe aussi l'adhésion des plaquettes à la paroi vasculaire [99] :
1. La première activité clinique attribuée au dipyridamole a été une action vasodilatatrice. Il a
été, à ce titre, utilisé comme vasodilatateur coronarien dans l'angine de poitrine. Cette activité
à été attribuée à l'inhibition de la captation d'adénosine et de sa dégradation par le vaisseau.
Ceci entraînerait une potentialisation et une prolongation de l'activité de l'adénosine
endogène.
2. Le dipirydamole s'est aussi montré capable d'inhiber in vitro l'agrégation et la sécrétion
plaquettaire induites par l'ADP. Le mécanisme n'a pas été entièrement élucidé. Il semble lié :
o À un effet inhibiteur du dipyridamole sur la phosphodiestérase plaquettaire (PDE) et
concourt ainsi à l'augmentation du taux l'APMc plaquettaire.
o À une augmentation de la concentration sanguine en adénosine liée à l'inhibition de
sa captation et de son métabolisme par les globules rouges. L'adénosine est un
activateur de l'adénylate cyclase (AC) qui transforme, l'AMP en AMPc. Au niveau
plaquettaire, l'AMPc inhibe la libération des granules d'ADP, et donc l'agrégation.
3. Enfin, le dipyridamole inhibe l'adhésion plaquettaire :
o au collagène in vitro,
o et au sous-endothélium des vaisseaux lésés, in vivo et in vitro.

Figure 2.3 : Dipyridamole [77]

Figure 2.4 : Mécanisme d'action du dipyridamole. GR : Globule rouge ; Plq : Plaquette [77]
2.1.3 Thiénopyridine :
Les thiénopyridines (Fig. 2.5), ticlopidine et clopidogrel, agissent aussi sur la voie d'activation des
plaquettes liée à l'ADP, mais plus en amont. Elles bloquent, de manière irréversible, les récepteurs à
l'ADP présents sur les plaquettes [67] (Fig. 2.7).

Figure 2.5 : Thiénopyridines : [a] Ticlopidine et [b] Clopidogrel [77]
Plusieurs types de récepteurs à l'ADP - ou récepteurs P2 - ont été identifiés, dont (fig. 2.6) [92] :
 P2X1 : les récepteurs P2X1 sont associés à une canal calcique et provoquent - en réponse à
l'ADP - une pénétration de calcium à l'intérieur de la plaquette. Cette action ne semble pas
jouer un rôle majeur dans l'agrégation plaquettaire et les thiénopyridines n'ont pas d'effets sur
ces récepteurs.
 P2Y1 : les récepteurs P2Y1 semblent tenir un rôle important dans la réponse plaquettaire à
l'ADP. On distingue les récepteurs P2Y1 selon leurs effecteurs :
o P2TPLC : ils sont liés à l'activation de la PLC (phospholipase C). Leur activation
augmente le calcium intraplaquettaire et une modification de la forme des plaquettes.
o P2TAC : ces récepteurs sont liés à une inhibition de l'adénylate cyclase. Ils inhibent
l'adénylate-cyclase et la phosphorylation de la protéine VASP (Vasodilator-stimulated
phosphoprotein) associée au cytosquelette.
C'est par le blocage de ces récepteurs P2TAC que s'exercerait l'activité
antiplaquettaire des thiénopyridines.