G33-34 E. Flori Cours du 19/10/12 de 16h à 18h M1

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G33-34 E. Flori
Cours du 19/10/12 de 16h à 18h
M1 Physiopathologie
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Pathologie chromosomique : indications du
caryotype et conseil génétique
Un caryotype, quand on trouve quelque chose, doit toujours être accompagné d’un
conseil génétique (fait par des gens qui connaissent les chromosomes. Dans certaines
régions c'est pas forcément les cytogénéticiens qui font le conseil génétique des anomalies
chromosomiques ce qui peut poser quelque fois problème...)
On réalise des caryotypes aux différents âges de la vie :
I. CHEZ UN NOUVEAU NE
Chez le nouveau né, on fait un caryotype car le nourrisson a un problème, donc on
cherche plutôt une anomalie chromosomique déséquilibrée, sans cela, on a aucune raison
de faire un caryotype. En effet en cas de pathologie chromosomique équilibrée il n’y a
généralement pas de symptômes chez le nouveau né.
Il y a un certain nombre de cas où on va réaliser un caryotype :
A. Syndrome malformatif évocateur
C'est le cas d’une trisomie 13,18, 21. On fait le caryotype pour confirmer le diagnostic.
B. Syndrome malformatif imprécis
 Clinique
Cela correspond à une morphologie qui s’écarte de la normale (donc une
dysmorphie) en particulier de la face et des extrémités, un retard des acquisitions, les
réflexes archaïques ne sont pas présents ou il n'existe qu'une hypertonie ou au contraire une
hypotonie ,on a des troubles de la succion, de anomalies neurologiques. S'ajoutent à cette
morphologie particulière et à ce retard des acquisitions, des malformations viscérales plus ou
moins importantes. L’ensemble des 3 conduit à la réalisation d’un caryotype. Mais une
dysmorphie et un retard des acquisitions sans malformation viscérale doit aussi conduire à la
réalisation d'un caryotype chez le nouveau-né.
 Anomalies chromosomiques observées
C'est un enfant qui pose problème donc on va avoir des anomalies qui vont porter
plutôt sur les autosomes que sur les gonosomes car les anomalies des chromosomes
sexuels, très souvent, on ne va pas en faire le diagnostic à la naissance. On a :

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- Des anomalies autosomiques déséquilibrées du nombre ou de la structure des
chromosomes
Quelques fois on trouve :
- Des anomalies autosomiques de structure qui ont l’air en apparence « équilibrées »
mais où on a un phénotype anormal.
Anomalie autosomique déséquilibrée du nombre de chromosomes
Il est très rare que ces anomalies soient homogènes si elles ne correspondent pas
aux trisomies 13, 18 ou 21 (par exemple une trisomie 22 homogène peut arriver à terme,
mais ce sont des enfants qui vont décéder rapidement)
On trouve surtout des anomalies en mosaïque (=une partie des cellules est normale et
permet la survie de l'enfant et l'autre partie comporte une anomalie chromosomique).
Les observations partent de la période anténatale puisque une anomalie
chromosomique déséquilibrée entraine très souvent des anomalies majeurs du
développement de l'enfant. Donc on va avoir très souvent des anomalies dans la période
anténatale.
Observation J
Pendant la période anténatale à 37 SA (semaines d'aménorrhée) le gynécologue, lors
d’une échographie, voit un retard de croissance intra-utérin (RCIU) modéré. Il adresse sa
patiente à un échographiste de référence et celui-ci voit aussi ce RCIU et met en plus en
évidence des pieds et mains bots bilatéraux, une probable syndactylie (doigts collés) à
gauche et une mauvaise vitalité fœtale. Il réalise un prélèvement de sang fœtal chez la mère
pour essayer d'avoir un caryotype très rapidement car compte tenu de tous ces éléments, il
pense à une anomalie chromosomique, plus particulièrement à une trisomie 18. Sur 40
mitoses, on trouve un caryotype normal 46 XX. Pour le liquide amniotique on trouve
également 46 XX (16 clones) et le caryotype des parents est également normal.
L’enfant à la naissance, présente une dysmorphie et une hypotrophie non négligeable
(1650g pratiquement à terme). Cette enfant n'évolue pas bien car elle développe un retard
psycho-moteur majeur et un syndrome de West (forme d'épilepsie extrêmement grave qu'on
appelle encore hypsarythmie ou les spasmes en flexion, où l'enfant brusquement se met à
se plier en 2 et qui s'accompagne d'une souffrance cérébrale qui augmente).
Un an après, le couple a de nouveau un projet parental et l’échographiste de référence
envoie la petite fille en consultation car son tableau clinique est très évocateur d’une
anomalie chromosomique. On réalise alors un prélèvement de peau pour faire un caryotype
sur les fibroblastes cutanés : on a une triploïdie (69, XXX) sur 70% des cellules et un
caryotype normal sur 30% des cellules (c'est la présence de ces cellules normales qui a
permit la survie de cette enfant). On a donc une triploïdie en mosaïque. Le risque de
récurrence est très faible.
A 1 an, cette petite fille présente des anomalies des extrémités en particulier une syndactylie
III-IV au niveau de la main G, une asymétrie faciale (œil droit plus petit que le gauche) et une
morphologie faciale très particulière : front bombé, yeux enfoncés dans les orbites, menton

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qui pointe en avant, une bouche aux coins tombants, nez à pointe ronde. Tout cet aspect est
tout à fait typique des triploïdies en mosaïque.
A 5 ans, elle présente des anomalies de la pigmentation cutanée (tâches brunes notamment)
très typiques d'un mosaïcisme chromosomique. Elle faisait aussi des arrêts respiratoires, des
états de mal convulsif. On réalise alors de nouveau un caryotype sur les fibroblastes cutanés
et on a trouvé 69, XXX sur toutes les mitoses. On a eu une sélection progressive cellulaire
au niveau des fibroblastes cutanés au profit de la lignée à 69 chromosomes (alors que le
caryotype sur le sang est de 46, XX; donc on peut facilement passer à côté du diagnostic.)
Décès de cet enfant à la suite d’un état de mal convulsif.
Anomalie autosomique déséquilibrée de la structure des chromosomes
Le plus souvent elles sont homogènes donc elles se produisent pendant la méiose et
conduisent soit à des délétions partielles (on a une monosomie partielle) soit à des
duplications (entrainant des trisomie partielles). Parfois ces anomalies sont en mosaïque
sous forme d’anneaux ou d’autres anomalies de structure.
1) Les anomalies homogènes de structure : exemple de la délétion partielle
Sur le caryotype d'un garçon, on voit un 9 qui a le bras court plus long que son
homologue. On a cet aspect dans toutes les mitoses. On fait une hybridation in situ avec une
peinture du chromosome 9 pour voir si c’est du 9 en trop ou si c’est issu d’un autre
chromosome. Là on a vu que c'était du 9. On a fait également une CGH-array pour voir la
quantité de matériel dupliqué et en fait c’est une petite partie du bras court du chromosome 9
qui s'est dupliqué en miroir. (Cet enfant avait une dysmorphie et quelques difficultés)
2) Les anomalies en mosaïque : exemple de l'anneau chromosomique
On a deux cassures, une au niveau du bras court et une au niveau du bras long d'un
chromosome. C’est une anomalie déséquilibrée car il y a une perte de matériel sur les bras
long et court. Les deux morceaux s’en vont et disparaissent car ils ne possèdent pas de
centromères donc ils ne peuvent pas s'accrocher au fuseau mitotique. Les extrémités du
chromosome qui ne possèdent plus leurs télomères deviennent collantes ; le bras court se
colle au bras long pour constituer un anneau.
Étant donné le mécanisme de formation de cet anneau et le niveau des cassures
chromosomiques variable d'un chromosome à l'autre, on ne peut pas décrire de phénotype

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précis pour ces anneaux (l'importance des délétions est très variable d'une personne à
l'autre). Donc ce sont des phénotypes qui diffèrent de la normale mais qui sont très variables
d’un individu à l’autre.
Lors de la division cellulaire, les centromères vont se diviser, chacun va à un pôle de
la cellule mais le problème c'est que tout est accroché donc ça va tirer et soit tout l’anneau
passe dans une cellule soit ça casse de manière inégale. Donc on va avoir des caryotypes
qui seront dans les anneaux pratiquement toujours en mosaïque car on va avoir quelques
fois des pulvérisations de l'anneau, des pertes de l'anneau et aussi des caryotypes "bizarres
avec des figures tout à fait différentes. On repère bien l'anneau sur le caryotype en
métaphase. On note par exemple 46, XY, r18 (R pour ring suivi du numéro du chromosome
touché)
Voici 2 observations de la même anomalie chromosomique pour montrer la variabilité du
phénotype des patients qui présentent un anneau :
Observation I
Échographie à 20 SA met en évidence un RCIU, un rein G dysplasique et une artère
ombilicale unique. L’amniocentèse est proposée mais les parents la refusent.
L’accouchement se fait à terme, son poids de naissance n’est pas catastrophique (-1 de
déviation standard, on considère qu'on est dans la norme jusqu'à -2 DS), la taille de
naissance est faible (-3,5 DS), le périmètre crânien est presque normal. Cette enfant va
développer un retard staturo-pondéral important (taille <-4 DS), et un retard des acquisitions
psycho-motrices mais pas du tout majeur : tenue assise à 9 mois, marche autonome mais
instable à 18 mois, elle n’a pas de trouble de la préhension fine mais par contre retard de
langage très important. Elle a un syndrome polymalformatif, une fusion des vertèbres
cervicales.elle a la tête dans les épaules, un visage triangulaire,une morphologie faciale un
peu particulière . On réalise un caryotype sur sang et on voit qu'elle présente un anneau du
chromosome 15 sur 95% des cellules. On réalise une hybridation in situ ; on constate une
délétion de la région subtélomérique du bras long du 15. La région subtélomérique contient
beaucoup de gènes ce qui explique le syndrome polymalformatif et en particulier la petite
taille car elle contient un gène de l'insuline qui intervient dans la croissance.
Observation II
Patient de 34 ans d’origine turque. Il a une infertilité. Il a une petite taille relative
1m60, pas de syndrome dysmorphique et aucun retard mental. Il a une azoospermie. On
réalise un caryotype sur sang et on voit un anneau du 15 sur 95% des cellules. Après FISH,
on voit que la région subtélomérique du bras long du 15 est présente, il n'y a pas de délétion
ce qui peut expliquer qu'il n'y ait aucun syndrome malformatif. Le seul problème est
l'infertilité qui s'explique du fait que l'anneau entraine un blocage de la spermatogenèse d’où
l’azoospermie.
On a toutes les possibilités dans les anneaux,
d'une cellule à l'autre étant donné les cassures
possibles des anneaux. Sur son caryotype on
peut avoir 2 chromosome 15 collés l'un à l'autre
formant un grand anneau, dans une autre
cellule on a 47 chromosomes avec 2 fois

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exactement le même anneau, etc. On imagine bien que pour faire une procréation médicale
assistée, ça va être difficile.
Donc en résumé le phénotype est très variable d’une part à cause de la cassure
initiale et de la perte du matériel chromosomique initiale et d'autre part du fait de la
mécanique des anneaux au cours des divisions successives surtout au tout début du
développement qui peuvent entrainer des problèmes de développement. Il existe souvent
une petite taille lors du port de l’anneau, la stérilité masculine est habituelle mais à priori la
fertilité féminine est normale et on a une transmission de l’anneau à un enfant sur 2. dans la
descendance.
Faut-il faire un DPN si la mère porteuse d'un anneau va bien hormis une petite taille?
Il faut la voir en conseil génétique pour lui expliquer l'anneau. On lui explique qu'elle a un
risque sur 2 de transmettre l'anneau mais que l'anneau peut complètement se transformer
pendant la descendance ; on peut avoir une perte de la région subtélomérique par ex donc
on va déjà chez cette jeune femme analyser l'anneau pour voir si la région subtélomérique
est présente et proposer une analyse par puce à ADN pour voir la quantité d’ADN
manquante et quels gènes sont touchés. Elle peut le transmettre à l’identique ou modifié et
avoir un enfant avec des pertes de matériel plus importantes et des malformations plus
importantes donc il faut lui donner un conseil génétique par rapport à ça.
Observation S
C’est dans la période anténatale. On réalise une échographie à 22 et 25 SA et on voit
des fémurs courts (< 10ème percentile), le gynécologue pense à une achondroplasie. Il réalise
une autre écho à 36 SA et pense toujours à une achondroplasie.
La jeune femme accouche à terme. C'est son premier enfant, il n'y a pas de
consanguinité dans le couple et aucun risque particulier. Le poids à la naissance est bon
(3230g) mais la taille est un peu petite (47 cm) et le périmètre crânien est de 34cm. L'apgar
est mauvais si bien qu'elle est intubée après quelques minutes de vie (elle présente une
mauvaise adaptation cardio-vasculaire). Cet enfant présente un syndrome malformatif on
réalise alors un caryotype sanguin : standard (46,XX sur 100 mitoses) et 550 bandes (46,XX
sur 100 mitoses). Cet enfant présente une hypotonie généralisée majeure, une dysmorphie
avec une microphtalmie droite, des oreilles mal ourlées et asymétriques et une asymétrie
des membres. Elle présente des malformations avec bifidité des vertèbres D11 D12, une
dysplasie de la hanche gauche, une hypoplasie du vermis cérebelleux et une grande citerne
plus développée à gauche. On a une réelle asymétrie des anomalies.
A 6 mois, l'enfant ne se développant pas bien du tout, on fait un caryotype sur les
fibroblastes de la peau, on a vu sur les mitoses un chromosome 13 plus long que l’autre (46,
XX, 13q+ sur 90 mitoses et 46,XX sur une mitose). Après une FISH où on a peinturé le
chromosome 17, on a constaté une trisomie 17q partielle et une monosomie 13q partielle ce
qui expliquait parfaitement le syndrome malformatif de cet enfant. On a alors repris toutes
nos mitoses qu'on avait regardé sur la première analyse (caryotype sanguin néonatal) et on
a vu qu'il existait un remaniement sur 4% des cellules (On ne l'avait pas remarqué car il y
avait un nombre normal de chromosomes).