G33-34 E. Flori Cours du 19/10/12 de 16h à 18h M1

G33-34 E. Flori
Cours du 19/10/12 de 16h à 18h
M1 Physiopathologie
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Pathologie chromosomique : indications du
caryotype et conseil génétique
Un caryotype, quand on trouve quelque chose, doit toujours être accompagné d’un
conseil génétique (fait par des gens qui connaissent les chromosomes. Dans certaines
régions c'est pas forcément les cytogénéticiens qui font le conseil génétique des anomalies
chromosomiques ce qui peut poser quelque fois problème...)
On réalise des caryotypes aux différents âges de la vie :
I. CHEZ UN NOUVEAU NE
Chez le nouveau né, on fait un caryotype car le nourrisson a un problème, donc on
cherche plutôt une anomalie chromosomique déséquilibrée, sans cela, on a aucune raison
de faire un caryotype. En effet en cas de pathologie chromosomique équilibrée il n’y a
généralement pas de symptômes chez le nouveau né.
Il y a un certain nombre de cas où on va réaliser un caryotype :
A. Syndrome malformatif évocateur
C'est le cas d’une trisomie 13,18, 21. On fait le caryotype pour confirmer le diagnostic.
B. Syndrome malformatif imprécis

Clinique
Cela correspond à une morphologie qui s’écarte de la normale (donc une
dysmorphie) en particulier de la face et des extrémités, un retard des acquisitions, les
réflexes archaïques ne sont pas présents ou il n'existe qu'une hypertonie ou au contraire une
hypotonie ,on a des troubles de la succion, de anomalies neurologiques. S'ajoutent à cette
morphologie particulière et à ce retard des acquisitions, des malformations viscérales plus ou
moins importantes. L’ensemble des 3 conduit à la réalisation d’un caryotype. Mais une
dysmorphie et un retard des acquisitions sans malformation viscérale doit aussi conduire à la
réalisation d'un caryotype chez le nouveau-né.

Anomalies chromosomiques observées
C'est un enfant qui pose problème donc on va avoir des anomalies qui vont porter
plutôt sur les autosomes que sur les gonosomes car les anomalies des chromosomes
sexuels, très souvent, on ne va pas en faire le diagnostic à la naissance. On a :
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-
Des anomalies autosomiques déséquilibrées du nombre ou de la structure des
chromosomes
Quelques fois on trouve :
-
Des anomalies autosomiques de structure qui ont l’air en apparence « équilibrées »
mais où on a un phénotype anormal.
Anomalie autosomique déséquilibrée du nombre de chromosomes
Il est très rare que ces anomalies soient homogènes si elles ne correspondent pas
aux trisomies 13, 18 ou 21 (par exemple une trisomie 22 homogène peut arriver à terme,
mais ce sont des enfants qui vont décéder rapidement)
On trouve surtout des anomalies en mosaïque (=une partie des cellules est normale et
permet la survie de l'enfant et l'autre partie comporte une anomalie chromosomique).
Les observations partent de la période anténatale puisque une anomalie
chromosomique déséquilibrée entraine très souvent des anomalies majeurs du
développement de l'enfant. Donc on va avoir très souvent des anomalies dans la période
anténatale.
Observation J
Pendant la période anténatale à 37 SA (semaines d'aménorrhée) le gynécologue, lors
d’une échographie, voit un retard de croissance intra-utérin (RCIU) modéré. Il adresse sa
patiente à un échographiste de référence et celui-ci voit aussi ce RCIU et met en plus en
évidence des pieds et mains bots bilatéraux, une probable syndactylie (doigts collés) à
gauche et une mauvaise vitalité fœtale. Il réalise un prélèvement de sang fœtal chez la mère
pour essayer d'avoir un caryotype très rapidement car compte tenu de tous ces éléments, il
pense à une anomalie chromosomique, plus particulièrement à une trisomie 18. Sur 40
mitoses, on trouve un caryotype normal 46 XX. Pour le liquide amniotique on trouve
également 46 XX (16 clones) et le caryotype des parents est également normal.
L’enfant à la naissance, présente une dysmorphie et une hypotrophie non négligeable
(1650g pratiquement à terme). Cette enfant n'évolue pas bien car elle développe un retard
psycho-moteur majeur et un syndrome de West (forme d'épilepsie extrêmement grave qu'on
appelle encore hypsarythmie ou les spasmes en flexion, où l'enfant brusquement se met à
se plier en 2 et qui s'accompagne d'une souffrance cérébrale qui augmente).
Un an après, le couple a de nouveau un projet parental et l’échographiste de référence
envoie la petite fille en consultation car son tableau clinique est très évocateur d’une
anomalie chromosomique. On réalise alors un prélèvement de peau pour faire un caryotype
sur les fibroblastes cutanés : on a une triploïdie (69, XXX) sur 70% des cellules et un
caryotype normal sur 30% des cellules (c'est la présence de ces cellules normales qui a
permit la survie de cette enfant). On a donc une triploïdie en mosaïque. Le risque de
récurrence est très faible.
A 1 an, cette petite fille présente des anomalies des extrémités en particulier une syndactylie
III-IV au niveau de la main G, une asymétrie faciale (œil droit plus petit que le gauche) et une
morphologie faciale très particulière : front bombé, yeux enfoncés dans les orbites, menton
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qui pointe en avant, une bouche aux coins tombants, nez à pointe ronde. Tout cet aspect est
tout à fait typique des triploïdies en mosaïque.
A 5 ans, elle présente des anomalies de la pigmentation cutanée (tâches brunes notamment)
très typiques d'un mosaïcisme chromosomique. Elle faisait aussi des arrêts respiratoires, des
états de mal convulsif. On réalise alors de nouveau un caryotype sur les fibroblastes cutanés
et on a trouvé 69, XXX sur toutes les mitoses. On a eu une sélection progressive cellulaire
au niveau des fibroblastes cutanés au profit de la lignée à 69 chromosomes (alors que le
caryotype sur le sang est de 46, XX; donc on peut facilement passer à côté du diagnostic.)
Décès de cet enfant à la suite d’un état de mal convulsif.
Anomalie autosomique déséquilibrée de la structure des chromosomes
Le plus souvent elles sont homogènes donc elles se produisent pendant la méiose et
conduisent soit à des délétions partielles (on a une monosomie partielle) soit à des
duplications (entrainant des trisomie partielles). Parfois ces anomalies sont en mosaïque
sous forme d’anneaux ou d’autres anomalies de structure.
1) Les anomalies homogènes de structure : exemple de la délétion partielle
Sur le caryotype d'un garçon, on voit un 9 qui a le bras court plus long que son
homologue. On a cet aspect dans toutes les mitoses. On fait une hybridation in situ avec une
peinture du chromosome 9 pour voir si c’est du 9 en trop ou si c’est issu d’un autre
chromosome. Là on a vu que c'était du 9. On a fait également une CGH-array pour voir la
quantité de matériel dupliqué et en fait c’est une petite partie du bras court du chromosome 9
qui s'est dupliqué en miroir. (Cet enfant avait une dysmorphie et quelques difficultés)
2) Les anomalies en mosaïque : exemple de l'anneau chromosomique
On a deux cassures, une au niveau du bras court et une au niveau du bras long d'un
chromosome. C’est une anomalie déséquilibrée car il y a une perte de matériel sur les bras
long et court. Les deux morceaux s’en vont et disparaissent car ils ne possèdent pas de
centromères donc ils ne peuvent pas s'accrocher au fuseau mitotique. Les extrémités du
chromosome qui ne possèdent plus leurs télomères deviennent collantes ; le bras court se
colle au bras long pour constituer un anneau.
Étant donné le mécanisme de formation de cet anneau et le niveau des cassures
chromosomiques variable d'un chromosome à l'autre, on ne peut pas décrire de phénotype
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précis pour ces anneaux (l'importance des délétions est très variable d'une personne à
l'autre). Donc ce sont des phénotypes qui diffèrent de la normale mais qui sont très variables
d’un individu à l’autre.
Lors de la division cellulaire, les centromères vont se diviser, chacun va à un pôle de
la cellule mais le problème c'est que tout est accroché donc ça va tirer et soit tout l’anneau
passe dans une cellule soit ça casse de manière inégale. Donc on va avoir des caryotypes
qui seront dans les anneaux pratiquement toujours en mosaïque car on va avoir quelques
fois des pulvérisations de l'anneau, des pertes de l'anneau et aussi des caryotypes "bizarres
avec des figures tout à fait différentes. On repère bien l'anneau sur le caryotype en
métaphase. On note par exemple 46, XY, r18 (R pour ring suivi du numéro du chromosome
touché)
Voici 2 observations de la même anomalie chromosomique pour montrer la variabilité du
phénotype des patients qui présentent un anneau :
Observation I
Échographie à 20 SA met en évidence un RCIU, un rein G dysplasique et une artère
ombilicale unique. L’amniocentèse est proposée mais les parents la refusent.
L’accouchement se fait à terme, son poids de naissance n’est pas catastrophique (-1 de
déviation standard, on considère qu'on est dans la norme jusqu'à -2 DS), la taille de
naissance est faible (-3,5 DS), le périmètre crânien est presque normal. Cette enfant va
développer un retard staturo-pondéral important (taille <-4 DS), et un retard des acquisitions
psycho-motrices mais pas du tout majeur : tenue assise à 9 mois, marche autonome mais
instable à 18 mois, elle n’a pas de trouble de la préhension fine mais par contre retard de
langage très important. Elle a un syndrome polymalformatif, une fusion des vertèbres
cervicales.elle a la tête dans les épaules, un visage triangulaire,une morphologie faciale un
peu particulière . On réalise un caryotype sur sang et on voit qu'elle présente un anneau du
chromosome 15 sur 95% des cellules. On réalise une hybridation in situ ; on constate une
délétion de la région subtélomérique du bras long du 15. La région subtélomérique contient
beaucoup de gènes ce qui explique le syndrome polymalformatif et en particulier la petite
taille car elle contient un gène de l'insuline qui intervient dans la croissance.
Observation II
Patient de 34 ans d’origine turque. Il a une infertilité. Il a une petite taille relative
1m60, pas de syndrome dysmorphique et aucun retard mental. Il a une azoospermie. On
réalise un caryotype sur sang et on voit un anneau du 15 sur 95% des cellules. Après FISH,
on voit que la région subtélomérique du bras long du 15 est présente, il n'y a pas de délétion
ce qui peut expliquer qu'il n'y ait aucun syndrome malformatif. Le seul problème est
l'infertilité qui s'explique du fait que l'anneau entraine un blocage de la spermatogenèse d’où
l’azoospermie.
On a toutes les possibilités dans les anneaux,
d'une cellule à l'autre étant donné les cassures
possibles des anneaux. Sur son caryotype on
peut avoir 2 chromosome 15 collés l'un à l'autre
formant un grand anneau, dans une autre
cellule on a 47 chromosomes avec 2 fois
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exactement le même anneau, etc. On imagine bien que pour faire une procréation médicale
assistée, ça va être difficile.
Donc en résumé le phénotype est très variable d’une part à cause de la cassure
initiale et de la perte du matériel chromosomique initiale et d'autre part du fait de la
mécanique des anneaux au cours des divisions successives surtout au tout début du
développement qui peuvent entrainer des problèmes de développement. Il existe souvent
une petite taille lors du port de l’anneau, la stérilité masculine est habituelle mais à priori la
fertilité féminine est normale et on a une transmission de l’anneau à un enfant sur 2. dans la
descendance.
Faut-il faire un DPN si la mère porteuse d'un anneau va bien hormis une petite taille?
Il faut la voir en conseil génétique pour lui expliquer l'anneau. On lui explique qu'elle a un
risque sur 2 de transmettre l'anneau mais que l'anneau peut complètement se transformer
pendant la descendance ; on peut avoir une perte de la région subtélomérique par ex donc
on va déjà chez cette jeune femme analyser l'anneau pour voir si la région subtélomérique
est présente et proposer une analyse par puce à ADN pour voir la quantité d’ADN
manquante et quels gènes sont touchés. Elle peut le transmettre à l’identique ou modifié et
avoir un enfant avec des pertes de matériel plus importantes et des malformations plus
importantes donc il faut lui donner un conseil génétique par rapport à ça.
Observation S
C’est dans la période anténatale. On réalise une échographie à 22 et 25 SA et on voit
des fémurs courts (< 10ème percentile), le gynécologue pense à une achondroplasie. Il réalise
une autre écho à 36 SA et pense toujours à une achondroplasie.
La jeune femme accouche à terme. C'est son premier enfant, il n'y a pas de
consanguinité dans le couple et aucun risque particulier. Le poids à la naissance est bon
(3230g) mais la taille est un peu petite (47 cm) et le périmètre crânien est de 34cm. L'apgar
est mauvais si bien qu'elle est intubée après quelques minutes de vie (elle présente une
mauvaise adaptation cardio-vasculaire). Cet enfant présente un syndrome malformatif on
réalise alors un caryotype sanguin : standard (46,XX sur 100 mitoses) et 550 bandes (46,XX
sur 100 mitoses). Cet enfant présente une hypotonie généralisée majeure, une dysmorphie
avec une microphtalmie droite, des oreilles mal ourlées et asymétriques et une asymétrie
des membres. Elle présente des malformations avec bifidité des vertèbres D11 D12, une
dysplasie de la hanche gauche, une hypoplasie du vermis cérebelleux et une grande citerne
plus développée à gauche. On a une réelle asymétrie des anomalies.
A 6 mois, l'enfant ne se développant pas bien du tout, on fait un caryotype sur les
fibroblastes de la peau, on a vu sur les mitoses un chromosome 13 plus long que l’autre (46,
XX, 13q+ sur 90 mitoses et 46,XX sur une mitose). Après une FISH où on a peinturé le
chromosome 17, on a constaté une trisomie 17q partielle et une monosomie 13q partielle ce
qui expliquait parfaitement le syndrome malformatif de cet enfant. On a alors repris toutes
nos mitoses qu'on avait regardé sur la première analyse (caryotype sanguin néonatal) et on
a vu qu'il existait un remaniement sur 4% des cellules (On ne l'avait pas remarqué car il y
avait un nombre normal de chromosomes).
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Actuellement, face à un tel syndrome malformatif malgré un caryotype normal on
propose toute suite de faire une puce à ADN pour voir un déséquilibre. Mais ici, on serait
passé à coté du diagnostic car en CGH array on ne voit pas les mosaïques inférieures à
20%. Les mosaïques tissulaires ne sont pas faciles à mettre en évidence. Donc si après une
CGH array sur le sang on ne trouve rien alors qu'on a cette notion d'asymétrie corporelle
évocatrice d'un mosaïcisme chromosomique, on peut alors extraire de l'ADN des fibroblastes
de la peau et on ferait ainsi le diagnostic.
La CGH array a donc ses limites : quand les caryotypes sont équilibrés et dans les
mosaïques en dessous de 20%.
Conduite à tenir devant un syndrome
malformatif sans étiologie évidente.
On réalise un caryotype sanguin
standard sur 100 mitoses. Si celui-ci est
positif on va pouvoir d’emblée poser un
diagnostic. S'il n’est pas concluant on
réalise une étude en prophase. Si elle
est concluante on va pouvoir poser un
diagnostic de microdélétion et si elle
n’est pas concluante on réalise un
caryotype sur fibroblastes sur 100
mitoses.
Il est important de faire le diagnostic de l'anomalie chromosomique car le diagnostic
va en découler.
Quand rechercher une mosaïque chromosomique tissulaire ?
On la recherche en cas de retard des acquisitions + asymétrie corporelle et/ou en cas
d’anomalies de la pigmentation cutanée (qui apparaissent vers 4-5 ans). Ces trois éléments
doivent conduire à la réalisation d'un caryotype sur fibroblastes cutanés.
Anomalie autosomique de structure « équilibrée » et phénotype anormal
Ça peut être une translocation ou une inversion chromosomique.
Observation WEN
3ème grossesse : diabète gestationnel ; pas d'antécédent familial notable. On réalise une
amniocentèse (à l'occasion d'un dépistage de marqueurs sériques du 2ème trimestre) qui
met en évidence une translocation réciproque apparemment équilibrée entre le bras court du
2 et le bras long du 15. Dans ces cas là, la première chose qu'on fait c'est le caryotype des
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parents qui s'avère normal. On a donc une anomalie chromosomique survenue de novo. L'
échographie est également normale. Ils vont en consultation génétique à 27 SA : on donne
un risque résiduel de 4-5% non prévisible. A 32 SA, on voit un hydramnios. Il faut surveiller
très attentivement la grossesse quand on trouve une anomalie de novo car le moindre signe
complémentaire doit être pris en compte. A la naissance, l'enfant présente une dysmorphie
faciale, une hyptonie axiale importante, des difficultés alimentaires. On se demande s'il n'a
pas le syndrome de Prader-Willi mais la recherche de disomie uniparentale du 15 est
négative.
(Plus tard il a développé une épilepsie. On ne sait toujours pas ce qu'il a. Il faudrait faire des
études d'exomes car la CGH array dans ces translocations équilibrées ne permet pas de
trouver grand chose )
Conduite à tenir devant une anomalie autosomique de structure en apparence
« équilibrée » et un phénotype anormal ?
La première chose à faire c'est le caryotype des parents :
 Si on trouve la même anomalie chez un des parents :
- L'enfant a une autre affection non liée à cette anomalie
- Il faut bien regarder quels chromosomes sont impliqués ; si ce sont des chromosomes
soumis à empreinte parental, il faut considérer le problème et chercher une DUP.

Si le caryotype des parents est normal, il s’agit alors d’une anomalie accidentelle et
on ne connait pas son rôle dans le syndrome malformatif. On émet alors diverses
hypothèses :
-
Microdélétion au niveau de l’anomalie ? Il faut alors faire une CGH array.
Rupture d’un gène codant ? La fonction ne pourra alors plus se faire plus et donc on
a un syndrome malformatif.f
Effet de position ? (mis en évidence par la CGH array) La modification de la situation
des fragments chromosomiques peut aboutir à un syndrome malformatif. (par
exemple pour une translocation entre un 7 et 15, le chromosome 7 passe sous le
contrôle du 15 et vice versa)
Disomie uniparentale dans une région soumise à empreinte?
Pas de rapport avec l’anomalie chromosomique ?
-
-
Actuellement quand on n'a pas relevé de délétion chez les enfants qui ont une
translocation en apparence équilibrée avec un phénotype anormal on va faire des études
d'exome donc des gènes codant dans les régions spécifiques de la translocation.
C. Ambigüité sexuelle
A la naissance il peut exister une ambigüité sexuelle. Elle impose un caryotype en
urgence pour déterminer le sexe génétique de l'enfant et le déclarer à l’état civil dans les
trois jours après la naissance du bébé. Il est important aussi de l’établir pour le sexe
d’éducation de l’enfant.
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Quand on a une ambigüité sexuelle à la naissance, on fait :
-
Un examen clinique très soigné. Par exemple, si on a des organes génitaux externes
masculins mais qu'on ne palpe pas de testicules dans les bourses il faut penser à une
hyperplasie congénitale des surrénales (maladie autosomique récessive) qui entraine
une virilisation chez la fille avec en possible association, à la naissance une
déshydratation aiguë par insuffisance surrénalienne aiguë qui peut être une urgence
néonatale.
-
Un caryotype. Parfois il est nécessaire de le réaliser sur les gonades. On trouve
surtout des mosaïques des gonosomes (car il a très souvent une dysgénésie des
gonades). Si on trouve un Y dans la mosaïque (par exemple 45,X/46,XY) il faut
penser à enlever la gonade car en plus d’être non fonctionnelle, elle entraine chez un
enfant de sexe féminin un risque très élevé de développement d’un gonadoblastome
(tumeur maligne de la gonade) qui peut survenir à partir de 10-12 ans. Chez le
garçon, comme la gonade sert aussi à la différenciation masculine, on préconise
plutôt de surveiller attentivement cette gonade mais au moindre doute on l'enlève.
D. Syndrome de Bonnevie-Ullrich
Ce syndrome correspond à un œdème blanc, mou et indolore du dos des pieds et du
dos des mains. Il peut être isolé ou associé à de petites anomalies morphologiques du
visage en particulier. Chez une fille dans 30% des cas il s’agit d’un syndrome de Turner (de
formule 45,X). Il faut donc faire un caryotype pour voir si ce n'est pas un syndrome de
Turner.
E. Mort né malformé
Il faut vraiment essayer d’avoir un caryotype sur peau pour connaitre le risque de
récurrence. Attention pour le caryotype il faut réaliser un prélèvement de peau de manière
très stérile car après la mort les germes pullulent. On met cet échantillon en culture et on a le
caryotype. On fait des photos de cet enfant car elles peuvent parfois nous orienter vers une
dysmorphie possible, des radios. Une autopsie est également indispensable. S'il y a
présence d’anomalie chromosomique on fait le caryotype des parents.
Si anomalie chromosomique chez le nouveau né
Dans tous les cas on réalise le caryotype des parents. :
-
Soit les caryotypes des parents sont normaux. Dans ce cas le risque de récidive est
très faible. Un des parents peut avoir un mosaïcisme germinal, mais on en voit
quasiment jamais.
-
Soit un des parents présente une anomalie. Dans ce cas le risque de récurrence est
variable en fonction de l’anomalie.
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II. CHEZ UN ENFANT, UN ADOLESCENT ET UN ADULTE JEUNE
A. Un syndrome malformatif
On fait une description morphologique de l’enfant, on le prend en photo. On demande
de l’aide des spécialistes et on a des moyens d’aide au diagnostic via des bases de données
informatiques. Seule une bonne clinique permet de faire un bon caryotype.
Les signes d’appels :
-
Retard mental associé à une dysmorphie
-
Retard mental ou une dysmorphie associée à des troubles du comportement, un
arbre généalogique compatible avec une anomalie chromosomique, des
malformations, retard/avance de croissance staturo pondérale ou des convulsions.
=> Dans ces cas là, on réalise un caryotype. S'il est normal on ira jusqu'à à la CGH array.
On recherche alors :
-
Une microdélétion/ un syndrome microdélétionnel connu
Une microduplication
Une mosaïque chromosomique
On met alors en œuvre les techniques appropriées :
-
Recherche de microdélétion : prophase, hybridation in situ, télomères, CGH array
Recherche de mosaïque : caryotype sur un autre tissu que le sang (fibroblastes)
Famille BAI-SCHI
C’est un arbre généalogique évocateur d’une anomalie chromosomique. La jeune
femme enceinte dit à sa gynécologue qu’il y a des problèmes dans la famille de son conjoint.
Lors de la consultation génétique, on s'aperçoit effectivement qu'il y a des soucis. On n’a pas
accès aux enfants malformés et qui avaient un retard. On va donc faire le caryotype du père
mais on ne trouve rien. Le grand père paternel a eu une sœur avec un retard mental et celleci est décédée. Il a également des petits-enfants avec un retard mental. Comme le grand
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père a dans son entourage des gens atteints mais qu’il ne l’est pas on a donc considéré que
si c'était une anomalie chromosomique, il devait être porteur de cette anomalie mais à l’état
équilibré. On a donc fait le caryotype du grand-père mais on n'a rien trouvé. On a fait des
multitélomères et on a vu une translocation entre le bras court d’un 8 et le bras court d’un 12
chez ce grand-père. On a fait les hybridations du bras court du 8 et du 12 du père de l'enfant
à naître et on a trouvé la translocation. Puis on a fait une analyse du sang fœtal qui était
normale, il ne présentait pas de translocation. Penser à analyser l’arbre !!!
B. Troubles de la croissance
Un retard statural chez une fille sans affection osseuse
constitutionnelle et sans affection endocrinienne doit faire
rechercher une anomalie du nombre ou de la structure du
chromosome X. On peut par exemple trouver un isochromosome
pour le bras long de l’X et comme les gènes de la croissance
staturo-pondéral sont sur le bras court ça explique le retard de
croissance.
C. Anomalie de la puberté
Dans ce cas on doit rechercher s’il n’y a pas de causes gynécologiques ou
endocriniennes qui pourraient expliquer ces anomalies.
Chez l’homme on peut trouver une gynécomastie (développement mammaire)
associée à une atrophie testiculaire et à une azoospermie, l'ensemble des trois faisant alors
penser à un syndrome de Klinefelter (47, XXY). Mais une simple atrophie testiculaire doit
aussi y faire penser.
Chez la femme si on a un impubérisme associé à une aménorrhée on doit penser à
une anomalie de l'X. On recherche un anneau, un isochromosome ou une délétion au niveau
du bras long ou du bras court du chromosome X.
III. CHEZ UN COUPLE
A. Signes d’appel
-
Dans un bilan d’infertilité : fausses couches précoces et répétées (2 ou +), une
stérilité inexpliquée et tout bilan avant procréation médicalement assistée.
-
Ménopause précoce vers 25-30 ans. On recherche une anomalie de l'X en particulier
du bras long de l’X ou une prémutation du syndrome de l’ X fragile.
-
ATCD d’enfant malformé : on n’a pas pu faire le caryotype car l’enfant malformé est
décédé. Il faut penser à une anomalie chromosomique donc il faut faire le caryotype
des deux parents pour voir s'il n'y a pas une translocation chez l'un d'eux. Important
dans le cadre d'un nouveau projet parental.
-
Arbre généalogique évocateur d’une anomalie chromosomique : retards mentaux
inexpliqués dans une famille et/ou de nombreuses FC inexpliquées.
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B. Anomalies chromosomiques observées
1) Anomalie du nombre de chromosomes
Ces anomalies du nombre peuvent porter sur les gonosomes :
On peut avoir le syndrome de Klinefelter, des femmes avec 3 chromosomes X
(parfois avec des petits problèmes d'infertilité), un homme avec deux chromosomes Y ( si un
enfant à la naissance a un double Y et qu’il a des difficultés mentales les deux Y sont pas la
cause de la maladie il faut chercher une autre cause. On a par exemple chez un enfant,
prélevé de la muqueuse buccale pour rechercher une triploïdie en mosaïque qui elle est
responsable des ces signes cliniques) On peut également trouver une lignée à 45, X.
Le risque de non disjonction est faible pour la descendance pour les femmes triple X
et les hommes double Y. Généralement la descendance est normale. Par contre chez une
jeune femme porteuse d'une mosaïque 45,X et 46,XX, si la lignée 45,X est majoritaire il faut
être très prudent car on a un excès de syndrome malformatif et de trisomie 21 dans leur
descendance
Anomalies du nombre des autosomes :
Ces anomalies peuvent être de deux types :
-
Homogènes
On peut avoir une femme qui a une trisomie 21. Le risque pour sa descendance d'être
également atteint est de 50%. Les hommes atteints de trisomie 21 sont stériles.
-
En mosaïque
Si un des parents a une anomalie du nombre des autosomes en mosaïque, il va fabriquer
des gamètes qui auront un chromosome surnuméraire et d’autres qui ne l’auront pas. Si le
gamète possédant le chromosome surnuméraire est fécondé ou fécondant, l’enfant pourra
avoir toutes ses cellules avec le surnuméraire et donc l’anomalie va devenir homogène. On
peut alors avoir de grosses anomalies phénotypiques chez l’enfant même si on a aucun
phénotype chez les parents. Donc dans ces cas-là il faut analyser ce qu'il y a dans ce
surnuméraire puis faire un diagnostic prénatal et anticiper ce qu'il va se passer pour la
descendance pour voir si la grossesse se poursuit ou pas.
2) Anomalie de la structure des chromosomes
Ce sont des anomalies habituellement équilibrées chez les porteurs mais avec un risque de
déséquilibre et de phénotype anormal dans la descendance.
a) Inversion
Elles sont le plus souvent héritées, très rarement de novo. Au cours de la méiose il y
a des anomalies de la recombinaison des chromosomes homologues et il va y avoir des
délétions ou des duplications dans la descendance. Le risque en cas d’aneusomie de
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recombinaison est de 0 si c’est de l’hétérochromatine et c’est variable dans les autres cas.
Le facteur élevant le risque est la grande taille de l’inversion.
Les inversions paracentriques ont une innocuité totale pour la descendance, donc le
retentissement sur la fertilité est faible. Les déséquilibres très grossiers qui se produisent
sont à élimination précoce avant l’implantation.
Les inversions péricentriques provoquent des délétions et des duplications partielles dans la
descendance avec un risque de 5% en moyenne de déséquilibre par anomalie de la
recombinaison dans la descendance. Ce risque est d'autant plus important (peut augmenter
jusqu'à 10%) que la boucle d'inversion est grande et les fragments inversés petit.
Dans ce type d'inversion, l'infertilité chez l'homme est multipliée par deux.
b) Translocation
- Translocation réciproque
= échange de matériel chromosomique entre deux chromosomes de deux paires différentes.
1 couple sur 250 est porteur d'une translocation réciproque. On a un caryotype à 46
chromosomes
On a une variété infinie de translocation avec pratiquement pas deux translocations
identiques. Le risque théorique d’avoir un déséquilibre dans le descendance est de 50%.
Mais le risque réel est beaucoup plus faible:
Risque réel moyen lors d’un déséquilibre viable à la naissance : 10 à 15%. Mais il y a des
variations de ce risque qui dépend :
-
du mode de découverte de l’anomalie chromosomique dans la famille. Si par exemple
on a découvert l'anomalie du fait de nombreuses fausses couches, le risque qu'un
enfant naisse vivant malformé est faible puisque la translocation se déséquilibre
pratiquement en donnant des fausses couches. Par contre si on a un antécédent
d'enfant malformé, le risque est augmenté
-
Longueur des segments chromosomiques impliqués dans la translocation. C’est une
risque inversement proportionnel (haute résolution, FISH) Si les segments impliqués
sont très grands, s'il y a un déséquilibre, plein de gènes vont être concernés donc on
va plutôt faire une fausse couche. Par contre si les segments chromosomiques sont
très petits, peu de gènes vitaux seront impliqués si bien qu'il y aura plus de
naissances d'enfants malformés.
Cas particuliers : risque de disomie uniparentale lors de translocations impliquant certains
chromosomes soumis à empreinte parentale : le 14, 16 et autres mais surtout le 15).
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Translocation robertsonienne :
= fusion entre chromosomes acrocentriques (13,14,15,21 et 22). Les plus fréquentes sont :
13/14 et 14/21.
Le caryotype équilibré comporte 45 chromosomes.
-
45,XX,der(14 ;21)(q10 ;q10)
-
45,XXY,der(13 ;14)(q10 ;q10)
Le risque théorique d’avoir un déséquilibre
dans le descendance :
Observation JAX
Première grossesse : fausse couche à trois mois
Deuxième grossesse : on découvre un canal atrio-ventriculaire à 31 SA. Dans 30 à 40% des
cas il s'agit d'une trisomie 21. On fait un caryotype sur sang fœtal qui montre une trisomie 21
par translocation 14/21. Les caryotypes parentaux montrent que la mère a une translocation
14/21 équilibrée.
On essaie de faire l’arbre généalogique de la famille. On réalise une enquête familiale et on
constate qu’un des cousins a eu une consultation de génétique 1 an avant pour une
oligoasthénospermie et 2 fausses couches précoces chez sa conjointe. En faisant le
caryotype sanguin on avait trouvé une translocation 14/21 équilibrée. Ce couple avait refusé
de faire une enquête génétique.
Cette jeune femme issue de cette famille a permis de reconstituer l’arbre généalogique et on
a pu prévenir la famille des risques qu’elle encourait en cas de grossesse.
Risque réel (déséquilibre viable à la naissance) :
-
Fertilité de l’homme diminue
Sélection naturelle via des fausses couches
Dépend des chromosomes impliquées dans la translocation :
Si on a les chromosomes 13 et 14 impliqués, le risque est surtout de trisomie 13. Le risque
de naissance d'un enfant vivant malformé est de 5% chez la femme et de 1% chez l'homme
(car il y a une baisse de la fertilité chez l'homme).
Pour une translocation 14q21q, le risque est de 15% chez la femme et chez l'homme de
10%(fertilité diminuée)
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Pour la translocation 21q21q, dans la descendance on a soit une monosomie 21 qui est
létale soit une trisomie 21, donc le risque réel est de 100% On a donc une impossibilité
d'avoir une procréation médicalement assistée ( il faut un don d'ovocytes ou de
spermatozoïdes
On peut trouver des trisomies 21 par translocation 21q21q mais en général on ne retrouve
pas cette translocation chez les parents.
c) Anomalie de structure déséquilibré chez le porteur.
On peut retrouver une microdélétion chromosomique ou un anneau. Risque pour la
descendance ?
Lors de la mise en évidence d’une anomalie de structure chez une personne on réalise une
enquête familiale (arbre généalogique pour voir qui est à risque dans la famille,
caryotypes….)
Anomalie chromosomique et pathologie génique
Pathologie récessive liée à l'X
On n'a pas de raisons de faire un caryotype chez un homme qui a une hémophilie A
car c'est génique et non chromosomique. Par contre si cet homme a aussi un retard mental,
il est important de lui faire son caryotype mais pas pour l'hémophilie A
Le gène de l'hémophilie est situé sur le chromosome X. L'hémophilie A est une
affection autosomique récessive c'est-à-dire que soit il faut être hémizygote comme un
homme avec un gène X qui ne fonctionne pas et il n'y en a pas d'autre pour compenser, soit
on a une femme conductrice d'hémophilie c'est-à-dire qu'elle a un gène qui ne fonctionne
pas mais c'est compensé sur l'autre X par un gène qui fonctionne
Donc quand on trouve une hémophilie A chez une femme on fait un caryotype. En
effet sur un des deux X, on a une mutation correspondant à l'hémophilie. Si sur l'autre X on a
une anomalie de structure de l'X causant la perte du gène de l'hémophilie, elle va faire une
hémophilie. On va chercher si une femme est porteuse d'une anomalie liée à l'X qui
normalement ne se voit que chez l'homme, il faut faire un caryotype. C'est comme ça qu'on a
pu localiser le gène de la myopathie de Duchenne qui ne touche que les hommes et c’est
grâce à une femme atteinte qu’on a pu localiser le gène car c’était une délétion non
compensée par son homologue X.
En résumé quand une femme qui a une pathologie récessive liée à l'X on a soit une délétion
de l’X ou alors elle est 45,X0.
Si suspicion d’un syndrome de l’X fragile :
On réalise un caryotype. On trouve un X fragile en Xq28 et c’est la biologie moléculaire qui
permet de faire le diagnostic final.
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Affection génique à manifestation inhabituelle.
Parfois on a chez un bébé un mégacolon congénital ou maladie de Hirschprung. Si celle-ci
s’associe a un retard mental, on va rechercher une anomalie chromosomique qui pourrait
expliquer non seulement sa maladie mais aussi le retard mental ce qui nous permet par la
suite de localiser le gène de la maladie de Hirschprung qui se situe sur le 13. Délétion sur le
13, deuxième localisation du gène de cette maladie après sa présence sur le 10.
Affection autosomique récessive avec fragilité chromosomique
A l'origine il y a une pathologie génique qui entraine secondairement des cassures
chromosomiques du fait d'anomalies de la réparation de l’ADN. On les appelle des maladies
« cassantes ». Elles sont autosomiques récessives (elles sont transmises par les deux
parents). Comme exemple de ces pathologies on a l’anémie de Fanconi : ataxietélangiectasie et le syndrome de Bloom.
Dans le syndrome de Bloom : on a des cassures et des échanges entre les chromatides
sœurs (90 échanges par mitoses contre 4-5 en temps normal), C'est un syndrome
d'anomalies de la réparation de l’ADN transmis par les deux parents avec présence de
troubles immunologiques. Ce qui nous permet de faire des marquages chromosomiques.
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