Bienvenu Camille Lequinio Agathe 31/01/2011 Cancéro, Immunité

Bienvenu Camille
Lequinio Agathe
31/01/2011
Cancéro, Immunité et Cancer, Mr Semana
IMMUNITE ET CANCER
Voici les questions auxquelles nous avons répondu pendant ce cours:
 Existe-t-il une réponse immunitaire anti-tumorale?
 Quel est le rôle de la réponse immunitaire innée?
 Quel est le rôle de la réponse immunitaire acquise?
 Comment ces tumeurs peuvent-elles aller au delà de la réponse
immunitaire (échappement de la tumeur)?
I-Ya-t-il une réponse immunitaire anti-
tumorale?
A-Preuves chez l'homme
Tout d'abord on peut mettre en évidence la présence de clones T et B qui sont
spécifiques d'antigènes de tumeurs:
 la rémission spontanée est associée à la présence d'anticorps et de
clones T spécifiques de la tumeur. Ceci est visible à l’analyse de la
tumeur.
 lors d'une biopsie de tumeur, on met en évidence la présence de
Lymphocytes Infiltrant la Tumeur (=TIL). D'ailleurs on récupère ces
TIL pour les multiplier in-vitro afin de les réinjecter au patient.
 De nombreux Ag de tumeurs ont été découverts par l'amplification et le
clonage de Lymphocytes T activés par la tumeur autologue. On a donc
mis en évidence que les lymphocytes avaient des cibles particulières, ils
sont dirigés contre des sites spécifiques de la tumeur.
Aussi on a remarqué que les individus immuno-déficients sont plus susceptibles à
certaines tumeurs, principalement celles induites par des virus.
Par ailleurs, pour certaines tumeurs (comme les mélanomes malins et les carcinomes
médullaires du sein) l'infiltration par des Lymphocytes (les TIL) est corrélée à un meilleur
pronostic. Les lymphocytes participent donc à l’élimination de la tumeur.

B-Modèle animal: preuves chez la souris
 Rôle de l'IFN γ (Interféron gamma)
Des souris déficientes en IFN γ (IFNγ -/-) développent spontanément, ou après induction
chimique, la tumeur.
 Les souris sans Ly T ni Ly B (Rag -/-) ont un taux plus élevé de tumeurs
spontanées.
Rq : Rag sont des gènes important pour la différentiation des lymphocyte T et B car ils
permettent de fournir les récepteurs pour l’antigène ( BCR et TCR).
 Les souris à la fois IFN -/- et Rag -/- présentent une fréquence de carcinomes
encore plus élevée, ces 2 éléments sont donc en partie indépendants :
- les souris Rag -/- ont un déficit en immunité acquise, donc concernant les T CD8
cytotoxiques
- les souris IFNγ -/- ont à la fois un défaut d'immunité acquise (T CD8) et d'immunité
innée (l'IFN γ active les cellules NK)
 Rôle de la perforine
Les souris déficientes en Perforine (perforine -/-) développent également plus de
tumeurs que les souris « sauvages ».
La perforine étant un des composants des granules cytolytiques des Ly T CD8 et des cellules
NK. Ces cellules les secrètent pour détruire leurs cibles.
Ainsi, toute modification de la réponse immunitaire, naturelle (chez l’homme) ou induite
(chez la souris) entraine une augmentation des tumeurs, il existe donc une réponse
immunitaire anti-tumorale.
II-Rôle de la réponse immunitaire innée dans le
rejet de tumeur
Pour qu'il y ait une réponse immunitaire adaptative antigène spécifique, il faut en premier lieu
une réponse innée qui prenne en charge la tumeur. Il faudra donc que les cellules tumorales
soient reconnues comme étrangères pour avoir secondairement la réponse adaptative.
Cette réponse innée a 3 rôles:
 Reconnaître la tumeur comme élément étranger
 alerter, c’est-à-dire envoyer des signaux pour faire savoir que la
tumeur est là.
 détruire, les cellules tumorales qui commencent à proliférer.

A-Reconnaître
1-Les cellules NK
Elles sont activées par la reconnaissance des cellules tumorales ayant perdu
l'expression de leurs molécules HLA classe I. (Rappel: les molécules CMH-I se lient à un
récepteur inhibiteur des cellules NK, donc les protège de la lyse de ces NK). Les tumeurs vont
perdre ces molécules.
Elles sont en même temps activées via le récepteur NKG2D qui reconnaît :
 des molécules MIC-A et MIC-B, dont l'expression à la surface des cellules
tumorales est induite par le stress
 la protéine Rae I, exprimée principalement sur les tumeurs.
Si une tumeur est recouverte d'anticorps, les cellules NK vont la détruire via le
phénomène d'ADCC (cytotoxicité cellulaire dépendante des Ac), ceci impliquant la molécule
CD16 qui est le récepteur au fragment constant (Fc) des IgG.
De plus, des médiateurs solubles tels que le TNFα, l'IL-2 ou encore l'IL-12
potentialisent l'action des cellules NK.
2-Les lymphocytes T γδ
Cellules minoritaires, ils représentent moins de 10% des Lymphocytes T. Comme les
T αβ ils sont générés dans le thymus. Ces T γδ vont aussi détruire la tumeur.
Ils sont activés par des molécules de petit poids moléculaire (peptides antigéniques différents
de ceux des lymphocytes T αβ), généralement phosphatés, communiquant des signaux de
stress et/ou d’infection. Ce sont donc l’expression de signaux de danger.
3-Les cellules dendritiques (DC)
Ce sont les cellules présentatrices d’antigène par excellence, elles présentent les
peptides aux lymphocytes T dans les organes lymphoïdes secondaires.
Dans le cas des tumeurs, les DC sont activées par reconnaissance de fragment de
fibronectine par leur TLR-4.
Les molécules de stress cellulaire HSP (Heat Shock Proteins) participent également à
l'activation des DC, en étant reconnues par la molécule CD 91, les TLR-2 ainsi que les TLR-
4.
B-Alerter
Il faut alerter leur environnement pour faire savoir que le danger est présent et activer
le système immunitaire antigène spécifique.
Les cellules NK et les Ly Tγδ vont sécréter de l'IFNγ, il véhicule l’information pour
activer les cellules immunocompétentes.

Quand aux DC, une fois activées par la fibronectine ou les HSP, elles vont maturer et
donc pouvoir synthétiser des cytokines inflammatoires type Th1, c'est à dire du TNFα, de
l'IFNγ et de l'IL-12. Ces cytokines activent la réponse immunitaire cellulaire.
Elles vont aussi pouvoir présenter l'Ag,
 en augmentant l'expression des molécules HLA classes I et II,
 en augmentant l'expression des molécules de co-stimulation : CD80,
CD86, CD4O. Ce sont des molécules qui permettent à la CPA de coopérer
avec le lymphocyte T.
 en dégradant et en présentant des peptides exogènes (débris de cellules
tumorales) sur les molécules HLA.
C-Détruire
Les cellules NK vont induire l'apoptose des cellules cibles (les cellules tumorales) par
 libération de perforine/granzyme (voie soluble). Ce sont des molécules
lytiques qui rentrent dans la cellule cible et la détruisent en perforant sa
membrane.
 expression de Fas-L (fas-ligand) qui va entraîner une signalisation via Fas
récepteur (voie membranaire)
 expression de la molécule Trail (ressemble à Fas) qui va entraîner une
signalisation via trail receptor (voie membranaire).
Tous ces mécanismes vont activer des caspases dans les cellules tumorales, induisant leur
apoptose.
D-Eliminer
Concernant les Ly Tγδ, ils vont induire l'apoptose des cellules cibles par libération de
perforine/granzyme conduisant à la perforation de la membrane de la cellule tumorale, se
qui induit l'activation des caspases.
Les macrophages, activés par l'INFγ, possèdent des récepteurs aux fragment Fc des Ig.
La reconnaissance des Ig spécifiques des cellules tumorales par ces récepteurs va entraîner :
 la libération d'enzymes lysosomiaux toxiques
 la libération de métabolites oxygénés également toxiques pour les cellules
cancéreuses
 la sécrétion de TNFα, qui favorise l'apoptose grâce au récepteur TNF-R1
impliquant l'activation de caspases, et qui favorise aussi la nécrose de la
tumeur, car il entraîne une thrombose des vaisseaux à l'origine d'une
hypoxie.
Récapitulatif :
La réponse immunitaire innée a donc 3 rôles : reconnaître, alerter, détruire
 Reconnaître
Grâce à ses systèmes de reconnaissance :
- du stress (MIC, HSP, TLR-2 et -4)

- du non-soi (perte de l'expression des molécules HLA de classe I)
 Alerter: induction de la réponse immunitaire acquise
- Grâce aux cytokines et aux médiateurs lipidiques inflammatoires (IFNγ,
TNFα, IL-12, PGE2)
- Grâce à la maturation des cellules dendritiques par la signalisation via les TLR et le
TNF
 Détruire
- Cellules NK et Tγδ : lyse par perforine/granzyme et Fas/Fas-L
- Macrophages activés et armés : lyse par enzymes lysosomiales
Quand la réponse immunitaire innée n'est pas suffisante pour éliminer toutes les cellules
tumorales, la réponse immunitaire antigénique spécifique peut prendre le relais.
Et cela est valable pour toute défense de l’organisme vis-à-vis du non soi.
III- La réponse immunitaire anti-tumorale
antigénique spécifique
Conditions pour une réponse anti-tumorale spécifique : 
  existence d'antigènes spécifiques de la tumeur ou d'un type de tumeur.
  reconnaissance de ces antigènes par les lymphocytes T via le TCR.
A- Les Antigènes de tumeur
1-Les différents types
 Ag spécifiques d'une tumeur ou d’un type de tumeur :
Ils sont retrouvés lors d'une mutation ponctuelle unique à un patient comme une translocation
chromosomique par exemple.
Ce sont des antigènes spécifiques d’un type tumoral, par exemple concernant
- des gènes des protéines de fusion BCR-ABL
- des idiotypes Ig et TCR dans les lymphomes B et T.
Idiotype: c'est la partie variable d'une Ig sur un lymphocyte B et d'un TCR sur un
Lymphocyte T, deux structures qui servent à reconnaître mais peuvent aussi être reconnues.
Dans les leucémies B ou T, suite à un réarrangement concernant ces récepteurs, il y aura une
expansion clonale de cellules tumorales ayant le même TCR ou Ig de surface. Ces derniers
vont entraîner la fabrication de clones anti-T ou anti-B luttant contre la tumeur.
 Ag communs à plusieurs tumeurs de même type :
- Mélanomes/carcinomes: MAGE, BAGE, GAGE
- Ag viraux dans les tumeurs viralement induites, par exemple :
→ les produits des gènes E6 et E7 du papillomavirus humain codent pour des protéines
impliquées dans le carcinome cervical.
→ Le produit du gène EBNA-1 de l'Epstein-Barr Virus, est particulièrement exprimé dans