Cellules NK (grands lymphocytes) NK = Natural Killer Ces cellules

Cellules NK (grands lymphocytes)
NK = Natural Killer
Ces cellules ont un cytoplasme granuleux (LGL: large granular lymphocyte) avec des granulations
azurophiles. Ce sont des cellules qui ressemblent aux lymphocytes T mais qui n'ont pas de TCR, ni
de CD3. Elles peuvent tuer des cellules cibles spontanément.
I) Ontogénie
Ce sont des cellules qui se différencient et maturent dans la moelle osseuse, à partir de la cellule
souche hématopoïétique (CSH). Il va y avoir formation de progéniteurs lymphoïdes qui sont
communs aux lymphocytes T, aux lymphocytes B et aux cellules NK. Il y a un progéniteur qui
continue sa différenciation dans la moelle osseuse (il est encore bipotentiel: il peut donner des T et
des NK uniquement), puis on aura un progéniteur uniquement NK qui, sous l'influence de l'IL-15,
va donner la cellule NK mature (marqueur: CD56).
Les cellules NK matures passent dans la circulation sanguine et vont s'accumuler dans certains
organes comme la rate, le foie, le placenta, ou encore la cavité péritonéale. En périphérie, ces
cellules vont exercer leurs fonctions de cytotoxicité.
Les cellules NK vont tuer des cellules anormales (cellules infectées ou tumorales). La question était
de savoir comment une cellule NK qui n'a pas de TCR pouvait faire la différence entre une cellule
normale et une cellule anormale.
II) Les récepteurs des cellules NK
A la surface des cellules NK, on trouve 2 grands types de récepteurs:
- Récepteurs activateurs
- Récepteurs inhibiteurs
A) Récepteurs activateurs
Il existe 3 types de récepteurs activateurs:
• Par recrutement de DAP-12:
- superfamille des Ig:
KIR2D-S 1 à 5 et KIR3D-S 1 (domaine court) (killer cells Ig like receptors)
NKp44
- lectines: NKG2C ou E + CD94
NKG2D-S
Ces récepteurs activateurs agissent en recrutant DAP-12, qui présente des motifs ITAM sur sa partie
intracellulaire, pour envoyer le signal.
Ces récepteurs ont comme ligand HLA-E et MICA et B.
• Par recrutement de CD3 ζ/CD3 ζ, CD3 ζ/RFcεγ, RFcεγ/ RFcεγ
- superfamille des Ig : NKp30, NKp46, CD16
RFcε/γ: chaîne γ du récepteur du Fc des IgE.
Ces récepteurs utilisent des chaînes d'IgE ou de CD3 (zeta) afin de transmettre le signal (présence
de motifs ITAM sur leur partie intracellulaire).
• Par costimulation: DAP-10, qui possède des motifs YINM, qui permettent le recrutement de
la PI3 kinase
- lectines : NKG2D-S et NKG2D-L (ligand : MICA ou B)
Il y a toute une série de récepteurs activateurs, monomorphiques, qui sont soit des lectines, soit des
Ig. Ces récepteurs vont envoyer leurs signaux de différentes manières, via le motif YINM.
B) Récepteurs inhibiteurs
Ils présentent, dans leur partie intracellulaire, des motifs ITIM qui permettent le recrutement de
phosphatases. Les ligands sont HLA-E ou HLA-A, B et C.
KIR2D-L (5) et KIR3D-L (3) long domaine (ligands: HLA-A, B, C)
NKG2A + CD94 (ligand: HLA-E)
III) Fonctions des cellules NK
Les cellules NK tuent des cellules de façon spontanée.
Dans le cas d'une cellule saine, on a des récepteurs activateurs qui vont reconnaître des ligands (→
signal d'activation). En même temps, elle a des récepteurs inhibiteurs qui reconnaissent des
molécules de classe I du CMH présents sur toutes les cellules, ce qui va activer des phosphatases et
inhiber le signal d'activation.
Dans le cas d'une cellule anormale, on observe une inhibition de l'expression des molécules de
classe I du CMH (mécanisme d'échappement aux lymphocytes T CD8). Le récepteur inhibiteur ne
fonctionne pas et la cellule NK va lyser la cellule anormale (sous l'influence de sa transformation ou
d'un virus, elle n'exprime plus de molécules de classe I du CMH).
Ce n'est donc pas un mécanisme spécifique.
Cette théorie est appelée la théorie du ''Missing self'' (perte du soi).
La cellule NK utilise un deuxième mécanisme de lyse qui est aussi utilisé par les macrophages ou
les lymphocytes T: phénomène ADCC.
La cellule NK possède, à sa surface, des récepteurs du fragment Fc des IgG. Quand une cellule est
anormale, elle exprime à sa surface des antigènes viraux ou tumoraux. Ces antigènes vont être la
cible d'anticorps reconnus par la cellule NK. Cette interaction envoie un signal d'activation à la
cellule NK qui va lyser la cellule cible. La lyse de la cellule va se faire selon différents mécanismes:
libération de granules contenant la perforine, qui crée des pores dans la membrane, ce qui permet le
passage de granzymes qui activent les caspases (cf cours LT CD8).
Les cellules NK ont différents rôles:
- anti-viral (très actif vis-à-vis du virus herpès)
- anti-tumoral
- libération de cytokines, dont TNFα et interféron-γ
- tolérance fœto-maternelle
Les cellules NKT:
Ce sont des cellules intermédiaires entre les cellules NK et les lymphocytes T. Elles expriment des
marqueurs de cellule NK et un TCR, avec une chaîne α et une chaîne β, qui est quasiment invariant.
Elles reconnaissent des glycosphingolipides (gangliosides) présentés par des CD1d.
Dans le cas des bactéries Gram - qui n'ont pas de LPS, les glycosphingolipides sont internalisés
dans des endosomes, associés aux CD1d et exprimés à la membrane. Dans le cas des bactéries
Gram - qui ont du LPS, elles vont activer TLR4 et induire la synthèse, par la cellule, de
glycosphingolipides qui vont être présentés aux cellules NKT.
Cette présentation par le CD1d aux cellules NKT se fait par des macrophages, des cellules
dendritiques et des lymphocytes B. Leur mode d'action est la libération de cytokines (interféron-γ,
IL-4 et IL-13) qui vont activer toutes les autres cellules (les lymphocytes T (CD4 et CD8), les
lymphocytes B et les cellules NK).