Mécanismes physiopathologiques et principe de l`exploration de l

Mécanismes physiopathologiques et principe de l’exploration de l’auto-immunité
- Mécanismes de la tolérance
- Rupture de tolérance et auto immunité
- Exploration des maladies auto immunes
 Importance de la clinique et de la biologie
 Interprétation des résultats immunologiques
Tolérance : absence de réponse des lymphocytes mis en présence des Ag
2 types
- Tolérance centrale maturation dans les organes lymphoïdes primaires (thymus et moelle
osseuse)
- Tolérance périphérique dans les tissus périphériques
Tolérance centrale
La diversité des récepteurs TCR et BCR étant due à un processus de réarrangement aléatoire, on
retrouve des récepteurs dirigés contre les agents pathogènes, mais aussi contre des composants du
soi.
Tolérance centrale, lymphocytes T
Les cellules du stroma thymique interagissent avec les Ly T
 Faible interaction => survie des Ly = sélection positive
 Pas d’interaction => mort des Ly
 Forte interaction => mort des Ly = sélection négative
 Interaction moyenne => Ly T régulateur naturel
On obtient donc des cellules T matures CD4+ ou CD8+ restreintes au CMH du soi.
Quelles sont les protéines du soi exprimées dans le thymus ?
- Protéines ubiquitaire à la surface des cellules stromales thymiques
- Protéines solubles présentes en concentration suffisante
- Protéines propre à des tissus non thymiques grâce au gène AIRE (autoimmune regulator) Ex :
cellule présente dans la rétine ou dans les ovaires, permettant une sélection des Ly
Et les molécules non exprimées au niveau du thymus ?
- Ag séquestré : ex thyroglobuline => ignorance immunitaire, car molécules à peine exprimées
et non rencontrées par les Ly T
- Sites immunologiquement privilégiés
o Barrière qui exclu le passage des Ly : cerveau, œil, testicule, utérus.
o Cytokines produites : TGF beta.
o Ligand de Fas => mort des Ly activés
- Mise en jeu de la tolérance périphérique

Tolérance centrale des Ly B
Dans la Moelle osseuse, les Ly B sont confrontés aux Ag du soi
 Faible liaison => maturation = sélection positive
 Liaison moyenne => anergie
 Forte liaison => révisions de Rc => si la forte liaison persiste => mort des Ly = sélection
négative
Tolérance périphérique
Si interaction avec auto AG
- Ly B : pas de coopération des Ly T
- Ly T : ne reçois que le signal 1 du
CPA
- Ly Treg
 Anergie
 Délétion
Anergie : Le CPA qui rencontre une cellule
du soi n’est pas activé, il n’exprime pas de
B7 => pas de second signal.
Ly T régulateurs : reconnaissent un auto Ag, passent dans la
circulation : signal suppresseur pour les Ly qui pourraient réagir
avec les Ly contre le soi.
Autres fonctions du Ly Treg
- Production de cytokines anti inflammatoires = TGF beta et IL-10
- Tue les Ly effecteurs par cytolyse
- Expriment le CD 25, sous unité du récepteur à l’ IL-2 : fixent cytokines +++ : privent les Ly T
effecteur d’IL-2 nécessaires à leur survie
- Inéquation avec cellules dendritique : les maintiennent immatures
- Ly T régulateur dis induits, produits à la périphérie à partir de Ly CD4 naïfs :
- Th3 : muqueuse, tolérance orale, secrète IL-4, IL-10 et TGF béta
Tolérance orale : A J0 on inocule de l’ovalbumine par voie orale à une souris. On prend un groupe contrôle auquel on ne
touche pas. Au bout de 7 jours, si on injecte de l’ovalbumine = pas de réponse immunitaire au groupe 1, alors qu’il y a une
réaction du groupe contrôle non nourris à l’ovalbumine. Permet une tolérance périphérique aux aliments que l’on mange,
non présents au niveau du thymus.
- TR1 : produites en présence d’IL-10, produisent du TGF beta

Maladie auto immune : généralité et pathologies
 Touchent 5% de la population
 3eme cause de morbidité dans les pays développé
 Femmes + touchées que hommes
 Adultes ++
Il en existe un très grand nombre mais on retrouve une caractéristique commune : inflammation
chronique
- Evolution variable : progressif, par poussée
- Début : brutal, insidieux…
Santé publique :
- Maladie chronique
- Morbidité, mortalité ++
- Cout des traitements ++
Classées en 2 catégories, association possible de MAI, mal connu, multifactorielle
MAI spécifiques d’organes
MAI systémique
- Diabète de type 1 : contre ilots beta
de Langerhans
- Myasthénie
- Pemphigus
Vitiligo
- lupus
- polyarthrite rhumatoïde
- sclérodermie
Auto réactivité (n’est pas auto immunité) : activation de Ly auto réactif est physiologique, faible
degrés d’auto réactivité => nécessaires à la survie des Ly
Auto immunité : rupture de tolérance, système de contrôle débordés => production d’effecteurs
détruisant les tissus.
- Anomalies du système immunitaire
- Environnement
- Génétique

Cas particulier : molécules HLA comme facteur de prédisposition
- La capacité des Ly T à réagir à un Ag particulier dépend du génotype du CMH
 Moins efficaces dans la présentation de certains auto Ag => pas d’induction de sélection
négative
 Au niveau périphérique, certaines HLA pourraient présenter plus d’auto Ag aux LyT
Ex : HLA-B-27 associé à la spondylarthrite ankylosante / HLA-DR3 ou DR4 et diabète de type 1 :
presque tous les patients diabétiques les présentent, alors que HLA-DR2 n’est que rarement retrouvé
Contexte infectieux inflammatoire comme facteur de prédisposition aux MAI
Si une CPA présente une cellule du soi => elle rencontre un microbe, s’active. Si elle rencontre un Ly T
qui réagit aux cellules du soi => Activation du Ly T avec les 2 signaux => auto immunité
Mimétisme moléculaire
Ressemblance entre un peptide dérivé d’un agent pathogène et un AG du soi
Décrit dans le diabète avec le virus Coxsackie ou valvulopathie après angine à streptocoque
Auto Ag séquestrés dans un organe, libérés dans la circulation après un traumatisme
Ex : œil, trauma, libération d’auto Ag inconnu par les Ly
T => activation des Ly T , se mettent à attaquer les 2
yeux .