IV. Présentation de 3 études cliniques avec

LAURENT Emeline
Master « Méthodologie des Essais Cliniques »
Faculté de Médecine Montpellier - Nîmes
Maître de stage : Melle Thao TRAN
Association ARCAGY
Hôpital Hôtel-Dieu
1, Place du Parvis Notre-Dame
75 181 Paris CEDEX 04
Directrice : Mme Bénédicte VOTAN
RAPPORT
DE
STAGE

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I. Introduction ............................................................................................................ 3
II. La pharmacovigilance en recherche clinique ..................................................... 3
1. Evènements indésirables et évènements indésirables graves ............................. 3
2. Evènements indésirables graves attendus et inattendus ..................................... 3
3. Critère d’intensité ............................................................................................... 4
III. Les cancers gynécologiques et leurs principaux traitements ............................. 4
1. Le cancer du sein ............................................................................................... 4
2. Le cancer de l’ovaire .......................................................................................... 5
3. Les différents traitements de chimiothérapie ..................................................... 5
IV. Présentation de 3 études cliniques avec ARCAGY comme promoteur ............. 6
1. Objectifs et schémas de ces études .................................................................... 6
a. Cancer du sein ................................................................................................ 6
(1) Protocole TAXEL .............................................................................. 6
b. Cancer de l’ovaire .......................................................................................... 7
(1) Protocole CAR\TAXHY .................................................................... 7
(2) Protocole CALYPSO ......................................................................... 7
2. Médicaments utilisés .......................................................................................... 8
a. Carboplatine (Paraplatine) ........................................................................... 8
b. Chlorhydrate de Doxorubicine (Caelyx) ...................................................... 8
c. Paclitaxel (Taxol) ......................................................................................... 8
d. Capécitabine (Xeloda) ................................................................................. 9
e. Topotécan (Hycamtin) ................................................................................. 9
3. Effets indésirables attendus liés à ces médicaments .......................................... 9
a. Cancer du sein ................................................................................................ 9
(1) Protocole TAXEL .............................................................................. 9
b. Cancer de l’ovaire ........................................................................................ 11
(1) Protocole CAR\TAXHY .................................................................. 11
(2) Protocole CALYPSO ....................................................................... 13
V. Regulation context ........................................................................................... 15
1. Texts ................................................................................................................. 15
2. Information concerning the study medication ................................................. 16
3. Notification of adverse events ......................................................................... 16
4. Notification of Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions ................ 17
5. Annual Safety Report ....................................................................................... 18
VI. Pharmacovigilance at ARCAGY ..................................................................... 20
1. Management of the new serious adverse events .............................................. 20
a. Expected and / or unrelated serious adverse events ..................................... 20
b. Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions (SUSAR) ..................... 21
2. Annual safety report ......................................................................................... 22
3. Safety updates .................................................................................................. 22
VII. Conclusion ....................................................................................................... 22
VIII. Remerciements ............................................................................................. 22
IX. Appendix 1: example of a SAE form ............................................................... 23
X. Appendix 2: example of a narrative ................................................................. 25
XI. Appendix 3: Example of a CIOMS form ......................................................... 26
XII. Appendix 4: Example of Safety Updates Declaration ..................................... 28
1. Letter to the Ethic Committee .......................................................................... 28
2. Listing .............................................................................................................. 29
3. CIOMS form .................................................................................................... 30

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I. Introduction
J’ai effectué mon stage de Master Professionnel « Méthodologie des Essais
Cliniques » au sein de l’association ARCAGY qui a son siège à l’hôpital de l’Hôtel-
Dieu à Paris. ARCAGY est une association à but non lucratif, fondée en 1993, qui a
pour but la recherche clinique, biologique et thérapeutique pour faciliter la lutte contre
tous les types de cancers, dont les cancers gynécologiques. Mon travail au sein de
l’association comprenait le suivi en pharmacovigilance de trois essais cliniques,
concernant le cancer du sein et de l’ovaire, dont le promoteur est ARCAGY ; et plus
particulièrement le traitement des évènements indésirables graves. Ces essais étant
conduits selon la nouvelle réglementation sur les essais cliniques mise en place
récemment en France, mon travail comprenait également l’étude des différents textes
de cette nouvelle réglementation, au niveau national et international, en vue de leur
mise en application pratique.
II. La pharmacovigilance en recherche clinique
La pharmacovigilance tient une place primordiale au sein de la recherche
clinique. Pour un médicament, elle consiste à relever, analyser et diffuser l’ensemble
des évènements indésirables survenus chez les patients traités par ce médicament,
qu’il soit utilisé en routine, s’il dispose d’une autorisation de mise sur le marché, ou
qu’il soit évalué au cours d’un essai clinique. Ces essais cliniques peuvent avoir lieu
aussi bien au cours du développement du médicament (phases I à III) qu’après qu’il
ait obtenu une autorisation de mise sur le marché (phase IV).
1. Evènements indésirables et évènements indésirables graves
Dans le cadre d’un essai clinique, on entend par « évènement
indésirable » toute modification défavorable et non souhaitée de la structure, de la
fonction ou de la chimie du corps survenant au cours de l’utilisation du produit à
l’essai, mais indépendamment d’un lien de causalité éventuel avec l’utilisation de ce
produit. On considère également comme « évènement indésirable » toute aggravation
d'une anomalie préexistante survenant au cours de l'utilisation d'un produit à l'essai.
On considère comme « évènement indésirable grave » (EIG) tout évènement
entraînant le décès, mettant en jeu le pronostic vital, entraînant une hospitalisation ou
une prolongation d’hospitalisation, provoquant une invalidité permanente ou une
incapacité temporaire grave, provoquant une anomalie congénitale, une malformation
fœtale ou un avortement, ou médicalement significatif. On considère comme
médicalement significatif tout événement clinique ou résultat de laboratoire considéré
comme grave et ne correspondant pas aux critères de gravités définis ci-dessus. Ils
peuvent faire courir un risque au patient et nécessitent une intervention médicale pour
prévenir une issue correspondant à l’un des critères de gravité mentionnés
précédemment.
2. Evènements indésirables graves attendus et inattendus
On considère comme « événement indésirable grave attendu » (EIG-A) un
événement qui est mentionné dans la version la plus récente de la brochure
investigateur de l’essai ou dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) pour
les médicaments ayant déjà une autorisation de mise sur le marché (AMM). Cette

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définition s’applique également au médicament de l’essai lorsqu’il est administré pour
une même population hors indication de l’AMM.
On considère comme « événement indésirable grave inattendu » (EIG-I) un
événement non mentionné, ou différent par sa nature, son intensité, son évolution par
rapport à la brochure investigateur de l’essai ou au résumé des caractéristiques du
produit ( RCP) pour les médicaments ayant déjà une autorisation de mise sur le
marché (AMM).
3. Critère d’intensité
Le critère d’intensité d’un événement indésirable ne doit pas être confondu
avec le critère de gravité (événements indésirables graves et non graves). En
cancérologie, l’intensité des évènements est estimée selon la classification NCI-CTAE
(National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events).
Les évènements sont classés en différentes catégories basées sur des critères
d’anatomie et de physiopathologie, puis sous-catégories mettant en jeu le processus de
la maladie, ses symptômes, son diagnostique… Chaque événement est ensuite
découpé en cinq niveaux d’intensité :
 Grade 1 (légère) : n’affecte pas l’activité quotidienne habituelle du
patient.
 Grade 2 (modérée) : perturbe l’activité quotidienne habituelle du
patient.
 Grade 3 (sévère) : empêche l’activité quotidienne habituelle du patient.
 Grade 4 (très sévère) : impose des mesures de réanimation et / ou
menace le pronostic vital.
 Grade 5 : décès (n’existe pas pour tous les types d’événement).
III. Les cancers gynécologiques et leurs principaux
traitements
Il existe de nombreux cancers gynécologiques dont le cancer du sein, le cancer
de l’ovaire, le cancer du col de l’utérus, le cancer de l’endomètre… Les deux cancers
gynécologiques les plus fréquents sont les cancers du sein (une femme sur onze en
France) et de l’ovaire (une femme sur soixante dix en France).
1. Le cancer du sein
Avec près de 42 000 nouveaux cas en France chaque année, il s’agit du cancer
féminin le plus répandu. Le pronostic est établi sur le bilan carcinologique cardio-
pulmonaire, hépatique et osseux. Il est fonction de l'existence d'adénopathies
(ganglions augmentés de taille) et de métastases et dépend de la précocité du
traitement. Le taux de survie dépend de la taille de la tumeur et de l'atteinte
ganglionnaire.
Il existe différentes possibilités de traitement du cancer du sein :
 La chirurgie :
o La mastectomie (ablation du sein) est pratiquée dans les tumeurs
volumineuses.
o La tumorectomie (ablation de la tumeur) est pratiquée le plus souvent
actuellement.

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 La radiothérapie loco-régionale ou la curiethérapie complètent le geste
chirurgical, soit avant, soit après.
 La chimiothérapie est utilisée soit avant ou après la chirurgie, soit seule
dans certains cas.
2. Le cancer de l’ovaire
Avec plus de 3 500 victimes chaque année en France, le cancer de l'ovaire est
la première cause de décès par cancer gynécologique après le cancer du sein. A
l'origine de ce bilan préoccupant : une détection souvent trop tardive. Pourtant la
chirurgie seule suffit à guérir la plupart des cancers dépistés précocement, c'est-à-dire
ceux qui restent localisés à l'ovaire.
Malheureusement, la grande majorité de ces tumeurs sont diagnostiquées à un
stade tardif, alors qu’elles ont déjà envahi le bassin ou essaimé des métastases à
distance. A ces stades avancés, le taux de survie à cinq ans chute rapidement, passant
de 75 %, pour les stades 1, à 10 % pour les cancers avec métastases à distance.
Cependant, quelques évolutions thérapeutiques favorables se dessinent. Ainsi,
la réalisation de deux interventions chirurgicales, entrecoupées de trois cycles de
chimiothérapie, permet de mieux contrôler la tumeur. La deuxième intervention a
pour but de rechercher et d’enlever le tissu tumoral résiduel. Des essais de
chimiothérapie initiale, pour réduire la taille de la tumeur avant chirurgie, sont
également en cours.
3. Les différents traitements de chimiothérapie
Le but de la chimiothérapie est d'enrayer ou de ralentir l'évolution de la
prolifération des cellules tumorales. Les médicaments employés tuent les cellules en
agissant sur l'ADN, sur l'ARN ou sur les protéines des cellules, pour bloquer certaines
étapes de la division cellulaire. Ceux qui agissent sur l'ADN peuvent se coupler à ses
bases, s'intercaler entre elles et ainsi ouvrir la double hélice ou provoquer la formation
d'oxygène, qui casse le filament d'ADN. Certains médicaments interviennent dans la
synthèse des macromolécules protéiques, d'autres bloquent l'action d'enzymes chargés
de réparer les cassures de l'ADN.
Les médicaments antimitotiques sont regroupés en familles différant par leur
mode d'action biochimique :
 Les antagonistes des folates : Le Méthotraxe (MTX) est un puissant inhibiteur
de la dihydrofolate réductase, un des enzymes clés du cycle de la thymidine.
La présence de folates sous forme réduite, ou tétrafolates (FH4), est
indispensable à l’action de transfert d’un radical méthyle par la thymidilate
synthétase, et aboutit à la formation de difolates (FH2). Pour régénérer les
tétrafolates (FH4) à partir des difolates (FH2), la dihydrofolate réductase est
indispensable. Le MTX est un inhibiteur compétitif, et prévient la réduction
des difolates. La cellule est privée d’un métabolite indispensable à la synthèse
de l’ADN, s’accroît en taille (formant des mégaloblastes) et meurt.
 Les anti-métabolites comme le 5-fluorouracile, la cytosine-arabinoside, la 6-
Mercaptopurine la 6-thioguanine et la capécitabine. Ces médicaments
anticancéreux cytotoxiques inhibent la synthèse des acides nucléiques (ADN,
ARN), indispensables pour la multiplication et la différenciation des cellules.