LAURENT Emeline Master « Méthodologie des Essais Cliniques » Faculté de Médecine Montpellier - Nîmes RAPPORT DE STAGE Maître de stage : Melle Thao TRAN Association ARCAGY Hôpital Hôtel-Dieu 1, Place du Parvis Notre-Dame 75 181 Paris CEDEX 04 Directrice : Mme Bénédicte VOTAN I. Introduction ............................................................................................................ 3 II. La pharmacovigilance en recherche clinique ..................................................... 3 1. 2. 3. Evènements indésirables et évènements indésirables graves ............................. 3 Evènements indésirables graves attendus et inattendus ..................................... 3 Critère d’intensité............................................................................................... 4 III. Les cancers gynécologiques et leurs principaux traitements ............................. 4 1. Le cancer du sein ............................................................................................... 4 2. Le cancer de l’ovaire .......................................................................................... 5 3. Les différents traitements de chimiothérapie ..................................................... 5 IV. Présentation de 3 études cliniques avec ARCAGY comme promoteur ............. 6 1. Objectifs et schémas de ces études .................................................................... 6 a. Cancer du sein ................................................................................................ 6 (1) Protocole TAXEL .............................................................................. 6 b. Cancer de l’ovaire .......................................................................................... 7 (1) Protocole CAR\TAXHY .................................................................... 7 (2) Protocole CALYPSO ......................................................................... 7 2. Médicaments utilisés .......................................................................................... 8 a. Carboplatine (Paraplatine) ........................................................................... 8 b. Chlorhydrate de Doxorubicine (Caelyx)...................................................... 8 c. Paclitaxel (Taxol)......................................................................................... 8 d. Capécitabine (Xeloda) ................................................................................. 9 e. Topotécan (Hycamtin) ................................................................................. 9 3. Effets indésirables attendus liés à ces médicaments .......................................... 9 a. Cancer du sein ................................................................................................ 9 (1) Protocole TAXEL .............................................................................. 9 b. Cancer de l’ovaire ........................................................................................ 11 (1) Protocole CAR\TAXHY .................................................................. 11 (2) Protocole CALYPSO ....................................................................... 13 V. Regulation context ........................................................................................... 15 1. Texts ................................................................................................................. 15 2. Information concerning the study medication ................................................. 16 3. Notification of adverse events ......................................................................... 16 4. Notification of Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions ................ 17 5. Annual Safety Report ....................................................................................... 18 VI. Pharmacovigilance at ARCAGY ..................................................................... 20 1. Management of the new serious adverse events .............................................. 20 a. Expected and / or unrelated serious adverse events ..................................... 20 b. Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions (SUSAR)..................... 21 2. Annual safety report ......................................................................................... 22 3. Safety updates .................................................................................................. 22 VII. Conclusion ....................................................................................................... 22 VIII. Remerciements ............................................................................................. 22 IX. Appendix 1: example of a SAE form ............................................................... 23 X. Appendix 2: example of a narrative ................................................................. 25 XI. Appendix 3: Example of a CIOMS form ......................................................... 26 XII. Appendix 4: Example of Safety Updates Declaration ..................................... 28 1. Letter to the Ethic Committee .......................................................................... 28 2. Listing .............................................................................................................. 29 3. CIOMS form .................................................................................................... 30 2 I. Introduction J’ai effectué mon stage de Master Professionnel « Méthodologie des Essais Cliniques » au sein de l’association ARCAGY qui a son siège à l’hôpital de l’HôtelDieu à Paris. ARCAGY est une association à but non lucratif, fondée en 1993, qui a pour but la recherche clinique, biologique et thérapeutique pour faciliter la lutte contre tous les types de cancers, dont les cancers gynécologiques. Mon travail au sein de l’association comprenait le suivi en pharmacovigilance de trois essais cliniques, concernant le cancer du sein et de l’ovaire, dont le promoteur est ARCAGY ; et plus particulièrement le traitement des évènements indésirables graves. Ces essais étant conduits selon la nouvelle réglementation sur les essais cliniques mise en place récemment en France, mon travail comprenait également l’étude des différents textes de cette nouvelle réglementation, au niveau national et international, en vue de leur mise en application pratique. II. La pharmacovigilance en recherche clinique La pharmacovigilance tient une place primordiale au sein de la recherche clinique. Pour un médicament, elle consiste à relever, analyser et diffuser l’ensemble des évènements indésirables survenus chez les patients traités par ce médicament, qu’il soit utilisé en routine, s’il dispose d’une autorisation de mise sur le marché, ou qu’il soit évalué au cours d’un essai clinique. Ces essais cliniques peuvent avoir lieu aussi bien au cours du développement du médicament (phases I à III) qu’après qu’il ait obtenu une autorisation de mise sur le marché (phase IV). 1. Evènements indésirables et évènements indésirables graves Dans le cadre d’un essai clinique, on entend par « évènement indésirable » toute modification défavorable et non souhaitée de la structure, de la fonction ou de la chimie du corps survenant au cours de l’utilisation du produit à l’essai, mais indépendamment d’un lien de causalité éventuel avec l’utilisation de ce produit. On considère également comme « évènement indésirable » toute aggravation d'une anomalie préexistante survenant au cours de l'utilisation d'un produit à l'essai. On considère comme « évènement indésirable grave » (EIG) tout évènement entraînant le décès, mettant en jeu le pronostic vital, entraînant une hospitalisation ou une prolongation d’hospitalisation, provoquant une invalidité permanente ou une incapacité temporaire grave, provoquant une anomalie congénitale, une malformation fœtale ou un avortement, ou médicalement significatif. On considère comme médicalement significatif tout événement clinique ou résultat de laboratoire considéré comme grave et ne correspondant pas aux critères de gravités définis ci-dessus. Ils peuvent faire courir un risque au patient et nécessitent une intervention médicale pour prévenir une issue correspondant à l’un des critères de gravité mentionnés précédemment. 2. Evènements indésirables graves attendus et inattendus On considère comme « événement indésirable grave attendu » (EIG-A) un événement qui est mentionné dans la version la plus récente de la brochure investigateur de l’essai ou dans le résumé des caractéristiques du produit (RCP) pour les médicaments ayant déjà une autorisation de mise sur le marché (AMM). Cette 3 définition s’applique également au médicament de l’essai lorsqu’il est administré pour une même population hors indication de l’AMM. On considère comme « événement indésirable grave inattendu » (EIG-I) un événement non mentionné, ou différent par sa nature, son intensité, son évolution par rapport à la brochure investigateur de l’essai ou au résumé des caractéristiques du produit ( RCP) pour les médicaments ayant déjà une autorisation de mise sur le marché (AMM). 3. Critère d’intensité Le critère d’intensité d’un événement indésirable ne doit pas être confondu avec le critère de gravité (événements indésirables graves et non graves). En cancérologie, l’intensité des évènements est estimée selon la classification NCI-CTAE (National Cancer Institute – Common Terminology Criteria for Adverse Events). Les évènements sont classés en différentes catégories basées sur des critères d’anatomie et de physiopathologie, puis sous-catégories mettant en jeu le processus de la maladie, ses symptômes, son diagnostique… Chaque événement est ensuite découpé en cinq niveaux d’intensité : Grade 1 (légère) : n’affecte pas l’activité quotidienne habituelle du patient. Grade 2 (modérée) : perturbe l’activité quotidienne habituelle du patient. Grade 3 (sévère) : empêche l’activité quotidienne habituelle du patient. Grade 4 (très sévère) : impose des mesures de réanimation et / ou menace le pronostic vital. Grade 5 : décès (n’existe pas pour tous les types d’événement). Les cancers traitements III. gynécologiques et leurs principaux Il existe de nombreux cancers gynécologiques dont le cancer du sein, le cancer de l’ovaire, le cancer du col de l’utérus, le cancer de l’endomètre… Les deux cancers gynécologiques les plus fréquents sont les cancers du sein (une femme sur onze en France) et de l’ovaire (une femme sur soixante dix en France). 1. Le cancer du sein Avec près de 42 000 nouveaux cas en France chaque année, il s’agit du cancer féminin le plus répandu. Le pronostic est établi sur le bilan carcinologique cardiopulmonaire, hépatique et osseux. Il est fonction de l'existence d'adénopathies (ganglions augmentés de taille) et de métastases et dépend de la précocité du traitement. Le taux de survie dépend de la taille de la tumeur et de l'atteinte ganglionnaire. Il existe différentes possibilités de traitement du cancer du sein : La chirurgie : o La mastectomie (ablation du sein) est pratiquée dans les tumeurs volumineuses. o La tumorectomie (ablation de la tumeur) est pratiquée le plus souvent actuellement. 4 La radiothérapie loco-régionale ou la curiethérapie complètent le geste chirurgical, soit avant, soit après. La chimiothérapie est utilisée soit avant ou après la chirurgie, soit seule dans certains cas. 2. Le cancer de l’ovaire Avec plus de 3 500 victimes chaque année en France, le cancer de l'ovaire est la première cause de décès par cancer gynécologique après le cancer du sein. A l'origine de ce bilan préoccupant : une détection souvent trop tardive. Pourtant la chirurgie seule suffit à guérir la plupart des cancers dépistés précocement, c'est-à-dire ceux qui restent localisés à l'ovaire. Malheureusement, la grande majorité de ces tumeurs sont diagnostiquées à un stade tardif, alors qu’elles ont déjà envahi le bassin ou essaimé des métastases à distance. A ces stades avancés, le taux de survie à cinq ans chute rapidement, passant de 75 %, pour les stades 1, à 10 % pour les cancers avec métastases à distance. Cependant, quelques évolutions thérapeutiques favorables se dessinent. Ainsi, la réalisation de deux interventions chirurgicales, entrecoupées de trois cycles de chimiothérapie, permet de mieux contrôler la tumeur. La deuxième intervention a pour but de rechercher et d’enlever le tissu tumoral résiduel. Des essais de chimiothérapie initiale, pour réduire la taille de la tumeur avant chirurgie, sont également en cours. 3. Les différents traitements de chimiothérapie Le but de la chimiothérapie est d'enrayer ou de ralentir l'évolution de la prolifération des cellules tumorales. Les médicaments employés tuent les cellules en agissant sur l'ADN, sur l'ARN ou sur les protéines des cellules, pour bloquer certaines étapes de la division cellulaire. Ceux qui agissent sur l'ADN peuvent se coupler à ses bases, s'intercaler entre elles et ainsi ouvrir la double hélice ou provoquer la formation d'oxygène, qui casse le filament d'ADN. Certains médicaments interviennent dans la synthèse des macromolécules protéiques, d'autres bloquent l'action d'enzymes chargés de réparer les cassures de l'ADN. Les médicaments antimitotiques sont regroupés en familles différant par leur mode d'action biochimique : Les antagonistes des folates : Le Méthotraxe (MTX) est un puissant inhibiteur de la dihydrofolate réductase, un des enzymes clés du cycle de la thymidine. La présence de folates sous forme réduite, ou tétrafolates (FH4), est indispensable à l’action de transfert d’un radical méthyle par la thymidilate synthétase, et aboutit à la formation de difolates (FH2). Pour régénérer les tétrafolates (FH4) à partir des difolates (FH2), la dihydrofolate réductase est indispensable. Le MTX est un inhibiteur compétitif, et prévient la réduction des difolates. La cellule est privée d’un métabolite indispensable à la synthèse de l’ADN, s’accroît en taille (formant des mégaloblastes) et meurt. Les anti-métabolites comme le 5-fluorouracile, la cytosine-arabinoside, la 6Mercaptopurine la 6-thioguanine et la capécitabine. Ces médicaments anticancéreux cytotoxiques inhibent la synthèse des acides nucléiques (ADN, ARN), indispensables pour la multiplication et la différenciation des cellules. 5 Les agents alkylants comme les moutardes azotées, les aziridines, les sulfonates alkylés et les nitrosourées : ce sont des molécules qui forment des liaisons chimiques fortes avec des atomes riches en électrons (dits nucléophiles), comme le soufre ou l’azote de l’ADN, entraînant une impossibilité de se diviser lors de la mitose suivante. Les sels de platine comme le cisplatine ou le carboplatine : Ces adduits inhibent la réplication de l’ADN en se liant à lui via l’atome de platine. Les anthracyclines et agents intercalant comme la daunorubicine, la doxorubicine, l’épirubicine, la dactinomycine, la mitoxantrone et l’amsacrine : lors de la division cellulaire, les agents intercalants empêchent le désenroulement par les topo-isomérases de l’ADN et donc la transcription. Les anti-topoisomérases I et II comme le ténoposide (ou VM-26) et l’étoposide (topoisomérase II), l’irinotécan et le topotécan (topoisomérase I). Les taxanes comme le taxol et le taxotère : ils modifient le rapport tubuline soluble / tubuline polymérisée en favorisant la polymérisation excessive, et la création de microtubules anormalement stables. La cellule perd toutes les possibilités du dynamisme des microtubules, pour des processus aussi importants que la mitose, le maintien de la morphologie cellulaire, et les transports intracellulaires. Présentation de 3 études cliniques avec ARCAGY comme promoteur IV. L’association ARCAGY est le promoteur de différents essais cliniques multicentriques, tant sur le plan national, via le groupe GINECO (Groupe d’Investigateurs Nationaux pour l’Etude des Cancers de l’Ovaire et du sein), que sur le plan international, grâce à un partenariat avec le groupe international du GCIG (Gynecology Cancer InterGroup) comprenant des groupes coopérateurs du monde entier : Allemagne, Autriche, Scandinavie, Italie, Royaume-Uni, Belgique, Etats-Unis, Canada, Australie, Nouvelle-Zélande… Ces différentes études cliniques portent essentiellement sur les cancers gynécologiques, et notamment les cancers du sein et de l’ovaire. Elles visent à évaluer l’efficacité et la tolérance de nouvelles associations de médicaments déjà existant par rapport à des traitements prescrits de façon standard. 1. Objectifs et schémas de ces études a. Cancer du sein (1) Protocole TAXEL L’Etude TAXEL est une étude nationale multicentrique de phase II, prospective, randomisée et ouverte. Elle concerne des patientes atteintes de cancer du sein métastatique et ayant déjà reçu un traitement par des anthracyclines, qui sont des cytotoxiques de référence dans le traitement de la maladie métastatique du cancer du sein. 6 Le but de cet essai est de comparer l’efficacité et la tolérance de la combinaison de traitements capécitabine (XELODA) – paclitaxel (TAXOL) selon deux modes d’administration : Bras A : le schéma standard avec la capécitabine à 2000 mg/m²/jour en deux prises de J1 à J14 et le paclitaxel hebdomadaire à 60 mg/m², i.e. à J1, J8 et J15, par cycles de 21 jours. Bras B : un nouveau schéma expérimental avec la capécitabine à 2000 mg/m²/jour cinq jours par semaine, i.e. de J1 à J5, de J8 à J12 et de J15 à J19, et le paclitaxel hebdomadaire à 80 mg/m², i.e. à J1, J8 et J15, par cycles de 28 jours. Le traitement est arrêté en cas de progression de la maladie, ou après six à neuf cycles de traitement. Les patientes sont suivies pendant dix-huit mois après la fin du traitement. b. Cancer de l’ovaire (1) Protocole CAR\TAXHY L’Etude CAR\TAXHY est une étude nationale multicentrique, prospective, randomisée et ouverte. Elle concerne des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire avancé ayant reçu au minimum une ligne de chimiothérapie, ayant intégré au moins une fois un sel de platine et un taxane (la dernière ligne de chimiothérapie doit avoir comporté un sel de platine), et dont la maladie progresse sous traitement ou rechute dans les six mois qui suivent le dernier cycle de chimiothérapie. Le but de cet essai est de comparer l’efficacité de trois traitements à base de paclitaxel : Bras A : paclitaxel en monothérapie à 80 mg/m²/semaine, par cycles de 28 jours. Bras B : paclitaxel à 80 mg/m²/semaine et topotécan à 3 mg/m²/semaine, par cycles de 28 jours. Bras C : paclitaxel à 80 mg/m²/semaine et carboplatine avec une AUC (Area Under Curve) de 5 mg/mL/mn au jour 1 de chaque cycle, par cycles de 28 jours. Le traitement est arrêté en cas de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable, ou après six à neuf cycles de traitement. Les patientes sont suivies pendant dix-huit mois après la fin du traitement. (2) Protocole CALYPSO L’Etude CALYPSO est une étude internationale multicentrique de phase III, prospective, randomisée et ouverte. Les pays participant actuellement à l’étude sont : la France, le Canada, la Norvège, le Danemark, la Suède, l’Allemagne, l’Autriche, l’Australie, la Nouvelle Zélande, la Suisse, l’Italie, et l’Arabie Saoudite, via les différents groupes coopérateurs du GCIG (Gynecology Cancer InterGroup). Elle concerne des patientes atteintes d’un cancer de l’ovaire avancé ayant reçu au minimum une ligne de chimiothérapie, ayant intégré au moins une fois un sel de platine et un taxane (la dernière ligne de chimiothérapie doit avoir comporté un sel de platine), et dont la maladie rechute plus de six mois après le dernier cycle de chimiothérapie. 7 Le but de cet essai est de comparer l’efficacité d’une nouvelle association de traitement, chlorhydrate de doxorubicine (CAELYX) et carboplatine, avec l’association standard, paclitaxel et carboplatine : Bras A : chlorhydrate de doxorubicine à 30 mg/m² et carboplatine avec une AUC (Area Under Curve) de 5 mg/mL/mn au jour 1 de chaque cycle, par cycles de 28 jours. Bras B : paclitaxel à 175 mg/m² et carboplatine avec une AUC (Area Under Curve) de 5 mg/mL/mn au jour 1 de chaque cycle, par cycles de 21 jours. Le traitement est arrêté en cas de progression de la maladie, de toxicité inacceptable. Les patientes sont suivies pendant cinq ans au total. 2. Médicaments utilisés a. Carboplatine (Paraplatine) Il s’agit d’un sel de platine, dérivé du cisplatine. Il en diffère par une meilleure solubilité qui diminue la toxicité sur le rein, mais une plus grande toxicité pour les cellule du sang. Son mode d’action est le même : agent alkylant, il se lie durablement à l’ADN et inhibe la synthèse de l’ARN et des protéines. Il s’administre par voie veineuse exclusive, en perfusion brève de moins d’une heure, à la dose de 300 à 400 mg/m² toutes le 3 à 4 semaines. Le carboplatine est utilisé (le plus souvent en association) dans le traitement des cancers de l’ovaire et de l’utérus, du testicule (dysembryomes), dans le cancer bronchique à petites cellules et les carcinomes des voies aéro-digestives supérieures. La première AMM en France d’un médicament à base de Carboplatine date de 1987. b. Chlorhydrate de Doxorubicine (Caelyx) Le chlorhydrate de doxorubicine est une anthracycline. Il est indiqué dans les cas suivants : en monothérapie chez les patients ayant un cancer du sein métastatique, avec un risque cardiaque augmenté. dans le traitement d'un cancer ovarien à un stade avancé chez les femmes après l'échec d'une chimiothérapie de première intention à base de platine. dans le traitement du Sarcome de Kaposi (SK) associé au SIDA chez des patients ayant un faible taux de CD4 (< 200 lymphocytes CD4/mm3) et présentant des lésions cutanéo-muqueuses ou viscérales étendues. L’AMM en France du Caelyx date de 1996. c. Paclitaxel (Taxol) Il s’agit d’un taxane. Tout d’abord dénommé taxol, il est développé aux ÉtatsUnis et en Europe depuis les années 1980, et s’est montré efficace dans le traitement des cancers de l’ovaire, du sein et des bronches (liés au tabagisme). La première AMM en France d’un médicament à base de Paclitaxel date de 1993. 8 d. Capécitabine (Xeloda) La capécitabine est un médicament anticancéreux qui appartient à la famille des fluoropyrimidines (anti-métabolites). Son originalité tient dans le fait qu’il s’agit d’un médicament qui peut être pris par voie orale sur plusieurs jours en continu, à la différence des formes intraveineuses qui sont d’administration intermittente. La capécitabine est inactive, cependant une fois absorbée elle est transformée au niveau de la tumeur. Active dans de nombreux cancers, la capécitabine est surtout indiquée dans les cancers du sein qui n’ont pas répondu aux traitements classiques. L’AMM en France du Xeloda date de 2001. e. Topotécan (Hycamtin) Le topotécan est un dérivé hémisynthétique de la camptothécine. Son activité antitumorale est due à l'inhibition de la topo-isomérase I, par stabilisation du complexe covalent enzyme/ADN. La seule indication actuelle est constitué par le carcinome métastatique de l'ovaire, après échec d'une ou deux lignes de traitement ayant obligatoirement comporté un sel de platine. La première AMM en France de l’Hycamtin date de 1996. 3. Effets indésirables attendus liés à ces médicaments a. Cancer du sein (1) Protocole TAXEL CARBOPLATINE XELODA (Capécitabine) Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropénie Anémie Thrombopénie Leucopénie Troubles cardiaques Embolie Insuffisance cardiaque Accident vasculaire cérébral Affections du système immunitaire Réactions allergiques Urticaire 9 Affections gastro-intestinales Diarrhées Nausées Vomissements Douleurs abdominales Constipation Flatulences Dyspepsie Stomatites Sécheresse de la bouche Troubles du métabolisme et de la nutrition Anorexie Mucosites Déshydratation Affections hépato-biliaires Hyperbilirubinémie Augmentation des taux de SGOT/ASAT Elévation du taux d’alcaline phosphatase Troubles généraux et anomalies au site d’administration Fatigue Asthénie Episode fébrile Léthargie Œdème périphérique Malaise Réaction secondaire à l’extravasation Gonflement Rougeur Douleur Affections du système nerveux Paresthésie Dysgueusie Neuropathie Ototoxicité Neurotoxicité centrale Somnolence Léthargie Céphalée Affections rénales et urinaires Augmentation de l'uricémie et de la créatininémie Diminution de la clairance Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée Toux Epistaxis Rhinorrhée Bronchospasme 10 Affections de la peau et du tissu sous-cutané Alopécie Prurit Erythème Syndrome d’érythrodysesthésie palmoplantaire Eruption Sécheresse cutanée Troubles de la pigmentation Desquamation Eruptions maculaires Affections oculaires Larmoiement Conjonctivite Irritation oculaire Affections musculo-squelettiques et systémiques Arthralgie Douleur dorsale Douleur des extrémités Affections psychiatriques Insomnie Dépression nerveuse Infections et infestations Herpes simplex Rhinopharyngite b. Cancer de l’ovaire (1) HYCAMPTIN (Topotecan) Protocole CAR\TAXHY CARBOPLATINE PACLITAXEL Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropénie Anémie Neutropénie fébrile Neutropénie fébrile Leucopénie Thrombocytopénie Troubles cardiaques Embolie Insuffisance cardiaque Accident vasculaire cérébral Tachycardie Bradycardie Syncope Troubles du rythme Infarctus du myocarde Troubles sévères de la conduction Fibrillation Bloc atrio-ventriculaire 11 Affections du système immunitaire Réaction d'hypersensibilité Réaction anaphylactique Angioedème Urticaire Affections gastro-intestinales Nausée Vomissement Diarrhée Constipation Douleur abdominale Troubles du métabolisme et de la nutrition Mucosites Anorexie Affections hépato-biliaires Hyperbilirubinémie Augmentation des taux de SGOT/ASAT Augmentation du taux d'alcalinephosphatase Myélotoxicité Troubles généraux et anomalies au site d’administration Réaction secondaire à l'extravasation Frissons, fièvre Asthénie Fatigue Malaise Rougeur Douleur Erythème Décoloration cutanée Affections musculo-squelettiques et systémiques Arthralgie Myalgie Affections du système nerveux Neuropathie périphérique Ototoxicité Paresthésie Neurotoxicité centrale Disgueusie Neuropathie motrice Vertige Nervosité Insomnie Dépression Neuropathie autonome Affections rénales et urinaires Augmentation de l'uricémie et de la créatininémie Diminution de la clairance 12 Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée Bronchospasme Affections de la peau et du tissu sous-cutané Alopécie Prurit Erythème Réaction cutanée Rougeur Modification transitoire de la peau Dermatite exfoliante Modification transitoire des ongles (2) CAELYX (Chlorhydrate de Doxorubicine) Protocole CALYPSO CARBOPLATINE PACLITAXEL Affections hématologiques et du système lymphatique Neutropénie Anémie Leucopénie Thrombocytopénie Neutropénie fébrile Troubles cardiaques Insuffisance cardiaque Embolie Tachycardie Arythmie bénigne Tachycardie Troubles du rythme cardiaque Accident vasculaire cérébral Bradycardie Syncope Infarctus de myocarde Troubles sévères de la conduction Fibrillation Bloc atrio ventriculaire Affections gastro-intestinales Nausée Vomissement Diarrhée Constipation Douleur abdominale Dyspepsie Troubles généraux et anomalies au site d’administration Réaction secondaire à l'extravasation Frissons, fièvres Allergie, réaction anaphylactique, hypersensibilité Asthénie Malaise Erythème Erythème 13 Œdème Douleur dorsale Douleur à la poitrine Sudation Syndrome d’érythrodysesthésie palmoplantaire Somnolence Œdème Rougeur Douleur Décoloration cutanée Vertige Dyspnée Pharyngite Souffle court Asthme Affections hépato-biliaires Augmentation des taux de SGOT/ASAT Augmentation du taux d'alcalinephosphatase Hyperbilirubinémie Myélotoxicité Troubles du métabolisme et de la nutrition Mucosites Anorexie Affections musculo-squelettiques et systémiques Arthralgie Myalgie Affections du système nerveux Neuropathie périphérique Ototoxicité Paresthésie Vertige Neurotoxicité centrale Disgueusie Neuropathie motrice Nervosité Insomnie Dépression Neuropathie autonome Affections rénales et urinaires Augmentation de l'uricémie et de la créatininémie Diminution de la clairance Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Dyspnée Bronchospasme Affections de la peau et du tissu sous-cutané Alopécie Prurit Urticaire Erythème Rougeur Eruptions maculaires Desquamation Rougeur 14 Formation d'ampoules Ulcération Peau sèche Décoloration de la peau Réaction cutanée Rougeur Modification transitoire de la peau Dermatite exfoliante Modification transitoire des ongles Troubles vasculaires Thrombose Vasodilatation Thrombose veineuse Infections et infestations Complication infectieuse Regulation context V. 1. Texts The conduct of every clinical trials is regulated by several texts on both European and national levels. Concerning more particularly pharmacovigilance, currently effective laws are following: a. International level NOTE FOR GUIDANCE ON GOOD CLINICAL PRACTICE (ICH Harmonized Tripartite Guideline). This text concerns three regions: USA, Japan and Europe. b. European level DIRECTIVE 2001/20/CE OF THE EUROPEAN PARLIAMENT AND OF THE COUNCIL OF 4th April 2001, relating to the approach to the legal and administrative provisions and regulations of the member states about the application of good clinical practices in the conduct of clinical trials in humans. Detailed guidance on the collection, verification and presentation of adverse reaction reports arising from clinical trials on medicinal products for human use (April 2006). c. National level Decree n°2006-477 of 26th April 2006 modifying Chapter I Title II Book I of public health code’s first part, concerning biomedical researches (regulation measures). Decree of 24th May 2006 setting content and modalities of an adverse effect or new events declaration, within the framework of biomedical researches concerning biomedical researches on medicinal products for human use. 15 Decree of 19th May 2006 setting declaration’s modalities, form and content of the Annual Safety Report on a biomedical research on medicinal products for human use. 2. Information concerning the study medication According to the decree of 24th May 2006: Information concerning the study medication of a clinical trial must appear in a reference document. This document can be constituted by: The summary of product characteristics if the investigational medicinal product has a marketing authorization in a Member State of the European Community and is used in accordance to the conditions defined in this authorization. If the investigational product has a marketing authorization in several Member States of the European Community, the sponsor can choose the most appropriate summary of product characteristics for the safety of the participants to the study. The investigator’s brochure, if the investigational medicinal product has no marketing authorization in any Member State of the European Community. The reference document is attached to research authorization’s application to the Competent Authority (Afssaps in France) and the application for the Ethic Committee’s opinion (CPP in France). 3. Notification of adverse events According to the European Directive: The investigator shall report all serious adverse events immediately to the sponsor except for those that the protocol or investigator's brochure identifies as not requiring immediate reporting. The immediate report shall be followed by detailed, written reports. Adverse events and/or laboratory abnormalities identified in the protocol as critical to safety evaluations shall be reported to the sponsor according to the reporting requirements and within the time periods specified in the protocol. For reported deaths of a subject, the investigator shall supply the sponsor and the Ethics Committee with any additional information requested. The sponsor shall keep detailed records of all adverse events which are reported to him by the investigator or investigators. These records shall be submitted to the Member States in whose territory the clinical trial is being conducted, if they so request. 16 According to the decree of 24th May 2006: The investigator assess each adverse event regarding its seriousness. He also assess the relationship of each serious adverse event with each investigational medicinal product and with the other possible treatments and forwards the evaluation’s results to the sponsor. The sponsor evaluates then himself the seriousness of all adverse events reported by the investigators, their relationship with each investigational medicinal product and with the other possible treatments, but also the expectedness of all adverse events. All adverse events that the investigator and the sponsor consider as probably related to the investigational medicinal product are mentioned as suspected adverse effects. When the evaluations of the relationship made by the investigator and the sponsor are different, they are both mentioned on adverse event report form. Notification of Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions 4. According to the European Directive: The sponsor shall ensure that all relevant information about Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions that are fatal or life-threatening is recorded and reported as soon as possible to the competent authorities in all the Member States concerned, and to the Ethics Committee, and in any case no later than seven days after knowledge by the sponsor of such a case, and that relevant follow-up information is subsequently communicated within an additional eight days. All other Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions shall be reported to the competent authorities concerned and to the Ethics Committee concerned as soon as possible but within a maximum of fifteen days of first knowledge by the sponsor of such a case, and that relevant follow-up information is subsequently communicated within an additional eight days. The sponsor shall also inform all investigators. According to the decree of 24th May 2006: The sponsor reports to the French Health Products Safety Agency: 1. All Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions possibly related to an investigational medicinal product and occurring during the concerned biomedical research. 2. All Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions possibly related to an investigational medicinal product and occurring off the concerned biomedical research, i.e.: 17 When the sponsor is the holder of a market authorization in a Member State of the European Community, he must report all Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions possibly related to the investigational medicinal product occurring during all other biomedical researches, and all Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions occurring off any biomedical research. When the investigational medicinal product has a market authorization in a Member State of the European Union but the sponsor is not the holder, he must declare all Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions possibly related to the investigational medicinal product occurring in all other biomedical researches from which he is the sponsor and conducted outside the European Community with the same investigational medicinal product. When the investigational medicinal product has no market authorization in any Member State of the European Community, the sponsor must declare Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions possibly related to the investigational medicinal product, including: all Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions occurring during an other biomedical research conducted inside or outside the European Community with the same investigational medicinal product and from which he is the sponsor; and all Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions coming from a spontaneous notification, a publication, or forwarded to the sponsor by an other health authority. All Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions occurring during the considered biomedical research must be electronically declared to the European database Eudravigilance concerning drugs adverse effects introduced by the European Medicines Agency, and to the French Health Products Safety Agency. All new events, including all new safety data which could drive to a new evaluation of the benefit / risk ratio of the biomedical research or of the investigational medicinal product, or which could be sufficient to consider the possibility of modifying the administration’s conditions of the investigational medicinal product, the conduct of the research, or the documents concerning the biomedical research, must be declared by the sponsor to the French Health Products Safety Agency and to the concerned Ethics Committee. 5. Annual Safety Report According to the European Directive: Once a year throughout the clinical trial, the sponsor shall provide the Member States in whose territory the clinical trial is being conducted and the Ethics Committee with a listing of all suspected serious adverse reactions which have occurred over this period and a report of the subjects' safety. 18 According to the decree of 19th May 2006: For the biomedical researches involving medicinal products for human use, the Annual Safety Report must be communicated to the French Health Products Safety Agency and to the concerned Ethics Committee. The Annual Safety Report must be forwarded within sixty days after the end of the period covered by this report. This is thereafter meant as data lock point. When the sponsor conducts only one research involving a investigational medicinal product within the European Community, the data lock point of the Annual Safety Report matches with the birthday of: 1. The delivery of this biomedical research’s first authorization within the European Community when : The investigational medicinal product possesses a market authorization in a Member State of the European Community but the sponsor is not the holder of this authorization. The investigational medicinal product has no market authorization. 2. The delivery of the investigational medicinal product’s first market authorization in the world when the sponsor is the holder of a market authorization for this investigational medicinal product in a Member State of the European Community. When the sponsor conducts several research involving the same investigational medicinal product within the European Community, he provides with only one Annual Safety Report. The closing date of this unique Annual Safety Report matches with the birthday of: 1. The delivery of one of those biomedical researches first authorization within the European Community when : The investigational medicinal product possesses a market authorization in a Member State of the European Community but the sponsor is not the holder of this authorization. The investigational medicinal product has no market authorization. 2. The delivery of the investigational medicinal product’s first market authorization in the world when the sponsor is the holder of a market authorization for this investigational medicinal product in a Member State of the European Community. The Annual Safety Report includes three parts: I. – An analysis of the safety of the people involved in the research. II. – The list of all suspected serious adverse events which have occurred during the research within the period covered by the report. III. – Synthesis tables including all signs and symptoms or diagnostics of the serious adverse events which have occurred since the beginning of the study and allowing a global vision of the clinical trial. 19 VI. Pharmacovigilance at ARCAGY 1. Management of the new serious adverse events All serious adverse events (SAE) occurring during the clinical trials sponsored by ARCAGY must be notified to the association by the investigator as soon as possible, in sending a Serious Adverse Event Form by fax (see appendix 1). When we receive a Serious Adverse Event Form at ARCAGY, the first work consists in confirming the assessment of the event’s causality and relationship with the study drugs, made by the investigator. a. Expected and / or unrelated serious adverse events If the event is either unrelated to the study medication or expected, i.e. its nature and severity are consistent with the applicable product information, the following treatment is made: We have to insure ourselves that following elements are present on the form: o Patient’s identification and date of birth. o Principal investigator’s name and address and reporter’s name. o Description and grade of the event. o Date of onset and date when event became serious. o Reason why the event is considered as serious and possible causes of the event. o Adverse event outcome and date of resolution, if applicable. o Dates of hospitalization, if applicable. o Date and cause of death, if applicable. o Start date of study medication and date and dose of last study medication administration o Action taken regarding study medication (continued, reduced, discontinued, delayed…) o Drugs given to treat the event, if applicable o Tests performed in relation with the event, if applicable We ask the investigator to provide with complementary details if one of the elements above is missing. We write a narrative regrouping all pieces of information described above, besides patient’s medical history and concomitant medication, i.e. all treatments taken as event occurred except study medication and event’s corrective treatment (see example on appendix 2). We enter the case in the Database ES1. The elements we enter in the database include the same one as in the narrative, but also all administration’s dates and doses of the study drugs. The adverse event, drugs, and tests are encoded using the MedDRA (Medical Dictionary for Regulatory Activities) which is a new international medical terminology designed to support the classification, retrieval, presentation, and communication of medical information throughout the medical product regulatory cycle. MedDRA was developed under the 20 auspices of the International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH). A CIOMS form is edited from the database ES1. This form is a standard form elaborated by a workgroup of the Council for International Organizations of Medical Sciences (see appendix 3). This form is essentially used to notify a serious adverse event to the authorities. When the event is still ongoing at the time when the investigator first declares the event to the sponsor or obtains a supplement of information after sending the initial report, he must send a follow-up when the outcome of event is known. Information contained in this follow-up is included in the original narrative and entered in the database. But we distinguish in both narrative and database information obtained through the initial report and the follow-up. All documents concerning the SAE, including the SAE form, the narratives, the CIOMS form and the follow-ups if applicable, are filed electronically and on paper. b. Suspected (SUSAR) Unexpected Serious Adverse Reactions If the event is related to study medications and unexpected, i.e. its nature and / or severity are inconsistent with the applicable product information, we first make the same treatment as above. Then, there are several possibilities depending on the trial and the countries participating: National trials: the event is entered on the EudraVigilance database. EudraVigilance is a data processing network and management system for reporting and evaluating suspected adverse reactions during the development and following the marketing authorisation of medicinal products in the European Economic Area. The Competent Authority (Afssaps) would be informed via this database. The event is also notified to the other investigators of the trial and to the Ethics Committee via a CIOMS report. International trials: o For the European countries: the event is entered on the EudraVigilance database. European Competent Authorities would be informed via this database. The event is also notified to the other groups participating to the study. Those groups must then inform their Ethics Committees and investigators. ARCAGY informs the French Ethics Committee and investigators. o For groups based in other countries: the event is notified to the GCIG (Gynecology Cancer InterGroup) groups participating to the study. Those groups must then inform their Ethics Committees, Competent Authorities and investigators. 21 2. Annual safety report For each protocol, according to the current French regulation, ARCAGY must write every year a safety report. This report includes a summary and an analysis of all serious adverse event which occurred during the study, including the expected and unexpected events. This report is notified to all Ethics Committees and investigators concerned by the GCIG groups participating to the trial and to the Competent Authorities by ARCAGY, in case of an international study (usually ARCAGY reports to the Competent Authorities, but some groups prefer doing this themselves). It is notified by ARCAGY to the French Ethics Committee, Competent Authority and investigators, in case of a national study. 3. Safety updates According to the Good Clinical Practice Guidelines, for each trial, it is recommended to inform the investigators and the Ethics Committees concerned of all SUSARs (Suspected Unexpected Serious Adverse Events) not occurring on the concerned study but observed with the Investigational Medicinal Products. Those SUSAR reports, which include a listing of the SUSARs (see appendix 4), are send every two weeks to all groups participating to the trial, so that they inform their investigators and Ethics Committees. ARCAGY informs the French Ethics Committee and investigators. VII. Conclusion La pharmacovigilance tient une place extrêmement importante en recherche clinique, tant dans les phases de mise au point de nouveaux médicaments que dans les phases de post-AMM. Il est primordial que les autorités locales des différents pays disposent de l’ensemble des informations concernant la sécurité d’un médicament, et donc notamment les évènements indésirables ayant eu lieu au cours de la vie du médicament, afin de pouvoir prendre une décision rapide en cas d’apparition de problèmes concernant la sécurité des patients utilisant le médicament. Ces décisions peuvent consister en un refus d’autorisation de mise sur le marché pour les médicaments qui n’en possèdent pas encore. Pour les médicaments disposant d’une autorisation de mise sur le marché, les autorités peuvent, en cas des problème et au vu des données dont elles disposent, décider de réduire le champ d’application d’un médicament ou même aller jusqu’à le retirer du marché. Il est donc primordial qu’elles soient informées dans les plus brefs délais de tous les évènements indésirables ayant lieu au cours des essais cliniques du monde entier, mais également ceux apparaissant lors d’un usage standard de ce médicament. La nouvelle réglementation mise en place en France permet une meilleure circulation des données, ce qui permettra aux autorités de réagir plus rapidement et de prendre les décisions qui s’imposent le plus rapidement possible. VIII. Remerciements Je tiens à remercier Thao TRAN et Bénédicte VOTAN pour l’aide qu’elles m’ont apporté tout au long de mon stage, ainsi que toute l’équipe de l’association ARCAGY pour l’accueil chaleureux qu’ils m’ont réservé. 22 IX. Appendix 1: example of a SAE form 23 24 X. Appendix 2: example of a narrative SAE n°1, initial report on 29/05/2006 This case concerns a 53-year-old female patient (021001) included in the CALYPSO study, “A multi-national, randomized, phase III, GCIG intergroup study comparing pegylated liposomal Doxorubicin (Caelyx) and Carboplatin vs. Paclitaxel and Carboplatin in patients with epithelial ovarian cancer in late relapse (>6 months)”, EudraCT number 2004-004456-39. Patient has been randomized in the arm Paclitaxel IV + Carboplatin IV Q3W. Her medical history included allergy to sulfa, anxiety and insomnia. Concomitant medication included Lorazepam, Dexamethasone (Decadron) and Granisetron (Kytril). On 02 February 2006, patient started intravenous study medications. On 18 May 2006, patient received last study medications administration, Paclitaxel 236 mg over 24 hours, followed by Carboplatin 655 mg beginning on the 19th of May over 9 hours. Patient had an allergic reaction on cycle 2, and has been receiving prolonged infusions since then. On 22 May 2006, ie. on Day 5 of Cycle 6, patient was hospitalized for a grade 2 vasovagal episode. Patient experienced an episode of decreased level of consciousness and slurred speech while having a bowel movement. The episode lasted ten minutes. She had diarrhea with abdominal cramps, but did not experience any vomiting, fever, chills, numbness tingling or blurred vision. She has had a similar episode in the past with constipation and straining. On 22 May 2006, physical examination including head and neck, cardiac and pulmonary, abdomen, neurological, cranial nerve, strength and sensation in extremities and tendon reflexes revealed unremarkable results. Laboratory investigations retrieved the following findings: WBC = 8,2 G/L (Normal values = 4,0-11,0 G/L), neutrophils = 7,5 G/L (Normal values: 2-7,5 G/L), platelets = 194 G/L (Normal values = 150-400 G/L), hemoglobin = 12,1 g/dL (Normal values: 11,5-16,5 g/dL), calcium = 2,22 mmol/L (Normal values = 2,15-2,55 mmol/L) and albumin = 42 g/L (Normal values = 35-50 g/L). ECG was performed and showed sinus rhythm and inverted T waves in the anterior leads. It was unclear whether this was a new finding or was present on previous electrocardiograms. Patient experienced some vague chest discomfort. On 22 and 23 May 2006, Cardiac enzymes [CK = 30 and 19 U/L respectively (N<150 U/L), Troponin T < 0,04 µg/L (N<0,04µg/L)] values allowed to rule out a more sinister cardiac event, no myocardial necrosis and CT of head to rule out cerebral metastases from her ovarian cancer. Investigator assessed the decreased level of consciousness was likely vasovagal in nature. On 23 May 2006, after 2 days hospitalization, event was resolved and patient was discharged. Study medications have been continued. As of 29 May 2006, event was resolved without sequelae. Investigator’s causality assessment has been mentioned as “not related to study medications”. The possible cause is “straining with (constipation) bowel movement”. 25 XI. Appendix 3: Example of a CIOMS form 26 27 XII. Appendix 4: Example of Safety Updates Declaration 1. Letter to the Ethic Committee ARCAGY (Association de Recherche sur les Cancers dont Gynécologiques) Hôtel - Dieu de Paris, 1 place du Parvis Notre-Dame - 75181 - Paris Cedex 04 - Tél. 01 42 34 83 2 Docteur XXX Présidente du CCPPRB Hôtel-Dieu 1 place du Parvis Notre-Dame 75004 PARIS Paris, le 11 août 2005. V/Réf. Projet de recherche XXX N° EUDRACT XXXX-XXXXXX-XX Objet : Essai CALYPSO « Essai Multi-National, Randomisé, Phase III, de l’Intergroupe GCIG, comparant un traitement par Doxorubicine Liposomale Pégylée (CAELYX®) et Carboplatine versus Paclitaxel et Carboplatine chez des Patientes atteintes d’un Cancer Ovarien Epithélial en rechute tardive (> 6 mois) » Madame La Présidente, Nous vous prions de bien vouloir trouver ci-joint six nouveaux Safety Updates d'événements indésirables graves et inattendus reliés aux médicaments testés avec le Caelyx et survenus dans d’autres essais que CALYPSO. Ces six cas sont résumés dans un tableau ci-joint. Vous en souhaitant bonne réception, nous vous prions de croire, Madame La Présidente, en l'expression de nos sentiments les meilleurs. Mademoiselle Thao TRAN Pharmacien Affaires Réglementaires et Pharmacovigilance 28 2. Listing Date CIOMS number Drug Indication for use Event Country Date received at GINECO 09/08/2005 2005-07-1954 Caelyx Mycosis fungoids Tumor lysis syndrome SWITZERLAND 05/08/2005 09/08/2005 2005-06-2532 Caelyx Ovarian cancer Respiratory failure UNITED STATES 05/08/2005 09/08/2005 2005-07-1154 Caelyx Mycosis fungoids General physical health deterioration SWITZERLAND 05/08/2005 09/08/2005 2003-02-3620 Caelyx Ovarian cancer Hemolytic uremic syndrome UNITED STATES 05/08/2005 09/08/2005 2005-07-0453 Caelyx Multiple myeloma Tumor lysis syndrome NETHERLANDS 05/08/2005 09/08/2005 2005-07-0446 Caelyx Multiple myeloma Pulmonary vasculitis AUSTRALIA 01/08/2005 29 3. CIOMS form 30