SOMMAIRE

A
AS SS SO OC CA AT TI IO ON N D DE ES S P PR RA AT TI IC CI IE EN NS S D DE E G GE EN NE ET TI IQ QU UE E M MO OL LE EC CU UL LA AI IR RE E ( (A AN NP PG GM M) )
Angiopathies cérébro-rétiniennes COL4A1
Page : 1/6
Référence : ANPGM_003 Numéro de version : 1.0
Date de Création : 01/05/2009
Date de validation en assemblée plénière: 15/06/2009
Date de la remise à jour :
Motif :
Validation :
Nom
Hôpital
Date
Rédacteur(s)
Dr. Manuèle Miné
Pr. Tournier-Lasserve
Centre de Référence des Maladies
Rares des vaisseaux du Cerveau et
de la Rétine
Laboratoire de Génétique
Moléculaire
Hôpital Lariboisière
Assistance Publique – Hôpitaux de
Paris
01/05/2009
Vérificateur(s)
Sous-groupe neurodégénératif
01/05/2009
Approbateur(s)
Bureau ANPGM :
Michel GOOSSENS
Marc DEPLECH
Michel VIDAUD
Hôpital Henri Mondor-APHP
Hôpital Cochin-APHP
Hôpital Beaujon-APHP
15/06/2009

A
AS SS SO OC CA AT TI IO ON N D DE ES S P PR RA AT TI IC CI IE EN NS S D DE E G GE EN NE ET TI IQ QU UE E M MO OL LE EC CU UL LA AI IR RE E ( (A AN NP PG GM M) )
Angiopathies cérébro-rétiniennes COL4A1
Page : 2/6
Référence : ANPGM_003 Numéro de version : 1.0
SOMMAIRE
I. Rappels sur la pathologie.......................................................................................................... 3
II. Contexte clinique pour l'analyse génétique ............................................................................ 3
A. Proposant ........................................................................................................................................ 3
B. Apparenté non atteint .......................................................................................................................... 4
C. Diagnostic prénatal ............................................................................................................................. 4
III. Arbres décisionnels pour l'analyse génétique ....................................................................... 4
A. Analyse génétique .............................................................................................................................. 4
B. Proposant ............................................................................................................................................ 4
C. Apparenté non atteint ......................................................................................................................... 5
D. Diagnostic prénatal ............................................................................................................................. 5
Annexe : Liste des laboratoires de diagnostic moléculaire d’angiopathie cérébro-rétienienne
COL4A1 ......................................................................................................................................... 6

A
AS SS SO OC CA AT TI IO ON N D DE ES S P PR RA AT TI IC CI IE EN NS S D DE E G GE EN NE ET TI IQ QU UE E M MO OL LE EC CU UL LA AI IR RE E ( (A AN NP PG GM M) )
Angiopathies cérébro-rétiniennes COL4A1
Page : 3/6
Référence : ANPGM_003 Numéro de version : 1.0
I. Rappels sur la pathologie
II. Contexte clinique pour l'analyse génétique
A. Proposant
Importance du recueil de toutes les informations cliniques et de l’IRM cérébrale, y compris chez les
apparentés
a- Recrutement en neuropédiatrie:
- Hémorragie cérébrale périnatale intra-parenchymateuse sans cause identifiée avec au moins un
signes associé (signes associés : retard de croissance intra utérin et/ou microcéphalie à la naissance et/ou
anomalies congénitales du segment antérieur de l’œil et/ou cataracte et/ou glaucome et/ou atrophie ou
hypoplasie du nerf optique et/ou anomalie du cortex cérébral -polymicrogirie, pachygirie- et/ou tortuosités
artériolaires rétiniennes et/ou hémorragies rétiniennes).
ou
- Hémorragie cérébrale intra-parenchymateuse après la période périnatale sans cause identifiée
(isolée ou avec leucoencéphalopathie).
ou
Le groupe des angiopathies cérébro-rétiniennes est très hétérogène cliniquement et génétiquement. Plusieurs phénotypes
distincts ont été associés à des mutations du gène COL4A1. Les informations disponibles actuellement sont très limitées du fait de
la découverte récente de l’implication de ce gène, du petit nombre de patients analysés et de la très grande variabilité des phénotypes
chez ces patients. La prévalence n’est pas établie.
La présentation clinique la plus fréquente est une microangiopathie cérébrale diffuse se révélant par une hémiplégie infantile
avec porencéphalie et /ou des hémorragies cérébrales de l’adulte jeune associés ou non à des signes extra-neurologiques chez le patient
index ou ses apparentés. L’IRM montre dans la majorité des cas une atteinte de la substance blanche sous la forme d’une
leucoencéphalopathie diffuse et/ou de lésions cavitaires (porencéphalie ou post-natales), associées parfois à des signes d’hémorragies
récentes ou anciennes. Les autres phénotypes cliniques connus, sont essentiellement ophtalmologiques : tortuosités artériolaires
rétiniennes pouvant se compliquer d’hémorragies rétiniennes, et d’anomalies congénitales du segment antérieur de l’oeil. Certains
patients présentent une atteinte rénale, des tortuosités artériolaires rétiniennes, des crampes musculaires et une leucoencéphalopathie
à l'IRM regroupé sous le syndrome d’HANAC (Hereditary Angiopathy with Nephropathy, Aneurysms, and muscle Cramps). Les sujets
porteurs d'une mutation COL4A1 peuvent être asymptomatiques mais présenter des anomalies à l’IRM cérébrale de type
leucoencéphalopathie, cavité(s) post-natales ou porencéphalique(s), anévrisme de la carotide et/ou micro-hémorragies. Il existe des
facteurs environnementaux dans la survenue chez les sujets mutés d’hémorragies cérébrales, qui font toute la gravité de cette
affection. Les premiers signes cliniques peuvent apparaître à tout âge. Le mode de transmission est autosomique dominant.
Le diagnostic de certitude est uniquement moléculaire. Le gène COL4A1, situé sur le bras long du chromosome 13 est un gène de
grande taille comprenant 52 exons qui code pour la sous unité alpha 1 du collagène IV, composant essentiel des membranes basales, en
particulier les basales des vaisseaux. Comme dans d’autres collagénopathies, les mutations identifiées au sein du gène COL4A1
affectent essentiellement un des résidus glycine situé dans l’un des motifs répétés Gly-X-Y de la triple hélice. Certains patients sont
porteurs d’une délétion ou insertion conservant le cadre de lecture au sein de la triple hélice (causée soit par une mutation de site
d’épissage entraînant une délétion d’un exon, soit par une petite délétion ou insertion au niveau de l’ADN génomique entraînant perte ou
un gain d’un ou plusieurs triplets Gly-X-Y au sein de la triple hélice). Il n’existe pas pour l’instant de corrélation génotype/phénotype
évidente. L’interprétation des variants de séquences autres que ceux affectant les résidus glycine soulèvent la question de leur
nature, mutation délétère ou polymorphisme non pathogène.
Un conseil génétique adapté permet la mise en place de mesures préventives (prévention des hématomes cérébraux par
césarienne, éviter les sports violents et limiter prise d’anticoagulants).
Centre Maladies Rares des Vaisseaux du Cerveau et de l’Oeil : http:// CERVCO.fr

A
AS SS SO OC CA AT TI IO ON N D DE ES S P PR RA AT TI IC CI IE EN NS S D DE E G GE EN NE ET TI IQ QU UE E M MO OL LE EC CU UL LA AI IR RE E ( (A AN NP PG GM M) )
Angiopathies cérébro-rétiniennes COL4A1
Page : 4/6
Référence : ANPGM_003 Numéro de version : 1.0
- Porencéphalie unique ou multiple sans cause identifiée, responsable de signes neurologiques
variés et parfois associés (hémiplégie, atteinte motrice bilatérale, épilepsie, retard psychomoteur ou
mental voire polyhandicap).
b- Recrutement en neurologie adulte:
- Patient ayant présenté avant l’âge de 50 ans une hémorragie cérébrale sans cause identifiée et
ayant une leucoencéphalopathie vasculaire diffuse, qu’il s’agisse d’un cas familial ou sporadique.
ou
- Patient ayant présenté avant l’âge de 50 ans une hémorragie cérébrale sans cause identifiée avec
signes associés chez lui même ou chez l’un de ses apparentés (tortuosités artériolaires rétiniennes
et/ou anomalies congénitales du segment antérieur de l’œil touchant l’iris ou la cornée, et/ou tout type de
cataracte juvénile et/ou hémiplégie infantile).
ou
- Patient ayant une leucoencéphalopathie vasculaire, découverte à l’occasion de signes
neurologiques variés (tout type d’accident vasculaire cérébral, céphalées, crises d’épilepsie, troubles des
fonctions supérieures) et avec signes associés neurologiques et/ou extra-neurologiques chez lui-
même ou l’un de ses apparentés (tortuosités artériolaires rétiniennes et/ou anomalies congénitales du
segment antérieur de l’œil touchant l’iris ou la cornée, et/ou tout type de cataracte juvénile et/ou hémiplégie
infantile et / ou anévrysme intracrânien asymptomatique et/ou hématurie chronique).
B. Apparenté non atteint
Un diagnostic présymptomatique peut être réalisé chez un apparenté non atteint et majeur souhaitant
connaître son statut. Le diagnostic ne peut être réalisé que si l'individu est lui-même demandeur : il ne peut
s'agir en aucun cas d'un prélèvement réalisé à l'initiative du médecin dans le cadre d'une enquête familiale.
De plus, la personne à risque doit être préparée à l'annonce d'un résultat qui peut bouleverser ses
perspectives d'avenir. Légalement (loi du 29 juillet 1994 ; décret d’application n° 2000-570 du 23 juin 2000,
Article R.145-15-5 du code de la santé publique), cette préparation et la réflexion associée doivent se faire
dans le cadre d'une consultation pluridisciplinaire déclarée auprès du ministère, associant un généticien, un
psychologue, +/- un psychiatre, +/- une assistante sociale, et suivant un protocole type de prise en charge.
Le diagnostic présymptomatique ne peut être réalisé que si la mutation en cause dans la famille a été
identifiée.
C. Diagnostic prénatal
Le diagnostic prénatal permet de proposer des mesures préventives au cours de l’accouchement et
puis dès la naissance. Il ne peut être réalisé que si la mutation en cause dans la famille a été identifiée et
après discussion du dossier auprès d’un Centre Pluridisciplinaire de Diagnostic Prénatal.
III. Arbres décisionnels pour l'analyse génétique
A. Analyse génétique
Le diagnostic direct est réalisé par PCR et séquençage des 52 exons et jonctions exon/intron du gène
COL4A1. La recherche de délétions/duplications par QMPSF est en cours de transfert diagnostic.
B. Proposant
La stratégie diagnostique est présentée figure 1.
La répartition des mutations sur les différents exons est très inégale. La très grande majorité des
mutations touche les exons codant pour le domaine de la triple hélice (exons 3 à 48). Toutefois, en

A
AS SS SO OC CA AT TI IO ON N D DE ES S P PR RA AT TI IC CI IE EN NS S D DE E G GE EN NE ET TI IQ QU UE E M MO OL LE EC CU UL LA AI IR RE E ( (A AN NP PG GM M) )
Angiopathies cérébro-rétiniennes COL4A1
Page : 5/6
Référence : ANPGM_003 Numéro de version : 1.0
raison de la découverte récente de l’implication de ce gène et de l’absence de relation
génotype/phénotype établie, nous réalisons le criblage des 52 exons et jonctions intron/exon en
première intention pour chaque patient. La recherche de délétions et duplications est en cours de
transfert diagnostic.
En fonction des informations cliniques du patient et de ses apparentés, et en cas de négativité du
criblage des 52 exons chez un adulte, pourra également poser la question de l’indication du criblage
d’autres gènes connus comme étant responsables d‘hémorragie cérébrale de type APP ou de
leucoencéphalopathie héréditaires de type NOTCH3.
Figure 1 : Stratégie diagnostique pour l'analyse du gène COL4A1
C. Apparenté non atteint
Stratégie diagnostique pour l'analyse du gène COL4A1 dans le cadre du diagnostic présymptomatique de la
maladie :
PCR et séquençage pour recherche de la mutation détectée chez l’apparenté
Deux extractions d’ADN sont réalisées à partir de deux prélèvements sanguins indépendants :
Si la mutation n’est pas retrouvée, la vérification sur le second prélèvement du patient est réalisée de façon
simultanée avec la recherche de la mutation chez le patient index (même mix de PCR et de séquence) car
les amorces et conditions de PCR ont pu changer depuis la première détermination chez le patient index.
D. Diagnostic prénatal
Notre laboratoire fournit les informations nécessaires à la réalisation du test (amorces, conditions PCR, …)
au laboratoire qui possède l’agrément pour la réalisation d’examens de génétique dans le cadre du
diagnostic prénatal.
Gène COL4A1
Mutation hétérozygote de type Glycine
Ou
modification du nombre de triplets Gly-X-Y
dans le domaine de la triple hélice
PCR-séquence: 52 exons
STOP +
Absence de mutation typique
Variant ne touchant pas de Glycine:
Arguments en faveur d’une mutation:
-absence chez les contrôles
-conservation dans autres espèces ou autre
collagènes
-ségragation avec le phénotype
-néomutation
(QMPSF en cours de
transfert diagnostic)