SOMMAIRE
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ASSOCATION DES PRATICIENS DE GENETIQUE MOLECULAIRE (ANPGM) Angiopathies cérébro-rétiniennes COL4A1 Page : 1/6 Numéro de version : 1.0 Référence : ANPGM_003 Date de Création : 01/05/2009 Date de validation en assemblée plénière: 15/06/2009 Date de la remise à jour : Motif : Validation : Nom Hôpital Date Rédacteur(s) Dr. Manuèle Miné Pr. Tournier-Lasserve Centre de Référence des Maladies Rares des vaisseaux du Cerveau et de la Rétine Laboratoire de Génétique Moléculaire Hôpital Lariboisière Assistance Publique – Hôpitaux de Paris 01/05/2009 Vérificateur(s) Sous-groupe neurodégénératif 01/05/2009 Approbateur(s) Bureau ANPGM : 15/06/2009 Michel GOOSSENS Hôpital Henri Mondor-APHP Marc DEPLECH Hôpital Cochin-APHP Michel VIDAUD Hôpital Beaujon-APHP ASSOCATION DES PRATICIENS DE GENETIQUE MOLECULAIRE (ANPGM) Angiopathies cérébro-rétiniennes COL4A1 Référence : ANPGM_003 Page : 2/6 Numéro de version : 1.0 SOMMAIRE I. Rappels sur la pathologie.......................................................................................................... 3 II. Contexte clinique pour l'analyse génétique ............................................................................ 3 A. Proposant ........................................................................................................................................ 3 B. Apparenté non atteint .......................................................................................................................... 4 C. Diagnostic prénatal ............................................................................................................................. 4 III. Arbres décisionnels pour l'analyse génétique....................................................................... 4 A. Analyse génétique .............................................................................................................................. 4 B. Proposant ............................................................................................................................................ 4 C. Apparenté non atteint ......................................................................................................................... 5 D. Diagnostic prénatal ............................................................................................................................. 5 Annexe : Liste des laboratoires de diagnostic moléculaire d’angiopathie cérébro-rétienienne COL4A1 ......................................................................................................................................... 6 ASSOCATION DES PRATICIENS DE GENETIQUE MOLECULAIRE (ANPGM) Angiopathies cérébro-rétiniennes COL4A1 Référence : ANPGM_003 Page : 3/6 Numéro de version : 1.0 I. Rappels sur la pathologie Le groupe des angiopathies cérébro-rétiniennes est très hétérogène cliniquement et génétiquement. Plusieurs phénotypes distincts ont été associés à des mutations du gène COL4A1. Les informations disponibles actuellement sont très limitées du fait de la découverte récente de l’implication de ce gène, du petit nombre de patients analysés et de la très grande variabilité des phénotypes chez ces patients. La prévalence n’est pas établie. La présentation clinique la plus fréquente est une microangiopathie cérébrale diffuse se révélant par une hémiplégie infantile avec porencéphalie et /ou des hémorragies cérébrales de l’adulte jeune associés ou non à des signes extra-neurologiques chez le patient index ou ses apparentés. L’IRM montre dans la majorité des cas une atteinte de la substance blanche sous la forme d’une leucoencéphalopathie diffuse et/ou de lésions cavitaires (porencéphalie ou post-natales), associées parfois à des signes d’hémorragies récentes ou anciennes. Les autres phénotypes cliniques connus, sont essentiellement ophtalmologiques : tortuosités artériolaires rétiniennes pouvant se compliquer d’hémorragies rétiniennes, et d’anomalies congénitales du segment antérieur de l’oeil. Certains patients présentent une atteinte rénale, des tortuosités artériolaires rétiniennes, des crampes musculaires et une leucoencéphalopathie à l'IRM regroupé sous le syndrome d’HANAC (Hereditary Angiopathy with Nephropathy, Aneurysms, and muscle Cramps). Les sujets porteurs d'une mutation COL4A1 peuvent être asymptomatiques mais présenter des anomalies à l’IRM cérébrale de type leucoencéphalopathie, cavité(s) post-natales ou porencéphalique(s), anévrisme de la carotide et/ou micro-hémorragies. Il existe des facteurs environnementaux dans la survenue chez les sujets mutés d’hémorragies cérébrales, qui font toute la gravité de cette affection. Les premiers signes cliniques peuvent apparaître à tout âge. Le mode de transmission est autosomique dominant. Le diagnostic de certitude est uniquement moléculaire. Le gène COL4A1, situé sur le bras long du chromosome 13 est un gène de grande taille comprenant 52 exons qui code pour la sous unité alpha 1 du collagène IV, composant essentiel des membranes basales, en particulier les basales des vaisseaux. Comme dans d’autres collagénopathies, les mutations identifiées au sein du gène COL4A1 affectent essentiellement un des résidus glycine situé dans l’un des motifs répétés Gly-X-Y de la triple hélice. Certains patients sont porteurs d’une délétion ou insertion conservant le cadre de lecture au sein de la triple hélice (causée soit par une mutation de site d’épissage entraînant une délétion d’un exon, soit par une petite délétion ou insertion au niveau de l’ADN génomique entraînant perte ou un gain d’un ou plusieurs triplets Gly-X-Y au sein de la triple hélice). Il n’existe pas pour l’instant de corrélation génotype/phénotype évidente. L’interprétation des variants de séquences autres que ceux affectant les résidus glycine soulèvent la question de leur nature, mutation délétère ou polymorphisme non pathogène. Un conseil génétique adapté permet la mise en place de mesures préventives (prévention des hématomes cérébraux par césarienne, éviter les sports violents et limiter prise d’anticoagulants). Centre Maladies Rares des Vaisseaux du Cerveau et de l’Oeil : http:// CERVCO.fr II. Contexte clinique pour l'analyse génétique A. Proposant Importance du recueil de toutes les informations cliniques et de l’IRM cérébrale, y compris chez les apparentés a- Recrutement en neuropédiatrie: - Hémorragie cérébrale périnatale intra-parenchymateuse sans cause identifiée avec au moins un signes associé (signes associés : retard de croissance intra utérin et/ou microcéphalie à la naissance et/ou anomalies congénitales du segment antérieur de l’œil et/ou cataracte et/ou glaucome et/ou atrophie ou hypoplasie du nerf optique et/ou anomalie du cortex cérébral -polymicrogirie, pachygirie- et/ou tortuosités artériolaires rétiniennes et/ou hémorragies rétiniennes). ou - Hémorragie cérébrale intra-parenchymateuse après la période périnatale sans cause identifiée (isolée ou avec leucoencéphalopathie). ou ASSOCATION DES PRATICIENS DE GENETIQUE MOLECULAIRE (ANPGM) Angiopathies cérébro-rétiniennes COL4A1 Référence : ANPGM_003 Page : 4/6 Numéro de version : 1.0 - Porencéphalie unique ou multiple sans cause identifiée, responsable de signes neurologiques variés et parfois associés (hémiplégie, atteinte motrice bilatérale, épilepsie, retard psychomoteur ou mental voire polyhandicap). b- Recrutement en neurologie adulte: - Patient ayant présenté avant l’âge de 50 ans une hémorragie cérébrale sans cause identifiée et ayant une leucoencéphalopathie vasculaire diffuse, qu’il s’agisse d’un cas familial ou sporadique. ou - Patient ayant présenté avant l’âge de 50 ans une hémorragie cérébrale sans cause identifiée avec signes associés chez lui même ou chez l’un de ses apparentés (tortuosités artériolaires rétiniennes et/ou anomalies congénitales du segment antérieur de l’œil touchant l’iris ou la cornée, et/ou tout type de cataracte juvénile et/ou hémiplégie infantile). ou - Patient ayant une leucoencéphalopathie vasculaire, découverte à l’occasion de signes neurologiques variés (tout type d’accident vasculaire cérébral, céphalées, crises d’épilepsie, troubles des fonctions supérieures) et avec signes associés neurologiques et/ou extra-neurologiques chez luimême ou l’un de ses apparentés (tortuosités artériolaires rétiniennes et/ou anomalies congénitales du segment antérieur de l’œil touchant l’iris ou la cornée, et/ou tout type de cataracte juvénile et/ou hémiplégie infantile et / ou anévrysme intracrânien asymptomatique et/ou hématurie chronique). B. Apparenté non atteint Un diagnostic présymptomatique peut être réalisé chez un apparenté non atteint et majeur souhaitant connaître son statut. Le diagnostic ne peut être réalisé que si l'individu est lui-même demandeur : il ne peut s'agir en aucun cas d'un prélèvement réalisé à l'initiative du médecin dans le cadre d'une enquête familiale. De plus, la personne à risque doit être préparée à l'annonce d'un résultat qui peut bouleverser ses perspectives d'avenir. Légalement (loi du 29 juillet 1994 ; décret d’application n° 2000-570 du 23 juin 2000, Article R.145-15-5 du code de la santé publique), cette préparation et la réflexion associée doivent se faire dans le cadre d'une consultation pluridisciplinaire déclarée auprès du ministère, associant un généticien, un psychologue, +/- un psychiatre, +/- une assistante sociale, et suivant un protocole type de prise en charge. Le diagnostic présymptomatique ne peut être réalisé que si la mutation en cause dans la famille a été identifiée. C. Diagnostic prénatal Le diagnostic prénatal permet de proposer des mesures préventives au cours de l’accouchement et puis dès la naissance. Il ne peut être réalisé que si la mutation en cause dans la famille a été identifiée et après discussion du dossier auprès d’un Centre Pluridisciplinaire de Diagnostic Prénatal. III. Arbres décisionnels pour l'analyse génétique A. Analyse génétique Le diagnostic direct est réalisé par PCR et séquençage des 52 exons et jonctions exon/intron du gène COL4A1. La recherche de délétions/duplications par QMPSF est en cours de transfert diagnostic. B. Proposant La stratégie diagnostique est présentée figure 1. La répartition des mutations sur les différents exons est très inégale. La très grande majorité des mutations touche les exons codant pour le domaine de la triple hélice (exons 3 à 48). Toutefois, en ASSOCATION DES PRATICIENS DE GENETIQUE MOLECULAIRE (ANPGM) Angiopathies cérébro-rétiniennes COL4A1 Page : 5/6 Numéro de version : 1.0 Référence : ANPGM_003 raison de la découverte récente de l’implication de ce gène et de l’absence de relation génotype/phénotype établie, nous réalisons le criblage des 52 exons et jonctions intron/exon en première intention pour chaque patient. La recherche de délétions et duplications est en cours de transfert diagnostic. En fonction des informations cliniques du patient et de ses apparentés, et en cas de négativité du criblage des 52 exons chez un adulte, pourra également poser la question de l’indication du criblage d’autres gènes connus comme étant responsables d‘hémorragie cérébrale de type APP ou de leucoencéphalopathie héréditaires de type NOTCH3. Figure 1 : Stratégie diagnostique pour l'analyse du gène COL4A1 Gène COL4A1 PCR-séquence: 52 exons Mutation hétérozygote de type Glycine Ou modification du nombre de triplets Gly-X-Y dans le domaine de la triple hélice Absence de mutation typique STOP + (QMPSF en cours de transfert diagnostic) Variant ne touchant pas de Glycine: Arguments en faveur d’une mutation: - absence chez les contrôles - conservation dans autres espèces ou autre collagènes - ségragation avec le phénotype - néomutation C. Apparenté non atteint Stratégie diagnostique pour l'analyse du gène COL4A1 dans le cadre du diagnostic présymptomatique de la maladie : PCR et séquençage pour recherche de la mutation détectée chez l’apparenté Deux extractions d’ADN sont réalisées à partir de deux prélèvements sanguins indépendants : Si la mutation n’est pas retrouvée, la vérification sur le second prélèvement du patient est réalisée de façon simultanée avec la recherche de la mutation chez le patient index (même mix de PCR et de séquence) car les amorces et conditions de PCR ont pu changer depuis la première détermination chez le patient index. D. Diagnostic prénatal Notre laboratoire fournit les informations nécessaires à la réalisation du test (amorces, conditions PCR, …) au laboratoire qui possède l’agrément pour la réalisation d’examens de génétique dans le cadre du diagnostic prénatal. ASSOCATION DES PRATICIENS DE GENETIQUE MOLECULAIRE (ANPGM) Angiopathies cérébro-rétiniennes COL4A1 Page : 6/6 Numéro de version : 1.0 Référence : ANPGM_003 Annexe : Liste des laboratoires de diagnostic moléculaire d’angiopathie cérébro-rétienienne COL4A1 Gènes ou locus étudiés Ville Paris Responsables M. Min éet E. Tournier-Lasserve COL4A1 X
