Spectre clinique des mutations du gène COL4A1

Spectre clinique
des mutations
du gène COL4A1
Clincial spectrum of COL4A1 gene mutations
Katayoun Vahedi
Andrea Illinca
Service de neurologie,
Centre de référence
pour les maladies vasculaires rares
du cerveau et de la rétine
(CERVCO), et Pôle neuro-sensoriel
tête et cou, Hôpital Lariboisière,
Paris
<[email protected]>
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C
OL4A1 est un ge
`ne qui code pour
la sous-unite
´alpha 1 du collage `ne
de type 4, un constituant essentiel
des membranes basales de nom-
breux tissus dont l’endothe
´lium
vasculaire, l’e
´pithe ´lium de la cor-
ne
´e, la conjonctive de l’œil, les glome ´rules et les
tubules re
´naux [1].
Des mutations du ge
`ne
COL4A1 ont e
´te ´re ´cem-
ment identifie
´es et sont a `l’origine de pathologies
humaines de transmission autosomique domi-
nante avec un spectre phe
´notypique apparaissant
d’emble
´etre `s large sur seulement une dizaine de
familles affecte
´es [1, 2]. Les anomalies touchent
principalement le cerveau, l’œil et le rein. Elles
peuvent e
ˆtre symptomatiques ou totalement
asymptomatiques, de
´couvertes uniquement a `
l’examen clinique (fond d’œil) ou sur certains exa-
mens comple
´mentaires (radiologiques ou biologi-
ques). L’a
ˆge de de ´but des manifestations cliniques
est extre
ˆmement variable allant de la pe ´riode
fœtale jusqu’a
`l’a ˆge adulte apre `s la cinquantaine.
LES MANIFESTATIONS CLINIQUES
Les signes neurologiques
L’he
´miple ´gie infantile est l’un des phe ´notypes
les plus fre
´quents. Elle est secondaire a `un e ´ve ´-
nement vasculaire ce
´re ´bral pe ´rinatal (ische ´-
mique ou he
´morragique). Dans les mutations
COL4A1 , l’he
´miple ´gie infantile est habituelle-
ment diagnostique
´e durant les premiers mois
de la vie face a
`un retard de de ´veloppement
moteur unilate
´ral associe ´a `l’imagerie ce ´re ´brale
(scanner ou IRM), a
`une porence ´phalie ou une
dilatation ventriculaire unilate
´rale [3]. La poren-
ce
´phalie est une cavite ´kystique du parenchyme
ce
´re ´bral, remplie de liquide ce ´phalo-rachidien et
communiquant avec le ventricule late
´ral. Chez
les patients avec mutations
COL4A1 , il n’est pas
encore bien e
´tabli si la porence ´phalie est l’e ´volu-
tion kystique d’une se
´quelle d’he ´morragie intra-
cra
ˆnienne, de me ˆme que la date pre ´cise de sur-
venue de l’e
´ve ´nement vasculaire aigu qui en est
responsable n’est pas identifie
´e.
Les principales autres manifestations pe
´ri-
natales sont des he
´morragies intraventriculaires
ou intrace
´re ´brales avec ou sans hydroce ´phalie,
un retard de croissance
in utero ou une mort
fœtale.
Des accidents vasculaires ce
´re ´braux (he ´morragie
intrace
´re ´brale, plus rarement accident ische ´-
mique transitoire ou infarctus ce
´re ´bral) ont e ´te ´
de
´crits chez le jeune adulte porteur de mutations
COL4A1 [3, 4]. La plupart des le
´sions vasculaires
sont de territoire profond (noyaux gris centraux,
substance blanche) associe
´es a `une leucoence ´pha-
lopathie diffuse pe
´riventriculaire, et parfois a `des
microhe
´morragies et/ou des espaces pe ´rivascu-
laires dilate
´s (Virchow Robin) te ´moignant d’une
microangiopathie ce
´re ´brale diffuse (figure 1).
Des crampes musculaires avec e
´le ´vation des CPK
et des migraines avec aura ont e
´te ´de ´crites dans
certaines familles [3, 5, 6].
Les signes ophtalmologiques
Les tortuosite
´sarte ´riolaires re ´tiniennes consti-
tuent un des principaux phe
´notypes oculaires de
la maladie mais elles sont inconstantes [3, 6].
Il s’agit d’anomalies d’allongement des branches
de l’arte
`re centrale de la re ´tine limite ´es au re ´seau
arte
´riolaire (figure 2). Elles peuvent se compliquer
d’he
´morragies re ´tiniennes responsables de pertes
visuelles transitoires, mais elles peuvent e
ˆtre tota-
lement asymptomatiques, de
´couvertes unique-
ment a
`l’examen du fond d’œil. L’angiographie
re
´tinienne n’est pas indispensable au diagnostic.
Les autres anomalies oculaires de
´crites sont les
dysge
´ne ´sies conge ´nitales du segment ante ´rieur
de l’œil dont l’iris et la corne
´e (de ´finies par la
malformation d’Axenfeld-Rieger qui est une
affection he
´re ´ditaire cliniquement et ge ´ne ´tique-
ment he
´te ´roge `ne), une cataracte conge ´nitale ou
post-traumatique, une excavation du nerf
optique et une hypertension intra-oculaire [5].
Neurologie.com 2009 ; 1 (8) : 227-9
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SPECTRE CLINIQUE DES MUTATIONS
DU GÈNE COL4A1
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Beaucoup de maladies rares sont encore d’étiologie indéterminée.
Une nouvelle maladie vient d’être identifiée. Elle est liée à une
anomalie génétique d’une des
protéines de soutien présente ...
DOI : 10.1684/nro.2009.0133 neurologie.com | vol. 1 n°8 | décembre 2009 227
Lexique C comme...
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Figure 1. Imagerie ce
´re ´brale d’une fratrie de 4 sujets tous porteurs de la me ˆme mutation COL4A1.
A, B) Patient de 35 ans ayant comme ante
´ce ´dent une he ´miple ´gie infantile avec une porence ´phalie et une leucoence ´phalopathie pe ´riventriculaire diffuse en FLAIR (A) et
e
´cho de gradient (B).
C, D) Patient de 33 ans ayant des anomalies asymptomatiques : dilatation des espaces pe
´rivasculaires en T1 (C) et leucoence ´phalopathie pe ´riventriculaire a `pre ´dominance
poste
´rieure en T2 (D).
E, F) Patiente de 47 ans avec, comme seul ante
´ce ´dent, une migraine avec aura et des anomalies asymptomatiques : dilatation des espaces pe ´rivasculaires en T2 (E) et leu-
coence
´phalopathie pe ´riventriculaire en FLAIR (F).
G, H) Pre
´sence de quelques discre `tes dilatations des espaces pe ´rivasculaires en T1 lors d’un examen syste ´matique a `36 ans, de ´ce `s du patient a `40 ans d’un volumineux
he
´matome profond sous traitement par anticoagulant oral pour une thrombose veineuse.
ABCD
EFGH
Figure 2. Tortuosite
´s arte ´riolaires re ´tiniennes a `pre ´dominance pe ´rimaculaire asymptomatiques de ´couvertes sur des re ´tino-
graphies et des angiographies re
´tiniennes d’une patiente de 47 ans porteuse d’une mutation COL4A1.
228 neurologie.com | vol. 1 n°8 | décembre 2009
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Les anomalies rénales
L’atteinte re
´nale lie ´ea `des mutations
COL4A1 se manifeste
de fac¸on variable par une he
´maturie macroscopique ou
microscopique, une insuffisance re
´nale mode ´re ´e et des
kystes re
´naux. La pression arte ´rielle est habituellement
normale chez ces patients. L’atteinte re
´nale est cependant
inconstante et a e
´te ´regroupe ´e avec le phe ´notype vascu-
laire re
´tinien et ce ´re ´bral sous l’acronyme HANAC
(Heredi-
tary Angiopathy, Nephropathy, Aneurysms, and muscle
Cramps)
dans 3 familles franc¸aises avec des mutations
COL4A1 [6]. Il n’est pas encore e
´tabli s’il existe une corre ´-
lation phe
´notype-ge ´notype dans le syndrome d’HANAC.
Les autres manifestations cliniques de
´crites chez les
patients porteurs de mutations
COL4A1 sont des troubles
du rythme cardiaque supraventriculaire, un phe
´nome `ne
de Raynaud, et des kystes he
´patiques.
Les anomalies radiologiques asymptomatiques
Certains patients avec mutations COL4A1 peuvent avoir
une porence
´phalie ou une dilatation ventriculaire unilate ´-
rale isole
´e asymptomatique. Des ane ´vrismes intracra ˆniens
asymptomatiques (siphon carotide et tronc basilaire) ont
e
´galement e ´te ´rapporte ´s [5, 6]. De me ˆme, certains patients
peuvent avoir une leucoence
´phalopathie asymptomatique
avec des microhe
´morragies et/ou des espaces pe ´rivasculai-
res dilate
´s [3, 4].
PHYSIOPATHOGÉNIE ET FACTEURS DE RISQUE
Les me
´canismes physiopathologiques des le ´sions vasculaires
ce
´re ´brales ou re ´tiniennes lie ´es aux mutations
COL4A1 res-
tent e
´galement inde ´termine ´s. Une fragilite ´de la paroi vas-
culaire pre
´disposant a `une rupture sous certaines condi-
tions telles que les traumatismes (les chocs, la pratique de
certains sports, la naissance par voie basse) ou la prise
d’anticoagulants pourrait e
ˆtre un des me ´canismes sous-
jacents des he
´morragies ce ´re ´brales ou re ´tiniennes [1-3].
De me
ˆme, le de ´veloppement des ane ´vrysmes intracra ˆniens
pourrait e
ˆtre secondaire a `la fragilite ´de la matrice conjonc-
tive de la paroi vasculaire [6]. Les me
´canismes de la leuco-
ence
´phalopathie et du de ´veloppement des tortuosite ´sarte ´-
riolaires re
´tiniennes doivent e ˆtre mieux pre ´cise ´s. L’atteinte
re
´nale a e ´te ´associe ´ea `la pre ´sence d’anomalies des membra-
nes basales des tubules et des capillaires pe
´ritubulaires avec
pre
´servation des membranes basales glome ´rulaires a `la
biopsie re
´nale [6].
CONCLUSION
Les mutations du ge
`ne
COL4A1 identifie
´es a `ce jour chez
l’homme sont responsables de phe
´notypes cliniques varie ´s
avec une he
´te ´roge ´ne ´ite ´clinique intra- et interfamiliale.
Les phe
´notypes principaux actuellement identifie ´s sont
les porence
´phalies ou he ´miple ´gies infantiles familiales ou
sporadiques, les tortuosite
´s arte ´riolaires re ´tiniennes auto-
somiques dominantes, les he
´morragies ce ´re ´brales de
l’adulte jeune associe
´es a `une leucoence ´phalopathie, l’he ´-
maturie macroscopique be
´nigne avec ou sans kystes
re
´naux et la malformation d’Axenfeld-Rieger regroupant
les anomalies conge
´nitales de de ´veloppement du segment
ante
´rieur de l’œil.
Une analyse mole
´culaire de ce ge `ne peut se discuter en
pre
´sence d’un de ces phe ´notypes de `s lors qu’aucune autre
cause n’a e
´te ´identifie ´e, et d’autant plus s’il existe une
association de plusieurs signes chez le me
ˆme individu ou
chez des individus de la me
ˆme famille.
Il reste encore beaucoup de progre
`sa `faire quant a `nos
connaissances sur l’ensemble des manifestations cliniques
lie
´es aux mutations du ge `ne
COL4A1 , leur e
´volution, les
facteurs pronostiques, et leurs me
´canismes physiopatho-
ge
´niques.
Re
´fe ´rences
1. Gould DB, Phalan FC, Breedveld GJ,
et al. Mutations in col4a1 cause perinatal
cerebral hemorrhage and porencephaly.
Science 2005 ; 308 : 1167-71.
2. Gould DB, Phalan FC, van Mil SE, et al.
Role of COL4A1 in small-vessel disease
and hemorrhagic stroke. NEngJMed
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Hereditary infantile hemiparesis, retinal
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and muscle cramps. N Engl J Med
2007 ; 357 : 2687-95.
neurologie.com | vol. 1 n°8 | décembre 2009 229
Copyright © 2017 John Libbey Eurotext. Téléchargé par un robot venant de 88.99.165.207 le 25/05/2017.