Spectre clinique des mutations du gène COL4A1

Lexique
C comme...
N e u ro l o g i e . c o m 20 09 ; 1 ( 8 ) : 2 27 - 9
Spectre clinique
des mutations
du gène COL4A1
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Clincial spectrum of COL4A1 gene mutations
.......................................................
....
.... Katayoun Vahedi
OL4A1 est un gène qui code pour
....
....
la sous-unité alpha 1 du collagène
....
.... Andrea Illinca
....
.... Service de neurologie,
de type 4, un constituant essentiel
...
.... Centre de référence
des membranes basales de nom.... pour les maladies vasculaires rares .....
....
.... du cerveau et de la rétine
breux tissus dont l’endothélium
.... (CERVCO), et Pôle neuro-sensoriel ....
vasculaire, l’épithélium de la cor.... tête et cou, Hôpital Lariboisière, ....
.... née, la conjonctive de l’œil, les glomérules et les
.... Paris
..
.. <[email protected]>
.....................................................
..... tubules rénaux [1].
Des mutations du gène COL4A1 ont été récem-
C
ment identifiées et sont à l’origine de pathologies
humaines de transmission autosomique dominante avec un spectre phénotypique apparaissant
d’emblée très large sur seulement une dizaine de
familles affectées [1, 2]. Les anomalies touchent
principalement le cerveau, l’œil et le rein. Elles
peuvent être symptomatiques ou totalement
asymptomatiques, découvertes uniquement à
l’examen clinique (fond d’œil) ou sur certains examens complémentaires (radiologiques ou biologiques). L’âge de début des manifestations cliniques
est extrêmement variable allant de la période
fœtale jusqu’à l’âge adulte après la cinquantaine.
LES MANIFESTATIONS CLINIQUES
Les signes neurologiques
L’hémiplégie infantile est l’un des phénotypes
les plus fréquents. Elle est secondaire à un événement vasculaire cérébral périnatal (ischémique ou hémorragique). Dans les mutations
COL4A1, l’hémiplégie infantile est habituellement diagnostiquée durant les premiers mois
de la vie face à un retard de développement
moteur unilatéral associé à l’imagerie cérébrale
(scanner ou IRM), à une porencéphalie ou une
dilatation ventriculaire unilatérale [3]. La porencéphalie est une cavité kystique du parenchyme
..........................................................................................................................
...
...
....
....
SPECTRE
CLINIQUE
DES
MUTATIONS
....
....
DU
GÈNE
COL4A1
....
..........................................................................................................
...
....
.... Beaucoup de maladies rares sont encore d’étiologie indéterminée. .....
.... Une nouvelle maladie vient d’être identifiée. Elle est liée à une ....
....
....
....
.... anomalie génétique d’une des
....
....
....
.... protéines de soutien présente ...
...
............................................................................................................................
.
DOI : 10.1684/nro.2009.0133
cérébral, remplie de liquide céphalo-rachidien et
communiquant avec le ventricule latéral. Chez
les patients avec mutations COL4A1, il n’est pas
encore bien établi si la porencéphalie est l’évolution kystique d’une séquelle d’hémorragie intracrânienne, de même que la date précise de survenue de l’événement vasculaire aigu qui en est
responsable n’est pas identifiée.
Les principales autres manifestations périnatales sont des hémorragies intraventriculaires
ou intracérébrales avec ou sans hydrocéphalie,
un retard de croissance in utero ou une mort
fœtale.
Des accidents vasculaires cérébraux (hémorragie
intracérébrale, plus rarement accident ischémique transitoire ou infarctus cérébral) ont été
décrits chez le jeune adulte porteur de mutations
COL4A1 [3, 4]. La plupart des lésions vasculaires
sont de territoire profond (noyaux gris centraux,
substance blanche) associées à une leucoencéphalopathie diffuse périventriculaire, et parfois à des
microhémorragies et/ou des espaces périvasculaires dilatés (Virchow Robin) témoignant d’une
microangiopathie cérébrale diffuse (figure 1).
Des crampes musculaires avec élévation des CPK
et des migraines avec aura ont été décrites dans
certaines familles [3, 5, 6].
Les signes ophtalmologiques
Les tortuosités artériolaires rétiniennes constituent un des principaux phénotypes oculaires de
la maladie mais elles sont inconstantes [3, 6].
Il s’agit d’anomalies d’allongement des branches
de l’artère centrale de la rétine limitées au réseau
artériolaire (figure 2). Elles peuvent se compliquer
d’hémorragies rétiniennes responsables de pertes
visuelles transitoires, mais elles peuvent être totalement asymptomatiques, découvertes uniquement à l’examen du fond d’œil. L’angiographie
rétinienne n’est pas indispensable au diagnostic.
Les autres anomalies oculaires décrites sont les
dysgénésies congénitales du segment antérieur
de l’œil dont l’iris et la cornée (définies par la
malformation d’Axenfeld-Rieger qui est une
affection héréditaire cliniquement et génétiquement hétérogène), une cataracte congénitale ou
post-traumatique, une excavation du nerf
optique et une hypertension intra-oculaire [5].
neurologie.com | vol. 1 n°8 | décembre 2009 227
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Figure 1. Imagerie cérébrale d’une fratrie de 4 sujets tous porteurs de la même mutation COL4A1.
A, B) Patient de 35 ans ayant comme antécédent une hémiplégie infantile avec une porencéphalie et une leucoencéphalopathie périventriculaire diffuse en FLAIR (A) et
écho de gradient (B).
C, D) Patient de 33 ans ayant des anomalies asymptomatiques : dilatation des espaces périvasculaires en T1 (C) et leucoencéphalopathie périventriculaire à prédominance
postérieure en T2 (D).
E, F) Patiente de 47 ans avec, comme seul antécédent, une migraine avec aura et des anomalies asymptomatiques : dilatation des espaces périvasculaires en T2 (E) et leucoencéphalopathie périventriculaire en FLAIR (F).
G, H) Présence de quelques discrètes dilatations des espaces périvasculaires en T1 lors d’un examen systématique à 36 ans, décès du patient à 40 ans d’un volumineux
hématome profond sous traitement par anticoagulant oral pour une thrombose veineuse.
A
B
C
D
E
F
G
H
Figure 2. Tortuosités artériolaires rétiniennes à prédominance périmaculaire asymptomatiques découvertes sur des rétinographies et des angiographies rétiniennes d’une patiente de 47 ans porteuse d’une mutation COL4A1.
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Les anomalies rénales
CONCLUSION
L’atteinte rénale liée à des mutations COL4A1 se manifeste
de façon variable par une hématurie macroscopique ou
microscopique, une insuffisance rénale modérée et des
kystes rénaux. La pression artérielle est habituellement
normale chez ces patients. L’atteinte rénale est cependant
inconstante et a été regroupée avec le phénotype vasculaire rétinien et cérébral sous l’acronyme HANAC (Hereditary Angiopathy, Nephropathy, Aneurysms, and muscle
Cramps) dans 3 familles françaises avec des mutations
COL4A1 [6]. Il n’est pas encore établi s’il existe une corrélation phénotype-génotype dans le syndrome d’HANAC.
Les autres manifestations cliniques décrites chez les
patients porteurs de mutations COL4A1 sont des troubles
du rythme cardiaque supraventriculaire, un phénomène
de Raynaud, et des kystes hépatiques.
Les mutations du gène COL4A1 identifiées à ce jour chez
l’homme sont responsables de phénotypes cliniques variés
avec une hétérogénéité clinique intra- et interfamiliale.
Les phénotypes principaux actuellement identifiés sont
les porencéphalies ou hémiplégies infantiles familiales ou
sporadiques, les tortuosités artériolaires rétiniennes autosomiques dominantes, les hémorragies cérébrales de
l’adulte jeune associées à une leucoencéphalopathie, l’hématurie macroscopique bénigne avec ou sans kystes
rénaux et la malformation d’Axenfeld-Rieger regroupant
les anomalies congénitales de développement du segment
antérieur de l’œil.
Une analyse moléculaire de ce gène peut se discuter en
présence d’un de ces phénotypes dès lors qu’aucune autre
cause n’a été identifiée, et d’autant plus s’il existe une
association de plusieurs signes chez le même individu ou
chez des individus de la même famille.
Il reste encore beaucoup de progrès à faire quant à nos
connaissances sur l’ensemble des manifestations cliniques
liées aux mutations du gène COL4A1, leur évolution, les
facteurs pronostiques, et leurs mécanismes physiopathogéniques.
Les anomalies radiologiques asymptomatiques
Certains patients avec mutations COL4A1 peuvent avoir
une porencéphalie ou une dilatation ventriculaire unilatérale isolée asymptomatique. Des anévrismes intracrâniens
asymptomatiques (siphon carotide et tronc basilaire) ont
également été rapportés [5, 6]. De même, certains patients
peuvent avoir une leucoencéphalopathie asymptomatique
avec des microhémorragies et/ou des espaces périvasculaires dilatés [3, 4].
PHYSIOPATHOGÉNIE ET FACTEURS DE RISQUE
Les mécanismes physiopathologiques des lésions vasculaires
cérébrales ou rétiniennes liées aux mutations COL4A1 restent également indéterminés. Une fragilité de la paroi vasculaire prédisposant à une rupture sous certaines conditions telles que les traumatismes (les chocs, la pratique de
certains sports, la naissance par voie basse) ou la prise
d’anticoagulants pourrait être un des mécanismes sousjacents des hémorragies cérébrales ou rétiniennes [1-3].
De même, le développement des anévrysmes intracrâniens
pourrait être secondaire à la fragilité de la matrice conjonctive de la paroi vasculaire [6]. Les mécanismes de la leucoencéphalopathie et du développement des tortuosités artériolaires rétiniennes doivent être mieux précisés. L’atteinte
rénale a été associée à la présence d’anomalies des membranes basales des tubules et des capillaires péritubulaires avec
préservation des membranes basales glomérulaires à la
biopsie rénale [6].
Références
1. Gould DB, Phalan FC, Breedveld GJ,
et al. Mutations in col4a1 cause perinatal
cerebral hemorrhage and porencephaly.
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stroke. Ann Neurol 2007 ; 62 : 177-84.
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Neonatal porencephaly and adult stroke
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neurologie.com | vol. 1 n°8 | décembre 2009 229