LCA 3 - Dr N. MEYER LUHMANN Laura et STENGER Lauriane
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LCA 3 - Dr N. MEYER Cours du 18/12/12 de 18h-19h LUHMANN Laura et STENGER Lauriane Méthodologie de la recherche clinique INTRODUCTION ET EXEMPLES DE BASE Ce cours fait sur 5h constitue essentiellement des rappels sur la méthodologie à connaitre dans la lecture d'article. En effet, cette matière a pour but surtout de comprendre la méthode décryptique et analytique d'une lecture d'article. NB : le poly de LCA est le même que celui de l’an dernier, il est donc inutile de le racheter ! Plan du cours : I – Introduction II – Quelques exemples de base III – Critères de jugement IV – Présenter et interpréter les résultats V – Biais les plus courants VI – Graphiques Intérêt de ce cours à partir de l’actualité de novembre 2010 A titre d'exemple introductif : le retrait du Médiator Le Médiator est un anti-diabétique oral qui dans le Vidal a pour définition : « Adjuvant du régime adapté chez les diabétiques avec surcharge pondérale ». Les médecins l'utilisent pour son activité « coupe-faim ». Il y a donc une déviation des prescriptions. Ce médicament a été retiré du marché suite à la survenue de troubles cardiaques (rétrécissement aortique). On aurait dû s’en inquiéter plus tôt. Alors comment en est-on arrivé là ? D'après l'AFSSAPS, le Médiator aurait conduit à 500 décès et 3500 hospitalisations (pour atteintes cardiaques), on se demande pourquoi personne n'a réagi ? Aucun médecin n'était au courant des effets secondaires? Ne serait-ce pas le rôle du médecin de résister à la demande des patients et de connaître les effets des médicaments ? Il existe une demande forte de la part des patients et une concurrence entre les médecins… 1 La difficulté pour un médecin est de détecter les effets indésirables rares. De par le flot constant d'arrivée d'informations médicales (notamment les recommandations de l’HAS), il est difficile de remettre en question les connaissances. Il est donc important d'acquérir une méthode de lecture qui nous permette de faire le tri dans toutes ces informations contenues dans les articles médicaux. I. Introduction à la LCA 1. Pourquoi nous enseigner la LCA ? Il faut prendre en compte que: Les connaissances médicales se périment très vite de par les progrès très rapides. Les livres sont souvent en retard sur l'état des connaissances actuelles, car ils nécessitent souvent aux alentours de 2 ans pour leur écriture, leur parution et le temps de la médiation. Les articles scientifiques paraissant dans les revues scientifiques sont alors les sources principales d'informations sur l'actualité (informations non fraiches). Il y a cependant trop de publications par rapport au temps que les médecins peuvent leur consacrer. Les médecins doivent s'auto-former en acquérant : une méthode de lecture un regard critique sur le contenu de la littérature (déceler les éléments pour savoir si l’article est bon ou non) et les allégations des laboratoires (qui veulent vendre donc sont souvent élogieux) et savoir prendre du recul. Les patients doivent bénéficier des progrès ce qui implique que leurs médecins soient informés sur l'actualité. L'objectif des articles est d'essayer de « former les praticiens capables d’une lecture éclairée, objective et critique des résultats scientifiques pour une exploitation raisonnable des résultats dans leur pratique quotidienne. » Il est donc important d’acquérir une méthode de lecture et de porter un regard critique positif ou négatif II. Quelques exemples de base 1. Publicité Volvic: « 82% des personnes ayant bu 1,5L de Volvic par jour pendant 15 jours se sentiraient en forme. » L'étude a été faite sur 90 participants ayant bu 1,5L d’eau minérale naturelle Volvic par jour pendant 2 15 jours au mois de novembre 2009 » Commentaires sur l'étude: on peut se poser de nombreuses questions : On suppose que 82% est un chiffre arrondi ? (74/90=82,2%) Intervalle de confiance exact ? (de 72,7% à 89,5%) Période de l'étude : novembre. Mais on peut se demander si les résultats auraient été les mêmes un autre mois de l'année, en été par exemple. Absence de valeur de référence : on ne sait rien sur les autres types d'eaux (autre marque, eau du robinet) Recrutement ? Sujets indemnisés ? Dans quelles populations ? Tirage au sort ? Age des participants ? (Enfants, personnes âgées ?) Conditions d'activité des participants ? (sédentarité ? sportif ?) Pathologies associés ? (Insuffisance rénale ? HTA ?) Région géographique ? (Nord, sud ?) Habitude de consommation ? Autres boissons autorisées pendant l'étude ? (café, alcool) Alimentations concomitantes ? (l’alimentation modifie le volume d’eau apporté) Conditions de consommation ? (3, 4, 10 fois ? en combien de temps ?) La dose bue a-t-elle été contrôlée ? Ces questions sont à se poser devant chaque article lu ! L'affirmation en elle-même suggère une causalité : si on boit 1,5L on se sent mieux mais… combien de personnes se sentent bien sans cette eau ? il manque un groupe contrôle ! « en forme » ...est un critère de jugement flou ! (standardisation des mesures de « forme » d’un sujet à l’autre, quantification de « forme ») Rq sur les critères de jugement : ils ont parfois l'air flou (comme par exemple le terme « qualité de vie ») mais ils font souvent partie d'une liste de définitions reproductibles entre chaque patient. Il y a une possible suggestibilité dans le recueil de critère de jugement, c'est à dire que le participant se dit : « on me fait boire de l'eau, je sais que c'est bon pour la santé, donc je vais aller mieux ». Conclusion: on ne sait quasiment rien sur cette étude ! Cet article est très peu informatif ! 2. Publicité Lactel Matin Léger : « Plus de 8 personnes sur 10 déclarent mieux digérer avec Lactel. L'étude est menée sur 180 personnes déclarant avoir des problèmes de digestion du lait » Commentaires sur l'étude: 3 Auto-déclarative car elle donne la proportion des intolérances vraies au lactose donc cela implique que les participants soient sûrs de leur intolérance. Qualifier et quantifier le « mieux digérer » ? Aucune information sur le changement d'habitude simultanée ? Durée de la période de test inconnue Pourquoi + de 8/10 au lieu de la proportion exacte ? Que veut dire + de 8/10 ? 81 % ? 99 % ? Conclusion : le médecin doit critiquer ce genre de communication qui n’a qu’une visée publicitaire ! 3. Article de journal: « hypertension en tête » « Une étude internationale est réalisée auprès de 6000 personnes (3000 ayant eu un AVC et 3000 cas témoins) issus de 22 pays…» Or les cas sont les personnes ayant eu un AVC, le journaliste de cet article n'a rien compris ; on est soit un cas, soit un témoin. « … a montré que 9 fois sur 10 les AVC seraient dû à des facteurs de risque modifiables en changeant ses habitudes de vie » En lisant rapidement cette phrase, on pourrait croire que la suppression des facteurs de risque aboutirait à une diminution de 90% du risque d’AVC (ou une suppression de l’AVC chez 90% des personnes). Or ce n’est pas le cas ! Cela veut dire que chez 90% des personnes qui ont eu un AVC, il y avait au moins un facteur de risque modifiable. III. Différents types d'études L'essai thérapeutique (qui tombe quasi toujours à l'ECN...) L'étude épidémiologique : cohorte, cas-témoin, étude pronostique Test diagnostique 1. L'essai thérapeutique Elle vise à déterminer l'utilité d'un traitement dans une pathologie donnée. Il existe 4 phases qui étudient chacune une caractéristique : phase I : safety/tolérance: on voit si la molécule est toxique phase II : activity/activité: on vérifie que la molécule ait l'effet attendu et en fasse la preuve ( on évalue l’affinité sur le plan pharmacologique, savoir ce qui se passe physiologiquement quand on donne la molécule) phase III : efficacy/efficacité: s’assurer que la molécule testée est plus efficace la molécule de référence (les sujets ECN portent le plus souvent sur cette phase) phase IV : long term security/ securité: phase non obligatoire de surveillance une fois que la molécule a l'AMM (étude post commercialisation) 4 a. Phase I : étude de la pharmacocinétique Etude de la tolérance, de la toxicité et de la pharmacocinétique d’une nouvelle molécule. C’est en général la première étude chez l’homme Etude sur sujet sain dans un centre de recherche clinique (sans pathologie connue) Rq : Exception pour les antimitotiques qui sont très toxiques : l’étude est faite sur des sujets atteints de cancer en phase terminale pour lesquels aucun autre traitement n’a fonctionné. Evaluation de la tolérance : observation si pas d'effet secondaire après administration Evaluation de la pharmacocinétique : après l'injection, on fait de multiples prélèvements sanguins pour vérifier la toxicité, la cinétique et parfois on fait d'autres prélèvements plus complexes Etude non comparative : on ne travaille que sur la molécule d’intérêt Effectif très faible (de 5à 50 patients) Administration de la molécule par en une seule dose (rare), à doses successives (tous les jours pendant 1 semaine par exemple) ou à doses croissantes Exemple de phase I : Etude de Trabectedin et carboplastin chez des patients ayant une tumeur solide avancée. L’objectif est de déterminer la dose maximale tolérée en augmentant progressivement les doses. On détermine la dose la plus élevée qui n'apporte pas de toxicité pour la phase II (dose recommandée). b. Essai phase II : étude de la pharmacodynamie (efficacité thérapeutique) Etudie l’efficacité thérapeutique : relation effet-dose, c’est-à-dire la relation entre l’effet pharmacodynamique et la dose et l’évolution de cette relation lorsque la dose change. Efficacité « pharmacologique » (critère de substitution) : pharmacodynamie Ex : développement d’un anti HTA : l’objectif est de diminuer la tension artérielle à long terme qui est néfaste à cause de ses répercussions sur les autres organes. Quand on fait un essai sur une nouvelle molécule, on ne peut pas attendre une cinquantaine d’années pour savoir si la molécule est efficace. On utilise donc un critère de substitution qui est la pression artérielle. Effectifs faibles (20 à 100 sujets) Sujets sains ou malades selon les cas 5 Recherche de la dose optimale : dose la plus efficace avec le minimum de toxicité pour préparer la phase III Parfois la phase II est scindée en : o IIa : détermination de l’activité o IIb : recherche du taux de réponse (chez des sujets malades) (la partie IIb permet dans ce cas le « glissement » vers la phase III en gardant les mêmes sujets) NB : depuis une dizaine d’année, il y a une tendance à la disparition de la succession des phases ce qui peut poser des problèmes méthodologiques. Parfois essais comparatifs Exemple : Essai de phase 2 : « Phase II trial of isotonic fluid resuscitation in Kenyan children with severe malnutrition and hypovolemia …. We evaluated the safety and efficacy of this guideline compared to resusviation with a standard isotonic solution “ c. Essai phase III : (TRES IMPORTANT POUR ECN) C’est une étude expérimentale dans laquelle on compare 2 produits (un produit de référence et un produit qui fait véritablement l’ objet de la comparaison), randomisée (tirage au sort des traitements pour les sujets), contrôlée ( = par rapport à un groupe de contrôle avec placebo ou avec traitement actif), sur l’efficacité ou la supériorité (du nouveau traitement). « C’est une étude exposés-non exposés particulière dans laquelle on définit l’exposition des sujets ! » Il peut y avoir plus de 2 produits comparés (ou alors la même molécule à des doses différentes) En général, on se limite à 2 produits, au-delà cela devient trop complexe. Etude forcément prospective Sur des sujets malades Effectifs importants (50 à quelques milliers selon les cas) C’est donc une phase qui permet aux laboratoires d’accéder à l’AMM !!! d. Essai phase IV Essai ayant débuté après mise sur le marché Etudie la sécurité, les indications et l’administration réelle du produit : « surveillance postmarketing » ! Concerne un traitement, une procédure diagnostique, un protocole, etc. 6 Effectifs très grands +++ (sur une population entière !) Phase permettant de débusquer les effets indésirables rares ! (malgré les 3 phases précédentes où l’on surveille en permanence la toxicité éventuelle du produit, on peut passer à côté d’effets indésirables rarissimes mais très graves !) Essai non comparatif en général Prospectif (mieux) ou rétrospectif (mais c’est moins bien) Ex : Vioxx (AINS), retiré du marché après la phase 4. 7
