Cas clinique 1

CONFERENCE KHALIFA D4 - 2009 – 2010
Tour de Synthèse
Fabien TAIEB
D4
DOSSIER N°5 = CROQ ANTIBIOTHERAPIE
Q1/ Rôle et composition du peptidoglycane bactérien
Composition : Hétéropolymère composé de chaînes glucidiques reliées les unes aux autres
par des chaînes peptidiques (pentapeptide). La sous-unité de base est un disaccharide-
peptide (Acide N-Acétyl Glucosamine- Acide N-acétyl Muramique avec la chaîne
pentapeptidique)
Rôle :
 Structure rigide, extérieure de la membrane cytoplasmique
 Maintien de la pression osmotique
 Maintien de la forme de la bactérie
 Rôle dans la division cellulaire
 Pièce maîtresse de l’architecture cellulaire
Q2/ Citez au moins deux familles d’antibiotiques agissant sur la synthèse du
peptidoglycane des bactéries
β Lactamines
Glycopeptides
Autres : Fosfomycine, Cyclosérine, Bacitracine,
Les nouveaux antibiotiques :
Daptomycine (lipopeptides): action sur la membrane
Ceftobiprole : Bêta-lactamines de forte affinité pour les PLP de faible affinité pour les
bêta-lactamines (S. aureus méti R:: CMI:0.5-1 mg/L)
Dans le futur :
Oritavancine (glycopeptide)
Télavancine (lipo-glycopeptide)
Dalbavancine (lipo-glycopeptide)
Inhibiteurs des transférases (Fem)
Q3/ Quel est le mécanisme d’action des β lactamines ? en donnant une notion
importante de pharmacodynamie
Inhibition des D,D-transpeptidases (ou appelées : Protéine de liaison à la pénicilline ou
PLP)
Les PLP assurent l’étape extra-membranaire de la synthèse du peptidoglycane en reliant
les sous-unités (disaccharride pentapeptide) entre elles.
Nombre variable selon les bactéries
Les ß-lactamines sont des analogues structuraux de l’extrémité D-alanyl-D-alanine
reconnue par les PLP = inhibition de la synthèse du peptidoglycane bactérien par
inhibition de l’étape extra-membranaire via une inhibition de la transpeptidation
(Transpeptidase=PLP)
Antibiotiques dit temps-dépendant (c'est-à-dire que pour ils agissent il faut qu’il y ai un
taux sérique ou au site d’action supérieure ou égale à 4-5x la CMI pendant plus de 40 à
50% du temps).

CONFERENCE KHALIFA D4 - 2009 – 2010
Le mode d’administration idéal pour toute les β lactamines serait la perfusion continue
(mais la stabilité de tous les produits ne le permet pas)
Q4/ Quels sont les principaux mécanismes de résistance aux β lactamines ?
Résistance aux ß-lactamines :
Production de ß-lactamase
Modification de la cible (PLP): diminution d’affinité (résistance intrinsèque aux ß-
lactamines)
Résistance naturelle pour les entérocoques (PLP5)
Résistance acquise :
Production d’une PLP supplémentaire de faible affinité: PLP2a chez les staphylocoques
(SDMR)
Changement de structure des PLP:
PLP mosaïques: pneumocoques, Neisseria gonorrhoeae et Neisseria menigitidis
Anomalies de perméabilité:diminution de la quantité d’antibiotiques pour les cibles (chez
les BGN)
Mécanismes parfois associés +++
Q5/ Principaux effets indésirables, précaution d’emploi et contre-indication(s) des β-
lactamines ?
Principaux effets indésirables :
 Réaction allergiques (0,3 à 5%). Soit réaction brutale, médiée par les IgE (œdème de
Quincke, urticaire et choc anaphylactique), soit surtout (95% des cas) d’une allergie à
médiation cellulaire ou à immuns complexes : exanthème maculopapuleux,
vascularite, cytopénie, fièvre isolée ou associée à des symptômes analogues à ceux de
la maladie sérique.
 Rque : allergie croisée Pénicilline/Céphalosporine que dans 5 à 10% des cas
 Troubles neurologiques (convulsions)
 Troubles hématologiques : anémie (hémolytique), leuconeutropénie ou thrombopénie
 Troubles hépatiques : hépatites symptomatiques ou non, cytolytiques ou cholestatiques
 Rares néphropathies tubulo-interstielles aiguës et troubles de la coagulation (Péni G
fortes doses et ticarcilline)
Précaution d’emploi :
 Insuffisance rénale (adaptation des doses)
 Teneur en sodium (Péni G), chez les insuffisants cardiaques et rénaux.
Contre-indication : Allergie
Q6/ Citez au moins deux familles d’antibiotiques inhibant la synthèse protéique des
bactéries
Classes d’antibiotiques inhibant la synthèse des protéines
 AMINOSIDES (site d’action : la sous-unité 30s du ribosome bactérien)
 MACROLIDES (site d’action : l’ARN 23s de la sous-unité 50s du ribosome bactérien)
 Lincosanides
 Streptogramines
 Kétolides
 Tétracyclines
 Chloramphénicol
 Oxazolidinones
 Acide fusidique
 Mupirocine
 Everninomicines

CONFERENCE KHALIFA D4 - 2009 – 2010
Q7/ Aminosides : principal mécanisme de résistance, principaux effets indésirables,
contre-indication(s) et modalité de surveillance ?
Principal mécanisme de résistance :
 Inactivation des aminosides : Des enzymes inactivent les aminoglycosides en ajoutant
des groupes phosphoryl (phosphotransférases APH), adényl (nucléotidyl transférases
ANT), acétyl (acétyltransférases AAC)
 Résistance par mutation : Résistance par modification de la cible (mutations
chromosomiques de protéines ribosomiques). Phénomène rare
Rque : Pour les cocci Gram + en général le dernier aminoside à être touché est la
Gentamicine (4-6mg/kg/j en une injection IV de 30 minutes), à privilégier donc en cas
d’antibiothérapie probabiliste contre les C+. De même pour les BGN, le dernier
aminoside, en général, à être touché est l’Amikacine (20 mg/kg/j en une injection IV de
30min. La Tobramycine est un bon aminoside contre le Pseudomonas aerugina lorsqu’il
est sensible.
Principaux effets indésirables :
 Ototoxicité (irréversible et non appareillable) : toxicité cochléovestibulaire (1 à 14%).
Les facteurs de risques sont :
 Traitement prolongé (>7jours)
 Traitement antérieur par un aminoside
 Administration d’autres médicaments ototoxiques
 Insuffisance rénale ou atteinte auditive antérieures
 Néphrotoxicité (10% des traitements) (habituellement réversible): elle favorisée par :
 Traitement prolongé (>7jours)
 Insuffisance rénale préexistante
 Troubles de l’hémodynamique
 Associations à d’autres médicaments néphrotoxiques (ou à l’utilisation d’iode)
Contre-indications :
 Absolues :
 Allergie
 Myasthénie
 Relatives :
 Grossesse et allaitement (toxicité cochléovestibulaire pour le fœtus et passage dans le lait
maternel)
 Utilisation concomittante de médicaments néphrotoxiques (ex : Colimycine IV)
Modalités de surveillance
 Efficacité :
 Mesure du pic (après la perfusion). Les aminosides sont des antibiotiques bactéricides,Dose
dépendant, c'est-à-dire que leur efficacité sera jugé par un rapport PIC/CMI dans le sang ou
au site d’action (ce rapport est jugé bon à 10). La mesure du pic n’est plus indiquée que cas
d’endocardite (ou de volume de distribution très difficilement appréciable et en cas d’échec
inexpliqué du traitement)
 Tolérance :
 mesure de la résiduelle (avant la prochaine injection d’aminoside). Elle permet d’apprécier
le risque de néphrotoxicité (liée à l’accumulation des aminosides dans le rein) et dicte la
possibilité de procéder à une nouvelle injection ou d’attendre que la résiduelle soit basse
pour pouvoir réinjecter)
 mesure de la fonction rénale : reflet direct d’une néphrotoxicité des aminosides ou
permettant d’adapter la fréquence d’injection en cas de nécessité absolue d’utilisation

CONFERENCE KHALIFA D4 - 2009 – 2010
Q8/ Citez deux familles d’antibiotiques inhibant la synthèse ou l’expression de
l’ADN bactérien ?
(Fluoro)quinolones
Rifampicine
Q9/ Principaux effets indésirables des fluoroquinolones, précautions d’emploi,
contre-indications et principaux mécanismes de résistance ?
Principaux effets indésirables :
 Gastro-intestinaux : nausées, dyspepsie, vomissements, douleurs abdominales,
diarrhée
 Neuropsychiques : céphalées, convulsions, troubles neurosensoriels (vision des
couleurs, perception du goût), myoclonies, hallucinations, agitation chez les sujets
âgés
 Hépatiques : cytolyse, ictère, hépatite, insuffisance hépatocellulaire
 Dermatologiques : rash, prurit, photosensibilisation
 Musculo-squelettiques : arthralgies, myalgies, tendinopathies avec risque de rupture
tendineuse (tendon d’Achille), plus fréquents chez les personnes âgées, lors des
traitements prolongés, en cas de corticothérapie associée
Précautions d’emploi : adaptation du traitement
 Insuffisance rénale sévère
 Sujets âgés (ofloxacine surtout)
 Insuffisance hépatocellulaire (ciprofloxacine surtout)
Contre-indications :
 Femme enceinte ou allaitant
 Enfant en période de croissance (la seule fluoroquinolone ayant l’AMM chez l’enfant
est la ciprofloxacine et son utilisation ne doit se faire qu’en cas de stricte nécessité.
Surtout utilisée dans la mucoviscidose contre le Pseudomonas aeruginosa)
 Allergie
 Déficit en G6PD
Principaux mécanismes de résistance :
 Mutation de la cible : Topoisomérase II (=gyrase) : Gyr A et Gyr B ; Topoisomérase
IV : Par C et Par E. (Rque : ces mutations sont dîtes en cascades, c'est-à-dire que la
présence d’une est prédictive de survenue des autres. D’où, sur un antibiogramme bien
fait, la présence de la sensibilité à l’acide nalidixique (plus utilisé en clinique). En
effet une résistance à l’acide nalidixique est prédictive de l’apparition d’une résistance
aux autres fluroquinolones même si elles sont rendues sensibles et leur utilisation est
donc déconseillée).
 Inactivation de l’antibiotique (acétylation comme pour les aminosides)
 Protection de la cible (qnr)
Rque : les Fluroquinolones sont des antibiotiques Dose-Dépendant