I. Réponse immunitaire innée anti-infectieuse

Immunologie – Hicham Bouhlal.
IMMUNITE ANTI-INFECTIEUSE & ECHAPPEMENT AU SYSTEME
IMMUNITAIRE
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La réponse immunitaire anti-infectieuse est fonction :
o Structure : LPS, nucléocapside, activation ou pas du complément.
o Reconnue ou non par des récepteurs de l’immunité innée : TLR, récepteur du
complément, etc.
o Production de substances chimiotactiques (PNN, phagocytes, etc.).
o Voie de pénétration : muqueuse/cutanée/respiratoire, etc.  barrière
physique/chimique, rôle des sIgA.
o Mécanisme de pathogénécité : exemple rôle des anticorps neutralisants en cas
d’exotoxine.
o Intracellulaire ou extracellulaire : immunité cellulaire (pathogène intracellulaire)
/immunité humorale (pathogène extracellulaire).
Rôle majeur lors des primo-infections :
o Elimination de la majorité des agents infectieux.
o Si on n’arrive pas à éliminer le pathogène, amorce de l’immunité anti-infectieuse
spécifique (rôle des cellules dendritiques). Risque d’immuno-pathologie : cette infection
peut être à l’origine d’un emballement de la réponse immunitaire avec auto-immunité.
I. Réponse immunitaire innée anti-infectieuse
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Barrière physique-chimique : peau, mucus, cils, enzymes gastriques, acidité.
Facteurs solubles : défensines et enzymes  Neutralisation ou lyse de l’agent infectieux.
PAMP-PPR.
Déclenchement de la cascade de complément :
o Qui permet la formation du complexe d’attaque membranaire  lyse du pathogène.
o Opsonisation des pathogènes par macrophage.
Production d’IL1, TNF, IL-6 :
o Fièvre : capable de neutraliser le virus parfois rien qu’en augmentant la température.
o IFN1 : caractéristique de la réponse innée  rôle antivirale, protection.
NK.
Cours d’Inès Masmoudi. DCEM1 2010-2011.
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1. Barrière physique-chimique
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Peau et muqueuse.
Système muco-cilaire trachéo-bronchique : de la trachée  bronchioles respiratoires  mucus
qui piège les particules inhalées de plus de 5μm cils carrefour oro-pharyngé où elles sont
dégluties  Macrophages alvéolaires : alvéoles (<5μm).
Acidité gastrique.
La bile.
Les enzymes du tractus gastro-intestinal.
2. Facteurs solubles – enzymes
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Lysozyme (épithélium, PNN monocytes) : lyse du peptidoglycane de la paroi bactérienne.
Lactoferrine et transferrine (épithélium, PNN) : captation du fer et activité bactéricide propre.
SLPI (épithélim) : activité modeste, Gram +, Gram-, VIH.
Surfactant protéine A et D = SP-A et SP-D (pneumocyte II) : phagocytose activation des PNN
modulation de la production de cytokines.
Défensines et cathélicidines (épithélium, PNN) : destruction de la membrane cytoplasmique des
bactéries, des levures, des champignons et des virus enveloppés.
Défensines :
o Interagit avec les récepteurs à la surface des cellules avant même la pénétration des
barrières.
o Une fois le virus rentre, ces mêmes défensines peuvent diminuer l’expression de
certains récepteurs (tels que CXCR4) : permet de diminuer l’infection des cellules qui
exprime CXCR4.
o Recrutement de certaines chimiokines.
o Actions sur les PNN en produisant un peptide de neutralisation spécifique des
neutrophiles qui va agir sur le pathogène et empêcher la réplication virale dans les
cellules CD4+.
o Elles sont capables de s’intégrer dans l’enveloppe virale et perturber la relation entre
virus et cellule cible.
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3. Récepteurs de la réponse immunitaire anti-infectieuse innée
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Reconnaitre un agent infectieux sans l’avoir jamais rencontré.
Récepteurs PRR pour pattern recognition receptors :
o Synthétisés de manière constitutive.
o Capacité de reconnaître des «molécules signature» des agents pathogènes, PAMP pour
pathogen associated molecular patterns.
Mannan binding protein : lectine de type C  résidu mannose terminal  activation de la
cascade du complément (MBL).
Scavenger récepteur (« récepteur poubelle »)  polymères anioniques LDL  métabolisme des
lipides : phagocytose VCH.
Récepteur du mannose (MR)  lectine de type C -6> résidus mannose LPS, mannane gp120 VIH.
CD14  corépceuter des TLR, phagocytose, clearance du LPS.
TLR :
o Transmembranaire :
o Domaine extracellulaire (récepteur).
o Domaine intracellulaire qui permet d’induire un signal.
o TLR 3 : ARN double brin  virus.
o TLR 9 : ADN bactérien comme dinucléotides poly-cyctéine guanine (CpG) hypométhylés  bactéries.
4. Fièvre
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La fièvre est la conséquence de signaux donnés à l’hypothalamus pour élever la température du
corps au dessus des valeurs normales.
La fièvre est une des composantes de la réponse innée.
o A l’infection.
o A l’inflammation.
Les pyrogènes exogènes : origine infectieuse.
o LPS des membranes des bactérines gramme-.
o Les peptidoglycanes des GB- et BG+.
o Les toxines sécrétées par les bactéries.
o Différents produits d’origine : virale, mycosique et parasitaire.
o PAMP  PRR.
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Agents pyrogènes endogènes : PAMP  PRR.
o LPS reconnu par CD14-TLR4/
o  Activation du macrophage.
o  Production de cytokines qui agissent sur l’hypothalamus.
5. Système du complément
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L’aboutissement de la cascade du complément : lyse du pathogène par le complexe d’attaque
membranaire.
Déclencheurs :
o Résidus malin.
o Présence d’un anticorps (voie classique).
6. Phagocytose (cf. cour phagocytose)
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Capture :
o Interaction directe : TLR ? lectines (mannose, galactose), etc.).
o Interaction indirecte : opsonisation.
o Complément : CR1, CR2, CR3 (C3bi), CR4.
o Ig : FcR (IgG, FcγRI, FcγRII).
Phagocytose.
7. Inflammation (cf. cours inflammation)
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4 signes : chaleur, rougeur, tuméfaction et douleur.
Cytokines pro-inflammatoire : TNF-α, IL-β, IL-6.
8. Cytokines exemple des IFN
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IFN type I : INFα et IFNβ.
o Cytokines de l’immunité innée.
o Production déclenchée par des dérivés de pathogènes :
o IFN β : au niveau des cellules épithéliales fibroblastiques.
o IFN α : au niveau des cellules dendritiques et macrophages.
IFN type II : gamma.
o Cytokine Th1 immunité cellulaire.
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IFN type I
Virus ou produits viraux qui induisent la production d’IFN type I.
IFN type I se fixe à son récepteur :
o Signalisation via JAK-STAT.
o Cela permet l’induction de l’expression des gènes cibles de l’IFN (ISGs).
o Réponse antivirale, antiproliférative et immuno-régulation de la cellule hôte.
9. Cellules NK
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Cytotoxicité : granules perforine et granzyme.
Fas/FasL : induit apoptose et mort de la cellule.
Sécrétion de cytokines: IFNγ +++, mais aussi TNFα, GM-CSF… :
o Stimulation macrophages et cellule dendritique.
o Augmentation présentation CMH classe II.
o Rôle dans la différenciation Th1 (IFN-γ, etc.).
10. Résumé
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Renforcement réciproque des composantes de l’immunité innée :
o L’inflammation : recrutement des phagocytes.
o L’activation du complément induit l’inflammation : chimiotactisme par C3a, C5a.
o Opsonines facilitent la capture des gants infectieux par les phagocytes.
o Le TNFα, IL-1 et l’IFN activent les phagocytes.
II. Réponse immunitaire spécifique anti-infectieuse
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Rôle majeur lors des primo-infections en cas d’échec de l’immunité non spécifique et lors des
infections secondaires (mémoire).
Humorale :
o Neutralisation de toxines et d’enzymes bactériennes.
o Activation du complément.
o Immobilisation de l’agent infectieux.
o Inhibition de la liaison de l’agent infectieux à sont récepteur : anticorps neutralisant les
virus.
o Opsnoinsation.
o ADCC.
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Cellulaire :
o Cellules TCD4+ : inflammation è activation CTL, LB, macrophages, régulation, Th1/TH2,
rôle Treg.
o Cellules TCD8+ : lyse de l’agent infectieux – lyse de cellules infectées – IFNγ et TNFβ,
chimiokines.
o Cellules NK : cytotoxicité, ADCC, IFNγ, TNFβ, de chimiokines.
1. TH1/TH2
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CD-LT : différenciation en LT effecteurs CD4- CD8.
CD4+ T helper (TH1) : IFγ.
o activité anti-microbiale des macrophages.
o CD8+ T  lyse de la cellule hôte infectées (V, B, P).
o Production d’anticorps par les LB (IgG2a).
CD4+ T helper 2 (TH2) : IL4 :
o Production d’anticorps par les LB (IgG1), Ig1, et IgE.
Altérations tissulaires, réactions allergiques, auto-immunité :
o Inflammation, réponse immunitaire excessive TH1 (auto-inflammation, altérations).
o Réponse immunitaire TH2 excessive : réponse allergique.
o Activité CLT/NK non contrôlée : altérations.
2. Treg
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Rôle dans le contrôle de la réponse immunitaire en inhibant ;
o Prolifération TH1/TH2.
o Prolifération, cytotoxicité CTL.
o Recrutement des phagocytes.
3. Pathogène et induction de la réponse immunitaire (Th1, Th2 vs Treg)
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Th1 : produits dérivés des pathogènes (LPS, ADN/ARN viral).
o Reconnues par TLR (PRR) (macrophage/cellule dendritique).
o Activation de la maturation des cellules dendritiques (molécules de la co-stimulation
CD40, CD80 et CD86  IL-12 et IL-27  TH1.
Th2 : produits dérivés des pathogènes (levure, toxine E. Coli, produits parasitaires (helminthes)).
o Production d’IL-4 et/ou d’IL-6 par les cellules dendritiques et cellules réponse
immunitaire innée  TH2.
Treg : haemagglutinin filamenteuse et toxine de bordetella pertussis, toxine cholerique, NS4
(VHC), dérivés de Schistosoma mansoni.
o CD11b–CD18 (CR3), TLR2  IL- 10  bloquer la production d’IL-12 (macrophage, cellule
dendritique)  pas ou peu de maturation CD  T reg.
o Echappement : certains pathogènes sont capables d’induire directement une réponse
Treg.
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III. Echappement au système immunitaire
1. But pour le pathogène
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Persistance : se maintenir dans la cellule.
Latence : se répliquer épisodiquement.
Chronicité : se répliquer continuellement à bas bruit.
2. Plusieurs mécanismes
1. Diversité : exemple diversité antigénique des pneumocoques.
2. Variabilité : exemple variations de l’enveloppe du VIH (erreurs rétro-transcriptase).
3. Mimétisme moléculaire :
o Ressemblance Ag pathogène et Ag du SOI.
o La tolérance de l’antigène microbien (CD tolérogène).
o SI rupture de tolérance  auto-immunité.
4. Escamotage antigénique : exemple internalisation des complexes antigène-anticorps formés à la
surface des amibes.
5. Camouflage antigénique. Exemple les schistosomes se recouvrent d’antigènes de l’hôte (HLA,
antigène de groupe sanguin, immunoglobuline) lors de leur pénétration dans l’organisme
humain.
6. Latence :
o Latence des herpes-virus dans les neurones sensitifs leur permettant d’échapper à la
réponse immunitaire.
o Latence d’EBV dans les cellules B lui permettant d’échapper aux cellules T cytotoxiques.
7. Inhibition de l’activité NK.
o Exemple CMV: production de molécule homologue à HLA classe I stimulant les
récepteurs inhibiteurs à la surface des cellules NK.
8. Perturber la phagocytose.
o Exemple Streptococcus pneumoniae: production d’une capsule protectrice rendant la
phagocytose impossible.
o Exemple Listeria: survivre dans le phagocyte en échappant au phagolysosome.
9. Survivre à la phagocytose :
o Résistance au milieu acide: Leishmania.
o Inhibition de l’acidification: Legionella, Toxoplasma.
o Inhibition fusion phagosome/Lysosome:Mycbacterium Toxoplasma, Legionella,,
Tuberculosis.
10. Inhiber l’effet du complément :
o Exemple HSV et certaines bactéries G- produisent une protéine neutralisant C3b inhibé
l’opsonisation.
o Exemple VIH: emporte dans son enveloppe du CD55 (facteur inhibiteur de la cascade du
complément.
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11. Inhiber l’effet anti-viral de la réponse innée : exemple VHC.
12. Inhibition de la présentation antigénique :
o Inhibition de la présentation par HLA classe I.
o Exemple EBV: blocage du protéasome (apprêtement).
o Exemple CMV: blocage du transporteur du peptide antigénique vers le réticulum
 pas de chargement sur classe I  pas de réponse CTL.
o Exemple VIH: perturbation de la circulation des molécules HLA classe I entre
cytoplasme et surface.
o Inhibition de la présentation par HLA classe II :
o Exemple VIH, adénovirus: réduction de l’expression membranaire des Cl l-II LT
non stimulés (tolérance).
o Induire une immunosuppression généralisée :
o Exemple VIH, MV, CMV: Infecter un LT CD4+, macrophage ou cellule dendritique.
o Exemple EBV: modifier profil Th1/Th2 en produisant une protéine qui mime l’IL10  inhibition de la R.I.
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