affaires reglementaires

SELEBRADINE - BRADYXEL®
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AFFAIRES
REGLEMENTAIRES
Caroline GALLAND
Delphine CHAMBRE
Virginie MARCILLAC
Raphaël DAUVERGNE
Emmanuel PHAN

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1. Enregistrement
1.1. Choix de la procédure
Une fois l’ensemble des études pré-cliniques et cliniques réalisées, SpéPharm devra déposer
un dossier de demande d’Autorisation de Mise sur le Marché auprès des autorités
compétentes. Pour la soumission de ce dossier, le laboratoire envisage le recours à une
procédure centralisée.
1.1.1. Définition
La procédure centralisée aboutit à l’obtention d’une seule AMM valable pour l’ensemble des
Etats de la Communauté Européenne. L’évaluation scientifique du dossier est faite par les
experts nationaux du CHMP et coordonnée par l’EMEA. Au terme de cette évaluation,
l’AMM est octroyée par la Commission Européenne.
1.1.2. Justification du choix de la procédure
Différentes procédures communautaires d’enregistrement sont possibles :
- Depuis janvier 1995, les procédures centralisée et de reconnaissance mutuelle sont
utilisables.
- Depuis novembre 2005, une nouvelle procédure a fait son apparition : la procédure
décentralisée.
Tout d’abord, la selebradine n’est :
- Ni un médicament issu des biotechnologies
- Ni un médicament orphelin
- Ni un « nouveau médicament » pour le traitement du SIDA, du cancer, des maladies
neurodégénératives ou du diabète
Ainsi, la procédure centralisée, qui s’applique impérativement à ces types de produits, n’est
pas obligatoire pour la selebradine.
D’autre part, depuis le 1er novembre 2005, la procédure de reconnaissance mutuelle n'est
possible que si une AMM pour le produit existe déjà dans au moins un des Etats Membres de
l'Union. Ce n'est pas le cas, donc la procédure de reconnaissance mutuelle n'est pas
envisageable ici.
Par conséquent, les deux procédures utilisables sont les suivantes :
- La procédure centralisée
- La procédure décentralisée

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Pour faciliter la prise de décision, le tableau ci-après récapitule les deux procédures :
Procédure centralisée
Procédure décentralisée
Durée
210 + 67 j
270 j minimum (+ si
négociations)
Délai d’obtention des AMM
nationales souvent long
Pays référents
Rapporteur et co-rapporteur
désignés par l’EMEA
Choix de l’EM référent et
des EM concernés
Pays concernés
25 de l’UE + Islande et
Norvège
De 1 à 25
AMM
Européenne
Nationale
RCP, notice,
conditionnement
Harmonisés
Harmonisés
Nom commercial
Le même
Le même ou différent
Statut légal
Identique
National
Evaluation scientifique
CHMP
EM référent + EM concernés
Décision finale
Par la Commission
Européenne
Par l’EM référent et les
autres EM concernés
Protection des données du
dossier
8 ans + 2 ans d’exclusivité du
marché + 1 an si extension
d’indication dans les 8
premières années
idem
Coût
232 000 euros
Dépend du nombre d’EM
concernés
Le bilan de la procédure centralisée a ainsi été réalisé :
• Avantages:
- Obtention d’une AMM européenne permettant un accès direct à l’ensemble du
marché communautaire
- Rapide
- Un dossier unique
- Meilleure rentabilité si l’on touche l’ensemble de l’UE
- Variations plus faciles à gérer (passant aussi par la procédure centralisée)
• Inconvénients:
- Investissement important sur une courte période
- Prise de risque importante (pas de recours en cas de refus du dossier)
- Pas le choix du rapporteur et du co-rapporteur
Ainsi, la selebradine étant une nouvelle entité chimique, le choix de la procédure centralisée,
facultative pour les produits innovants, a été fait dans un but stratégique : en effet, l’objectif
de la société est d’enregistrer le produit dans un maximum de pays puis de choisir de
commercialiser ou non le médicament dans chacun de ces pays.

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1.1.3. Déroulement de la procédure centralisée
1.1.3.1.Pré-soumission :
- Tout d’abord, il est nécessaire de soumettre le choix du nom de marque à l’EMEA
pour validation préalable. Les Laboratoires SpéPharm ont choisi Bradyxel® pour
évoquer l’effet bradycardisant d’une part, et la sélectivité de la molécule sur les
canaux If d’autre part.
- Il est possible de sensibiliser les experts des divers pays de l’Union Européenne à la
selebradine Bradyxel® environ 6 mois avant le dépôt du dossier.
- 4 mois avant le dépôt du dossier, il faut envoyer une lettre d’intention à l’EMEA,
précisant le type de procédure et la date de dépôt envisagés et contenant une brève
description du produit, accompagnée d’un projet de RCP et d’un certain nombre
d’informations comme la proposition du nom de marque, le nom du fabricant, etc…
- Après acceptation du choix de la procédure, l’EMEA désigne pour le dossier :
 Un rapporteur et un co-rapporteur, qui sont chargés de coordonner l’évaluation
scientifique
 Un Project Team Leader (PTL), qui assure le lien entre la société, les
rapporteur et co-rapporteur et le CHMP pendant toute la durée de la procédure.
Il est également chargé de l’organisation des réunions et des traductions et se
pose comme un interlocuteur important au cours de l’évaluation.
- Dès l’acceptation de la procédure centralisée par l’EMEA, il est possible de solliciter
l’organisation d’un « pre-submission meeting ». Il s’agit d’une réunion facultative,
préliminaire au dépôt du dossier, qui permet de nouer des contacts entre le laboratoire
et l’EMEA. Elle se tient 2 à 3 mois avant le dépôt du dossier d’AMM. Y sont
présents :
 Le PTL
 Un représentant du QRD (Quality Review Document Group, garant de la
conformité du RCP, de la notice et de l’étiquetage)
 Une personne en charge de l’informatique
 Des représentants des différentes unités post-AMM, réglementaire et chimie-
pharmacie
Cette réunion permet, d’une part, la présentation de la société, du dossier d’AMM dans ses
grandes lignes, d’un résumé du RCP et des études pré-cliniques et cliniques mais
également de discuter d’aspects pratiques comme le nombre d’exemplaires du dossier à
fournir, et enfin d’apporter des conseils à la société sur la présentation de son dossier.
- Enfin, 2 ou 3 mois avant la soumission du dossier, SpéPharm devra choisir la date
exacte de dépôt en se calant sur les dates de réunions du CHMP.

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1.1.3.2.Calendrier officiel :
Dépôt du dossier environ 15 jours avant la réunion du CHMP pour validation administrative
avant le début de la procédure
J1 : début de la procédure
↓
Première évaluation
↓
J120 : liste consolidée de questions adressée au laboratoire
↓
Clock-stop pour réponse aux questions
↓
J121 : Seconde évaluation
↓
Possibilité d’un nouveau clock-stop à J180 en cas d’explication orale
↓
J210 : opinion du CHMP
Décision finale de la Commission Européenne
↓
Obtention de l’AMM
1.1.3.3.En résumé :
- L’évaluation scientifique par le rapporteur et le co-rapporteur dure 210 jours + les
clock stops
- La décision finale de la Commission Européenne est rendue sous 67 jours
1.1.4. Frais de dépôt
Comme cités précédemment, les frais de la procédure centralisée s’élèvent à 232 000 euros.
Ils sont majorés dans le cas où le médicament présente plusieurs dosages, plusieurs tailles de
conditionnement ou plusieurs voies d’administration et sont multipliés par 2 lorsque 2 noms
de marque sont déposés pour le produit. Pour l’enregistrement de la selebradine, les frais
seront majorés uniquement sur la taille de conditionnement car SpéPharm envisage 2 types de
boîtes :
- une boîte de 28 comprimés qui sera commercialisée immédiatement
- une boîte de 84 comprimés qui sera commercialisée par la suite pour les traitements de
3 mois
1.1.5. Accès au marché américain
Comme il s’agit d’un premier enregistrement pour le laboratoire, et par manque de ressources
et de contacts locaux, SpéPharm n’envisage pas de commercialiser la selebradine sur le
territoire américain et donc de déposer un dossier à l’agence américaine.