UNIVERSITE PARIS 6 Faculté de Médecine Saint Antoine Année

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UNIVERSITE PARIS 6
Faculté de Médecine Saint Antoine
Année 2009
MEMOIRE POUR OBTENTION DU DIPLOME D'ETUDES SPECIALISEES
EN HEPATO GASTRO ENTEROLOGIE
Par Aurore BARON
Née le 10 mai 1980
Présenté et soutenu publiquement le 20 octobre 2009
DIRECTEUR DU MEMOIRE : PR OLIVIER ROSMORDUC
RAPPORTEUR : PR SYLVIE NAVEAU
RECHERCHE DE MARQUEURS PREDICTIFS
DE REPONSE AU CETUXIMAB
DANS LE CARCINOME HEPATOCELLULAIRE AVANCE

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RESUME
Rationnel : Le carcinome hépatocellulaire avancé est une pathologie au pronostic sombre et
dont les possibilités thérapeutiques restent limitées. L’association, dans l’étude ERBIGO,
d’une chimiothérapie conventionnelle (gemcitabine et oxaliplatine) à un anticorps inhibant le
récepteur de l’EGFR (Cetuximab) a permis d’obtenir un taux de réponse de 28%, mais sans
allonger la survie. Notre étude se propose de rechercher chez les patients d’ERBIGO des
marqueurs prédictifs de survie ou de réponse au traitement.
Matériels et méthode : 23 patients ont été suivis entre novembre 2005 et août 2009. Des
marqueurs pronostiques classiques, morphologiques, histologiques et sérologiques
(alphafoetoprotéine, DCP et alphafoetoprotéine-L3) et des marqueurs de la voie de l’EGFR,
amphiréguline et EGFR sérique et EGFR membranaire, ont été déterminés à l’initiation du
traitement (T0), lors de la réponse maximale ou de la progression.
Résultats : Seule la thrombose est un marqueur prédictif de survie sans progression dans cette
étude (OR = 3,2 ; p=0,02). L’amphiréguline, l’EGFR sérique et membranaires ne sont ni des
facteurs prédictifs de survie, ni des marqueurs de réponse au traitement par GEMOX et
Cetuximab. Par contre, une augmentation significative d’amphiréguline et EGFR sérique est
observée sous cetuximab indépendamment de la réponse au traitement. Il pourrait s’agir d’un
marqueur de l’efficacité pharmacologique du cetuximab.
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REMERCIEMENTS

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ABREVIATIONS
AFP ……………………………………………………………………..Alpha-foetoprotéine
AFP-L3…………………………………………………………….. Alpha-foetoprotéine-L3
AR…………………………………………………………………………… Amphiréguline
CHC …………………………………………………………...Carcinome Hépato Cellulaire
CLIP………………………………………………… Cancer of the Liver Italian Program
DCP…………………………………………………. Des-Gamma-Carboxyprothrombine
EGF.……………………………………………………………. Epidermal Growth Factor
EGFR………………………………………………... Epidermal Growth Factor Receptor
ERK……………………………………………… Extracellular signal Regulated Kinase
GRB2 .……………………………………… Growth factor Receptor Binding protein 2
IHC ……………………………………………………………………….Immunohistohimie
MAP KINASE………………………………………….. Mitogen Activated Protein Kinase
PCR…………………………………………………………… Polymerase Chain Reaction
PDGF………………………………………………………Platelet-Derived Growth Factor
PI3K ………………………………………………………..Phosphatidyl Inositol 3 Kinase
SH2...................................................................................... Src Homology/collagen protein 2
SOS……………………………………………………………………….. Son Of Sevenless
TACE………………………………………Tumor necrosis factor-α Converting Enzyme
TDM…………………………………………………….Tomo
TGF α…………………………………………………………….Tumor Growth Factor α
TKI……………………………………………………………….. Tyrosine Kinase Inhibitor
VEGFR…………………………………... Vascular Endothelial Growth Factor Receptor

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INTRODUCTION
Le Carcinome Hépatocellulaire (ou CHC) est la cinquième cause de cancer dans le monde
avec 560000 nouveaux cas par an. Son incidence est en constante augmentation. Le pronostic
est particulièrement sombre et la mortalité atteint 6200 décès par an en France [1-3]. Cette
pathologie se développe dans 90% des cas sur une cirrhose, principalement causée en France,
par l’alcool et le virus de l’hépatite C [4]. Seul un tiers des patients sont candidats à un
traitement curatif, transplantation, résection ou destruction percutanée par radiofréquence. Les
deux tiers restants, ayant une pathologie évoluée ou métastatique, auront des soins de confort
seuls (15%) ou un traitement palliatif (55%) comportant, soit une chimioembolisation, en
absence de thrombose, de métastase et si la fonction hépatique le permet, soit du Sorafenib [5-
6]. Le Sorafenib, chimiothérapie orale inhibant les récepteurs de l’angiogénèse (VEGFR,
PDGFR) mais aussi cKit, RET ainsi que Raf est la seule chimiothérapie ayant démontré un
bénéfice en survie globale (10,7 mois) et sans progression [7]. Ce bénéfice reste cependant
modeste. Aucun marqueur prédictif de réponse n’est actuellement validé pour cette thérapie.
Plusieurs objectifs restent par conséquence à atteindre dans le traitement du CHC : développer
de nouvelles cibles thérapeutiques et rechercher des marqueurs prédictifs de la réponse à ces
nouveaux traitements.
Le récepteur EGFR (Epithelial Growth Factor Receptor) ou HER1 est une de ces nouvelles
cibles [8]. Il appartient à la famille des récepteurs à activité tyrosine kinase HER avec HER2,
HER3 et HER4. La fixation extracellulaire de différents ligands, (EGF, TGF α, heparin-
binding-EGF, épiréguline, betacelluline et amphiréguline), permet la dimérisation du
récepteur, puis l’activation du domaine tyrosine kinase et de deux voies de transduction
principales, une voie de prolifération, la voie des MAP kinases et une voie de survie, la voie
de la Pi3Kinase et d’AKT. EGFR est très impliqué dans la carcinogénèse hépatique [9]. Ses
ligands EGF, amphiréguline et TGF-α sont surexprimés et suffisent à induire un CHC dans