Protocole type d`essai thérapeutique
publicité
PROTOCOLE TYPE D’ETUDE DE COHORTE Justification de l’étude ................................................................................................... 2 1.1. Définition de la maladie ou de l’événement étudié ................................................. 2 1.2. Connaissance scientifique actuelle et Questions restant en suspens ..................... 2 1.3. Décrire l’intérêt de mettre en place une telle étude ................................................ 2 1.4. Hypothèse de recherche ........................................................................................ 2 1.5. Retombées attendues de l’étude ............................................................................ 2 2. Objectifs ........................................................................................................................ 2 2.1. Objectif principal .................................................................................................... 2 2.2. Objectifs secondaires ............................................................................................. 2 3. Population et méthodes ................................................................................................. 3 3.1. Schéma d’étude ..................................................................................................... 3 3.2. Population étudiée ................................................................................................. 3 3.2.1. Description de la population ........................................................................... 3 3.2.2. Critères d’inclusion ......................................................................................... 3 3.2.3. Critères d’exclusion ........................................................................................ 3 3.2.4. Nombre de sujets nécessaires ....................................................................... 4 3.2.5. Mode et Faisabilité du recrutement ................................................................ 4 3.3. Randomisation ....................................................................................................... 4 4. Description de l’étude .................................................................................................... 4 4.1. Définition du moment d’inclusion dans la cohorte................................................... 4 4.2. Constitution du groupe exposé ............................................................................... 4 4.3. Constitution du groupe non exposé ........................................................................ 4 4.4. Suivi ....................................................................................................................... 4 4.5. Critère de jugement ............................................................................................... 5 5. Déroulement pratique du protocole ................................................................................ 5 5.1. Visite de sélection .................................................................................................. 5 5.2. Organisation du suivi.............................................................................................. 5 6. Variables relevées ......................................................................................................... 5 6.1. Critères de jugement .............................................................................................. 6 6.2. Autres variables d’intérêts ...................................................................................... 6 6.3. Les sorties d’étude ................................................................................................. 6 7. Comité de suivi .............................................................................................................. 7 8. Circuit des données et Analyse statistique ..................................................................... 7 9. Ethique .......................................................................................................................... 7 10. Amendement et modification du protocole ................................................................. 8 11. Calendrier prévisionnel .............................................................................................. 8 12. Ressources nécessaires ............................................................................................ 8 13. Annexe 1 : Cahier d’observation ................................................................................ 9 14. Annexe 2 : Lettre d’information des patients et formulaire de consentement .............. 9 15. Annexe 3 : Engagement des directeurs d’Hôpitaux .................................................... 9 16. Annexe 4 : Lettre d’engagement des investigateurs ................................................... 9 1. __________________________________ Equipe de Méthodes en recherche clinique Sandrine Andrieu, Catherine Arnaud, Thierry Lang, Valérie Lauwers-Cancès 1 1. Justification de l’étude 1.1. Définition de la maladie ou de l’événement étudié Epidémiologie de la pathologie comportant fréquence et gravité, facteurs de risque, conséquences individuelle et médico-économique. 1.2. Connaissance scientifique actuelle et questions restant en suspens Présenter une synthèse récente de la bibliographie 1.3. Décrire l’intérêt de mettre en place une telle étude Décrire les cohortes déjà existantes concernant cette pathologie, limites de la portée des résultats (définition de la maladie différente, population différente, nombre insuffisant de sujets, durée insuffisante de suivi…) Intérêt et originalité d’une nouvelle étude. 1.4. Hypothèse de recherche 1.5. Retombées attendues de l’étude 2. Objectifs 2.1. Objectif principal Il est unique et dépend du type de cohorte mise en place : - - soit on met en place une cohorte de sujets sains, diversement exposés à tel ou tel facteur, que l’on suit pour voir apparaître une maladie et en étudier l’incidence (ou un autre critère de jugement : une complication, le décès…) - l’objectif sera d’étudier l’effet de l’exposition à un facteur donné sur la survenue de la maladie soit on met en place une cohorte de patients (déjà atteints d’une pathologie donnée) que l’on suit pour étudier l’histoire naturelle de la maladie, le pronostic de la maladie - l’objectif sera d’étudier les facteurs pronostics de la maladie (sur la survie, la survenue de complications ou de récidives…) 2.2. Objectifs secondaires Ils peuvent être multiples et dépendent du type de cohorte mise en place. __________________________________ Equipe de Méthodes en recherche clinique Sandrine Andrieu, Catherine Arnaud, Thierry Lang, Valérie Lauwers-Cancès 2 3. Population et méthodes 3.1. Schéma d’étude Etude de cohorte, préciser : - multicentrique ou monocentrique, - fixe ou fermée (toutes les inclusions se font au début de l’étude) ou ouverte (les inclusions pourront se poursuivre à l’avenir au fur et à mesure que les sujets présenteront les critères d’inclusion) , - contemporaine (l’inclusion des sujets se fait au début de l’étude) ou historique (les sujets sont déjà inclus quand l’étude débute et on tente de reconstruire à posteriori la cohorte) 3.2. Population étudiée 3.2.1. Description de la population - sujets sains ou malades nombre de sujets dans chaque groupe (que l’on justifie ensuite) 3.2.2. Critères d’inclusion - soit on met en place une cohorte de sujets sains, diversement exposés à tel ou tel facteur de risque, que l’on suit pour voir apparaître une maladie et en étudier l’incidence (ou un autre critère de jugement : une complication, le décès…) - définir précisément l’exposition au facteur étudié - soit on met en place une cohorte de patients (déjà atteints d’une pathologie, que l’on suit pour étudier le pronostic de la maladie - définir précisément les critères diagnostiques de la pathologie Dans tous les cas : - la possibilité d’un suivi pour le temps de suivi qui a été prédéfini - patient volontaire (à voir : ayant signé le consentement éclairé) 3.2.3. Critères d’exclusion - soit on met en place une cohorte de sujets sains, diversement exposés à tel ou tel facteur de risque, que l’on suit pour voir apparaître une maladie et en étudier l’incidence (ou un autre critère de jugement : une complication, le décès…) - les personnes atteintes de la maladie étudiée ou du problème de santé - soit on met en place une cohorte de patients (déjà atteints d’une pathologie), diversement pris en charge, que l’on suit pour étudier le pronostic de la maladie. - les personnes porteuses d’une complication de la maladie étudiée… Dans tous les cas : Absence de suivi possible __________________________________ Equipe de Méthodes en recherche clinique Sandrine Andrieu, Catherine Arnaud, Thierry Lang, Valérie Lauwers-Cancès 3 3.2.4. Nombre de sujets nécessaires Pour un test bilatéral, un risque d’erreur de 0.05 et une puissance de l’étude de 90%, afin de mettre en évidence une différence au moins égale à X% entre les deux groupes à l’issue du suivi, le nombre de sujets à recruter est de X. Ce nombre est majoré de XX% pour tenir compte des perdus de vue. Cette estimation peut être effectuée à partir de la page Web suivante : Interactive Statistical Calculation Pages Ce calcul peut s’avérer beaucoup plus compliqué, notamment si le suivi des sujets n’est pas identique pour tous. Il est à déterminer avec une personne de l’équipe « méthodes en recherche clinique » du Service d’Epidémiologie. 3.2.5. Mode et Faisabilité du recrutement Le recrutement se fera à partir des services de XX et de XX participants à l'étude (précisez si les sujets sont recrutés par la consultation, l’hospitalisation, ou une autre source) et capables de mettre en œuvre un suivi. La participation de plusieurs centres est acquise : lister les centres. Le nombre moyen de patients par an ou par mois dans chaque centre étant de X… , la durée des inclusions devrait être de X…. 3.3. Randomisation Certaines études de cohortes peuvent faire l’objet d’une randomisation (un essai thérapeutique est une étude de cohorte particulière). Cf chapitre Randomisation de l’essai thérapeutique 4. Description de l’étude 4.1. Définition du moment d’inclusion dans la cohorte Définir précisément le temps zéro qui correspond au début du suivi (installation d’un symptôme, diagnostic d’une pathologie, âge seuil…). 4.2. Constitution du groupe exposé Définir précisément l’exposition : nature, niveau, ancienneté, minimum d’exposition 4.3. Constitution du groupe non exposé Définir les critères de choix des sujets non exposés : absence d’exposition ou faible niveau d’exposition. Ce groupe peut faire partie de la cohorte ou être externe à la cohorte. 4.4. Suivi Décrire la procédure de suivi pour les deux groupes tout au long de l’étude : - modalité de suivi (visites, courriers, alternance) - périodicité des contacts - durée totale du suivi __________________________________ Equipe de Méthodes en recherche clinique Sandrine Andrieu, Catherine Arnaud, Thierry Lang, Valérie Lauwers-Cancès 4 4.5. Critère de jugement Définir précisément l’événement recherché et préciser si ce critère est validé (joindre une référence bibliographique) et reproductible : - Apparition de la maladie - Décès - Réponse à un traitement (définir le type de critère : biologique, radiologique ou clinique…) - Rémission (définir le type de critère : biologique, radiologique ou clinique…) - Récidive (définir le type de critère : biologique, radiologique ou clinique…) - Qualité de vie 5. Déroulement pratique du protocole Il faut décrire en pratique, pour un patient donné, les différents temps du protocole. 5.1. Visite de sélection Elle intervient après la vérification des critères d’inclusion et d’exclusion des patients. A la fin de cette visite, le consentement écrit du patient est obtenu. Décrire qui sera responsable de cette visite, où elle aura lieu et quels sont les examens complémentaires qui seront effectués. 5.2. Organisation du suivi Les patients seront suivis aux temps suivants …………………. Décrire et justifier les différents temps du suivi, qui sera en charge de celui ci et quels sont les examens qui seront faits à tous les patients. Comment sera organisé le suivi. Faire un tableau récapitulatif des différents examens qui seront réalisés durant le suivi. 6. Variables relevées Le recueil des données sera effectué à l'aide de cahiers d'observation standardisés qui comprendront les caractéristiques des patients, des facteurs d’exposition, de la pathologie étudiée et les données du suivi. Ce cahier figure en annexe. Le recueil sera centralisé, les cahiers d'observation seront retournés à chaque temps d'observation dans le service de mentionner la spécialité du centre coordinateur. Chaque investigateur devra compléter et signer les feuillets du cahier d'observation qui le concernent. Ces cahiers devront être complétés de façon lisible au stylo à bille, chaque correction effectuée devant être datée, et signée par le médecin, la donnée initiale devant rester visible. La vérification de la qualité des données sera effectuée par l'assistant de recherche clinique affecté à cette étude, qui saisira dès réception les données et recherchera l'existence de données manquantes et aberrantes. Toutes données ainsi retrouvées, feront l'objet d'une demande de correction par l’investigateur du centre ayant adressé le cahier d'observation. __________________________________ Equipe de Méthodes en recherche clinique Sandrine Andrieu, Catherine Arnaud, Thierry Lang, Valérie Lauwers-Cancès 5 6.1. Critères de jugement Décrire comment seront mesurés les différents critères de jugement. Concernant les mesures de critères objectifs (ex survenue de la maladie, d’une complication, d’un décès… ). Décrire les critères de définition de la maladie ou des complications. Concernant les mesures de critères subjectifs (ex douleur, dépression, stress, qualité de vie… ). Décrire les échelles utilisées et ce qu’elles mesurent, donner les références de publication et les propriétés psychométriques de ces échelles. L’évaluation de la qualité de vie sera effectuée à X mois à l’aide du questionnaire SF 36 . (Short Form 36 (SF-36) Health Survey Questionnaire). Il s’agit d’un questionnaire autoadministré permettant de calculer un profil de qualité de vie liée à la santé quelles que soient les maladies qui atteignent les populations étudiées. Il est constitué de 36 items regroupés en 8 dimensions ou sous-échelles évaluant, dans le mois précédant, l’activité physique (10 items), la vie et les relations avec les autres (2 items), les douleurs physiques (2 items), la santé perçue (5 items), la vitalité (4 items), les limitations dues à l’état psychique (3 items), les limitations dues à l’état physique (4 items), la santé psychique (5 items et l’évolution de la santé perçue (1 item). Les résultats sont donnés sous forme de scores pondérés par sous échelles. Deux scores globaux, un pour l’état physique et un pour l’état psychique ont été développés. Il s’agit d’une échelle fiable, valide, reproductible et sensible aux changements.1 S’il s’agit d’un critère mesuré par radiologie ou sur un examen histologique prévoir une double lecture de l’examen par deux personnes en aveugle du groupe et estimer la concordance de cette double lecture. Décrire précisément comment ces examens seront conduits et les signes qui seront recherchés. S’il s’agit d’un critère biologique s’assurer que les dosages seront effectués de la même façon pour tous les individus (même réactif, même automate, même technique) entre les différents laboratoires ou prévoir de centraliser les dosages. 6.2. Autres variables d’intérêts Décrire les autres données permettant de répondre aux objectifs secondaires de l’étude, d’effectuer des analyses de sous-groupes. 6.3. Les sorties d’étude Récupérer quand cela est possible la cause d’une sortie d’étude : - refus du suivi - déménagement - décès Si le patient n’est plus suivi dans l’étude sans qu’aucune cause ne soit repérée, il est alors perdu de vue. 1 1 Leplège A, Mesbah M, Marquis P. [Preliminary analysis of the psychometric properties of the French version of an international questionnaire measuring the quality of life: the MOS SF-36 (version 1.1)]. Rev Epidemiol Sante Publique 1995;43(4):371-9. Perneger TV, Leplège A, Etter JF, Rougemont A. Validation of a French-language version of the MOS 36-Item Short Form Health Survey (SF-36) in young healthy adults. J Clin Epidemiol 1995;48(8):1051-60. __________________________________ Equipe de Méthodes en recherche clinique Sandrine Andrieu, Catherine Arnaud, Thierry Lang, Valérie Lauwers-Cancès 6 7. Comité de suivi Le comité scientifique sera constitué par l'ensemble des investigateurs principaux de chaque centre et sera présidé par le responsable du centre coordinateur de l'étude. Il aura pour mission de valider le protocole de l'étude et d'en vérifier l'application. Notamment il s’assurera que les investigateurs proposent bien l’étude à l’ensemble des patients éligibles, que le sujet éligible n’est inclus que s’il a signé au préalable le formulaire de consentement Il y étudiera éventuellement les modifications à y apporter en cours d'étude. Il centralisera les résultats en fin d'étude, les analysera et prendra en charge leur publication dans une revue scientifique après les avoir soumis à l'ensemble des investigateurs. L’attaché de recherche clinique conformément aux bonnes pratiques cliniques, aidera l’investigateur à la conduite de l’étude. Il lui rendra visite avant, pendant et après l étude et devra s’acquitter des procédures suivantes : - S’assurer que l’investigateur et le personnel ont été correctement informés du protocole d’étude et de ses modalités pratiques, - Contrôler l’adhésion au protocole, - S‘assurer du recueil des consentements signés pour tous les patients inclus dans le protocole, - Vérifier et valider les données recueillies dans les cahiers d’observation par rapport au document source, - S’assurer qu’elles ont été correctement et complètement enregistrées ; informer et aider l’investigateur en cas d’erreur ou omissions, - Adresser un rapport écrit daté et signé au promoteur après chaque visite et après tout contact téléphonique lettre ou autre avec l’investigateur. 8. Circuit des données et analyse statistique Les données seront saisies par ……………. sur le logiciel……….. . . Le contrôle de qualité des données sera réalisé par ………….. . Une analyse descriptive de l’ensemble de la population recrutée sera effectuée afin de vérifier s’il existe des écarts au protocole soit au moment de l’inclusion soit en cours de suivi. Seront mentionnés le pourcentage de patients inclus à tord et le pourcentage de sujets perdus de vue. La suite de ce chapitre dépend de la nature et de l’objectif de l’étude, des critères de jugement et de la nature des co-variables à prendre en compte. Une analyse de survie peut s’avérer utile. Cette partie du protocole pourra si besoin être complétée en collaboration avec une personne de l’équipe « Méthodes en Recherche Clinique » du service d’Epidémiologie. 9. Ethique Le protocole sera soumis au CCPPRB de la région Midi-Pyrénées si l’étude relève de la loi Huriet-Sérusclat de 1988. De plus, il sera soumis au Comité Consultatif sur le Traitement de l’Information en matière de Recherche dans le domaine de la Santé (CCTIRS) et à la Commission Nationale Informatique et Liberté (CNIL) qui examinera les procédures engagées pour assurer la confidentialité des données. Une lettre d’information sera donnée __________________________________ Equipe de Méthodes en recherche clinique Sandrine Andrieu, Catherine Arnaud, Thierry Lang, Valérie Lauwers-Cancès 7 à chaque patient et un consentement écrit sera demandé à tous les sujets participants (Annexe X). 10. Amendement et modification du protocole Si nécessaire et en accord avec le promoteur et l’investigateur principal de l’étude. Lister les événements pouvant entraîner une modification du protocole. 11. Calendrier prévisionnel A définir après que le type d’essai ait été choisi et en fonction du nombre de sujets à recruter Une réunion avec les centres sera mise en place pour revoir et expliciter les différentes phases du protocole dès mois année La demande effectuée auprès du CCPRB et de la CNIL sera effectuée en mois année La constitution d’un comité de surveillance et ou scientifique de l’essai comprenant décrire les personnes et leur appartenance sera effectuée le L’inclusion des patients devrait pouvoir débuter dès mois année et approximativement x mois . doit durer Contrôle des données et analyse statistique le Publication des résultats prévue en ……. 12. Ressources nécessaires Papeterie Commande d’articles Edition du cahier d’observation (nombre de page * nombre de participants) Frais postaux pour acheminement des cahiers Ressources humaines Attaché de recherche clinique durant la période de l’étude Gestion des appels et fax Saisie des cahiers d’observations et contrôle de la qualité des données Analyse biostatistique Randomisation éventuelle Analyse des résultats et rapport Relecture des articles scientifiques Frais de déplacement Réunion des différents centres investigateurs Déplacement de l’ARC Congrès et présentation des résultats __________________________________ Equipe de Méthodes en recherche clinique Sandrine Andrieu, Catherine Arnaud, Thierry Lang, Valérie Lauwers-Cancès 8 13. Annexe 1 : Cahier d’observation 14. Annexe 2 : Lettre d’information des patients et formulaire de consentement http://www.chu-toulouse.fr/drrc2/docs/pdf/noticeinfo.pdf 15. Annexe 3 : Engagement des directeurs d’Hôpitaux 16. Annexe 4 : Lettre d’engagement des investigateurs __________________________________ Equipe de Méthodes en recherche clinique Sandrine Andrieu, Catherine Arnaud, Thierry Lang, Valérie Lauwers-Cancès 9
