Luquet Mathias Berthelot Corentin 17/03/2011 EC immuno
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Luquet Mathias Berthelot Corentin 17/03/2011 EC immuno-dépression Levuroses opportunistes Introduction Notion de pathogènes : les levures sont bénignes la plupart du temps mais peuvent être responsables de maladies chez l'immunodéprimé. Nous portons tous des levures et il en existe dans l'environnement (eau, tube digestif, etc.). L'équilibre permettant la relation hôte/pathogene peut se rompre : les levuroses correspondent aux infections dues aux levures. 3 notions fondamentales : Réservoir du pathogène : est-ce normal de le trouver à cet endroit? Toutes les levures ne sont pas pathogènes partout. -réservoir exogène (concerne levures et champi filamenteux comme Aspergillus qui sont des moisissures, aspergillose 80/100 de mortalité chez l'immunodep) : dans l'environnement : air, eau, sol, nourriture, animaux -réservoir endogène (surtout des levures): chez l'homme Terrain de l'hôte :La pathologie dépend de la virulence et de la capacité de l'hôte a y répondre. Gravité de l'infection Principales lévuroses : Candidoses : (2 types) : -les candidoses disséminées qui sont gravissimes. -les candidoses oropharyngées, ex:muguet buccal : ok chez un sujet non immunodeprimé apres une prise une prise d'ATB, mais sont invalidantes et induisent l’érosion des muqueuses chez l'immunodeprimé, ( reste moins grave que les formes disséminées ). Cryptococcoses : opportunistes au cours du SIDA surtout mais aussi chez d'autres immunodéprimés I. Les candidoses A. Epidémiologie 1) Place des levures dans les septicémies Les candidémies ( =septicémies liées au candidas) occupent le 4ème rang des septicémies. Autres fongémies responsables de septicémies : -Cryptococcus neoformans :VIH+ -Histoplasma capsulatum : se retrouve dans les grottes, aux Antilles. :ImmunoDep/chirurgie -Rhodotorula sp : alimentation :ImmunoDep/chirurgie -Trichosporon : très présent dans le tube digestif, si acte chirurgical, il y a une rupture de la barrière digestive et contamination possible. :ImmunoDep/chirurgie -Saccharomyces : présent dans l’alimentation et dans les probiotiques (ultralevure) :pédiatrie -Malassezia : agent du pityriasis versicolor : pédiatrie ( infection quand on pose un cathéter au moment de la colonisation. ) Problème : ces levures sont très peu sensibles aux antifongiques. 2) Agents à risques de candidémies. Enquête française sur 630 épisodes de candidémies chez l’adulte : on rapporte les principaux facteurs de risque: -Chez l’adulte : tumeur solide+++ ,chirurgie lourde++, hématologie (neutropénie => risque d’infection) transplantation organe solide ( ex: rein, foie ): prophylaxie systématique. -Patients VIH (surtout touchés par des candidémies oropharyngées, moins par celles systémiques) Autres : diabète (car les diabétiques ont des problèmes de sensibilité donc se blessent plus facilement), dialyse ou autres actes invasifs... En pédiatrie : prématurité = facteur majeur > 50% hématologie (mise en place de prophylaxie dans les services ) Services les plus concernés par les candidémies : réa med et réa chir++ mais aussi service de médecine : endocardites, tumeurs solides, corticothérapie, mucoviscidose hématologie pédiatrie Epidémiologie : une augmentation fortement croissante car de nouvelles stratégies thérapeutiques (greffes, chir) donc augmentation des facteurs de risque. 3) Les différents problèmes posés par ces infections La mortalité due aux IFI (infections fongiques invasives) est élevée : souvent > 50%. - le retard au traitement antifongique aggrave encore le pronostic de l’IFI Le diagnostic précoce de certitude de l’infection reste difficile. 4) Quelles stratégies pour quels enjeux ? NB: La mortalité donnée est la mortalité avec ttt. La mortalité sans ttt est de 100%. Les candidémies coûtent extrêmement chères à la société. 1er objectif : diminution de la morbidité et de la mortalité liée aux candidoses systémiques. Autres problemes: augmentation de la durée d’hospitalisation : 30j augmentation du coût : 50000 euros/ patient Mortalité globale : 25-60% Mortalité attribuable aux levures : 38% 2ème objectif : précocité de la mise en route d’une thérapeutique efficace. Les stratégies : Chimioprophylaxie systémique si le sujet est sain (peut poser des problèmes de résistance et de coût) donc mauvaise stratègie... le mieux est le traitement présomptif des patients à risque: traitement empirique : le patient a un facteur de risque et commence à avoir de la fièvre par ex. traitement présomptif précoce : 1 facteur de risque + des signes cliniques (fièvre) + début de documentation mycologique traitement curatif si le patient est malade (infection documentée) 5) Définition des patients à risque Facteurs de risque des candidoses systémiques : A savoir ! durée d’hospitalisation en réanimation >7 jours neutropénie antibiothérapie à large spectre > 3jours ( sélectionne les agents infectieux ) corticothérapie cathétérisme intraveineux chirurgie abdominale Il existe aussi d’autres facteurs de risques, accessoires cette fois, mais mis en évidence par des études européennes et américaines. nutrition parentérale faible poids de naissance sonde urinaire brûlés, chimiothérapie, dialyse, Sd inflammatoire... Conclusion : quasiment tous les patients hospitalisés sont à risque mais on ne peut pas donner de prophylaxie à tout le monde. Au finale, on ne donne une profilaxie systematique que aux patients neutropenique. B. Diagnostic 1) Stratégie générale Maladie à « risque fongique » + Fièvre résistante aux ATB Méthodes mycologiques recherche d’ Ac/Ag circulants PCR et sérologie hémoculture (Se max = 60%...) prélèvements périphériques prélèvements spécifiques * Hémocultures : Constituent l'examen diagnostic central et développe une sensibilité de 60%. On utilise des flacons mycosiques spéciaux pour la recherche de champignons pour inhiber le développement des bactéries qui est plus rapide et qui peut fausser les résultats. Les levures sont des eucaryotes donc ne poussent pas très bien. On considère qu’une seule hémoc positive à levures constitue une levurémie donc nécessite une thérapeutique. * Prélèvements dans les sites périphériques : Pour étudier l’étendue de la colonisation ; on apprécie la colonisation candidosique en fonction des sites où est retrouvée la levure. On a ainsi établi une cartographie qui définit 5 sites : - cavités oropharyngées - urines - réservoir intestinal - trachée : liquide broncho alvéolaire - liquide de drainage abdominal Pour la prise en charge et le diagnostic des candidoses profondes on a défini un: Index de colonisation : IC = nbre de sites colonisés / nbre de sites cultivés Si l’index est élevé (>0.5) le risque de septicémie est majeur, on met en place un traitement. * Prélèvements de sites spécifiques : suivant les points d’appel : biopsie hépatosplénique, rénale ou pulmonaire. Pour pouvoir adapter le traitement antifongique, il faut identifier l’espèce fongique, car elles ont des sensibilités différentes. * Methodes non mycologiques ou indirectes : la sérologie est peu efficace puisque nous sommes tous porteurs - les Ag circulants ( ex: mannane ) sont à l’étude actuellement - la PCR est plus dure sur les champignons que sur les bactéries. La sérologie et la détection des Ag circulants sont peu spécifique car beaucoup de faux positif ( ex: sérologie positive mais pas malade ). 2) Espèces isolées au cours de 682 épisodes de candidémies Le Candida Albicans qui a comme réservoir le tractus digestif et urogénital est la souche la plus retrouvée : 50% des candidémies mais facilement traitable. Depuis quelques années : émergence de C.non albicans qui ont un profil de sensibilité diminué aux antifongiques 3) Intérêt du diagnostic mycologique 2 questions capitales: Quelle est (sont) la (les) porte d'entrée? Quelles sont les localisations secondaires? PORTE D’ENTREE - cathé centraux et périphériques - drains - urines - gorges, selles - peau, ongles chez les diabétiques notamment En agissant sur ces entrées on peut éviter la pérennisation de l’infection. LOCALISATIONS SECONDAIRES -valves cardiaques (Dès qu'un hémoculture est positive : auscultation cardiaque et écho oesophagienne si bruits suspects.) -foie, rate, rein -peau -rétine (10-20 % des cas , fond d'oeil a faire ) trans- Dès qu’une hémoculture est positive, il faut envisager les localisations secondaires afin d’éviter que l’infection ne se poursuive et implique un échec thérapeutique. Il est donc important de documenter l'infection avant de traiter! 4) Prise en charge diagnostique des candidoses profondes La recherche d’Ag de levures dans le sang est l’équivalent d’une hémoculture. Les Ac correspondent à la réaction de l’organisme. Diagnostic sérologique (examen indirect) : * Détection d’Ag : avec des levures bourgeonnantes, phénomène d’invasion et de multiplication. Il y a deux étapes : examen direct puis culture. Si les levures bourgeonnent ou sont filamenteuses c’est anormal. Sensibilité 50% car il y a des complexes Ag-Ac qui existe et biaise les resultats pb de spécificité car un certain nombre de personnes ont eux ces levures sans etre malade et on donc développer des Ac. * Détection d’Ac : soit des Ac anti-mannanes soit des Ac anti tube digestif. pb de sensibilité (50%) Modalités récentes prometteuses : -nouvelles cibles -nouvelles techniques (ELISA) -association Ac + Ag Amplification génique (en cours d’évaluation): -PCR Candida -PCR différenciation levures et filamenteux Il n'existe toujours pas de consensus international pour ces tests. 5) Evolution, mortalité Risque élevé de localisation secondaire : ophtalmo, cutané, hépato-splénique, valves cardiaques Bilan d’extension : hémoculture, urines, fond d’œil, écho cardiaque, recherche de sites profonds, examen des téguments. Mortalité globales et attribuables élevées+++ L'objectif de l'identification d'éspèce est d'établir des profils de sensibilité: les candida n'ont pas toutes le même niveau de virulence. Le ttt antifongique doit être précoce (<48h). Si il est tardif (>48h) une différence significative de survie est observée. C. Thérapeutique antifongique 1) Mécanisme d'action des antifongiques (ATF) Les levures sont très proches de nos cellules eucaryotes avec un noyau, un RE, des mitochondries... mais elles ont deux différences importantes avec nos cellules: -la membrane plasmique fongique comporte de l'ergostérol qui a une structure très proche du cholestérol qui est présent des cellules eucaryotes humaines. Les antifongiques agissant sur l'ergostérol détruisent également le cholestérol d'où une toxicité pour nos cellules. -la paroi fongique possède des motifs glucidique appelés glucanes qui ne sont pas présents au niveau de nos cellules eucaryotes. Les anti-fongiques vont avoir 3 cibles différentes sur les champignons : - Noyau : 5fluorocytosine = 5FU (Inhibition de la synthése de l'ADN) Griséofulvine (Inhibition de la division cellulaire) - Membrane Cytoplasmique : azolés (Inhibition synthése ergostérol) Fluconazole (= TRIFLACAN) Voriconazole Posaconazole (= NOXAFIL) Polyènes (amphotéricine B = FUNGIZONE) qui a une toxicité rénale qui est limité par l'association ac une liposomale (= AMBISOME, ABELCET) Allylamines - Paroi fongique : échinocandines (= CAPSOFUNGINE) 2) Les différentes classes d'antifongiques a. Les Polyènes Il s’agit d’antibiotiques antifongiques, produits par des actinomycètes du genre streptomyces. Leur mécanisme d'action est simple il vont se lier spécifiquement à l'ergostérol de la membrane fongique ce qui engendrer la création de pores entrainant la mort mécanique de la cellule. Mystatine Non absorbée par la muqueuse digestive. Amphotéricine B 1- AmB desoxycholate ( Fugizone ) Toxicité rénale d'où l'intérêt des différentes formes lipidiques : AmB Liposomale (ambisome) non toxique pour le rein, mais couteux. b. La 5 fluorocytosine (Ancotil*) C’est une pyrimidine fluorée qui inhibe la synthèse d’ADN. Le spectre de cet antifongique est réduite aux levures et à quelques dimorphiques. Il existe de nombreuses résistances primaires et secondaires à cet antifongique dc ce médicament n'est jamais utilisé en monothérapie, il est donc souvent associé avec l'AmB ou avec le fluconazole. De plus, il existe une toxicité hématologique et digestive. c. Les dérivés azolés C'est la classe la plus utilisée. Leur action est porté sur le cytochrome P450. La toxicité hépatique est lié à l'action de l'antifongique sur le cytochrome P450. Imidazol : Spectre limité aux levures ex: miconazole Triazolés: Fluconazole ( Triflucan ) : c'est un médicament très bien toléré. Ils est soit absorbé par voie IntraVeineuse pour les levuroses systémiques, soit par voie orale pour les levuroses locales. Ce dernier mode d'absorption pose un probléme, il a un effet locale par exemple au niveau buccale mais après son absoprtion il a un effet systémique qui peut entrainer la réemmergence de levure résistante au fluconazole ( 20% des levures ). Son spectre est limité aux levures, il est donc le traitement de première intention pour les fongémies à levures mais attention aux levures résistantes. Itraconazole ( Sporanex ) : il y a une bonne tolérance mais l'absorption est variable. Au spectre on ajoute les filamenteux ( ex: l'Aspergillus ) aux levures. Nouveaux triazolés (voriconazole) Ils agissent en amont de la synthése de l'ergostérol au contraire de l'AmB qui s'y fixe directement: la spécificité est donc très élevée. Plus de 20% des levures sont spontanément résistantes au Fluconazole. d. La caspofungine Elle appartient à la famille des échinocandines. Spectre d’activité : elle est fongicide sur les levures de genre Candida, et fungistatique sur les filamenteux Aspergillus, et inactif sur les Cryptoccoques ainsi que sur les autres filamenteux. Tolérance : ce médicament a un très bon profil de tolérance chez les plus de 18 ans. Il n’y a pas de contre indications pour les insuffisants rénaux, ni pour les insuffisants hépato-cellulaires modérée. Protocole: par voie IV, il est donc difficile à continuer lorsque le patient sort de l'hôpital. 3) Stratégies thérapeutiques pour les candidoses systémiques. a. Différentes étapes - 1ère étape : après isolement d’une levure et avant identification de l’espèce de candida, on donne en première intention et jusqu’à l’identification : ° AmB 1mg/kg/j en absence d’IR. ou ° fluconazole en IV 800mg soit 12mg/kg/j. Sauf si le patient est neutropénique ou si le patient a déjà reçu du fluconazole et risque alors de créer des résistances par mutations secondaires. - 2ème étape : après isolement d’une levure et après identification de l’espèce de candida. ° si Candida Albicans ou Candida non Albicans mais sensible au fluconazole, on donne du fluconazole IV 400 mg ( 6mg/Kg/J ), avec un relais per os dès que possible. ° si Candida résistant ou SDD (sensibilité dose dépendant) au fluconazole, on donne : - AmB 1mg/kg/j sauf si IR ou neutropénie récente. - ou caspofungine en IV On passe à du Voriconazole en voie orale, proposé lorsque l'infection est contrôlée. NB: les posologies ne sont pas à savoir!! 4) Résistance aux antifongiques ECHEC THERAPEUTIQUE: PATIENT - diminution des défenses immunitaires - pathologie associée - site d’infection et localisations secondaires -matériel intrusif Dans le traitement antifungique la prise en charge est très importante, il faut réévaluer le traitementt à 48h et prendre en compte les différents signes et facteurs qui influent dessus. La résistance est une petite partie de l'échec, toutes les espèces n'ont pas la même sensibilité aux médicaments, il existe: résistance primaire ou naturelle spécifique des caractères de l'espéce ex: Candida Galbatra ou C. Krusei pour le fluconazole. résistance secondaire ou acquise qui est dûe à la pression de sélection induit par les molécules antifongiques. Elle est spécifique des caractères de la souche. Les principaux mécanismes d'action des résistances sont : défaut d'activation : la levure inhibe le principe actif de l'antifongique défaut d'apport : la molécule antifongique ne rentre pas dans la cellule surproduction de la cible modification ou disparition de la cible ( diminution de la synthèse d'ergosterole par exemple ) pompe aefflux sauvetage: création d'un « by pass métabolique » pour contourner les voies métaboliques inhibées par les molécules antifongiques. ceci prouve les capacités d'adaptation des levures. NB:Le budget des antifongiques est 7 fois supérieur a celui des antibiotiques. II. Cryptococcoses Les facteurs favorisants sont très importants. C’est un champignon de l’environnement qui se trouve dans les fientes d’oiseaux. Il existe plusieurs espèces mais une seule est pathogène pour l’homme :Cryptococcus Neoformans. A. Facteurs favorisants : -VIH: si un patient VIH + attrape une cryptococcose on peut dire que ce patient est au stade SIDA de sa maladie immunodéficiente. Il correspond au dernier stade de l'évolution de la maladie du sida -leucémie -hemopathie -traitements immunodépresseurs au long cours et corticothérapie -sarcoïdose -diabète -cirrhose - maladie de Hodgkin B. Pathogénicité : 1) La primo-infection Elle peut se faire par une porte d’entrée pulmonaire car on inhale le cryptocoque de notre environnement et dans ce cas le tableau initial est une pneumopathie, ou par une porte d’entrée cutanée. 2) La dissémination Compte tenu du tropisme cérébrale fort, le C. Neoforman va ,chez les patients à risque(ex: VIH, leucemie, ttt immununosup, corticotherapie,diabete ,cirrhose), se disséminer principalement vers le système nerveux central ( par l'intermediaire des monocytes ) avec de nombreuses atteintes cérébrales (penser également à une infection à Aspergillus ou Toxoplasme quand il y a des atteintes cérébrales) mais également vers les territoires cutanés, osseux, urinaires, spléniques et lymphatiques. Les hémocultures poussent très longtemps, le flacon de mycologie pour les cryptoccoques nécessite un temps de pousse de 10 à 15j. C. Modalités diagnostiques 1) Prélévement Il se fait en fonction de la localisation de la lésion : - LCR si cérébral, - LBA si pulmonaire ou aspiration bronchique. - Sang: Hémoculture si disséminé - Urines : bons témoins de colonisation et pas invasif. 2) Démarche : examen direct : recherche de levures capsulées (encre de chine, coloration de Giemsa) Culture sur milieu Sabouraud – chloramphénicol : parfois la pousse est tardive au bout de 2 à 3 semaines. recherche d’antigènes cryptococciques avec la méthode de Latex (très spécifique) on recherche la charge fungique dans le LCR, le sang, les urines... Il existe une seule espèce pathologique Candida néoformans avec 2 variétés : C. néoformans néoformans ( sérotypes A-D ) C. néoformans gatii ( sérotypes B-C ) Cependant il existe des dizaines de cryptocoques dans l'environnement. D. Modalités thérapeutiques 1) Formes modérées pulmonaires Fluconazole: 200-400 mg/j pendant 10-12 mois ou Itraconazole 8-12 mois . 2) Formes graves et/ou neurologiques AmB et 5 fluorocytosine pendant 15j puis un relais par fluconazole 400 mg/j pendant 8 à 10 semaines Notion importante: Le fluconazole est utilisé dans le but d'une prophylaxie secondaire ( à une fièvre par exemple ) ou dans un traitement d'entretien chez l'immunodéprimé durant toute sa vie donc attention à l'émergence de formes résistante au fluconazole qui pourrait aggraver l'état du patient. III. Autres levuroses - Trichosporonose : trichosporon (saprophyte du tube digestif) - Rhodotorulose : rhodotorula , saprophyte du tube digestif utilisé comme colorant rose saumoné dans l'industrie alimentaire, présent donc dans de nombreux aliments et également dans l'eau. - Malasseziose : Malassezia, saprophyte de la peau, responsable du pityriasis versicolor qui correspond à une dépigmentation de la peau accentué par l'exposition au soleil la sueur mais également par la crème solaire car c'est un champignon très lipophile. Il existe un rique d'expansion systèmique de la malasseziose avec la mise en place d'un cathéter pour donner des produits riches en lipides au patient car lors de l'introduction du cathéter le champignon ( saprophyte de la peau ) peut pénétrer dans l'organisme et compte tenu de sa grande lipophilité il peut s'y développer aiséement à l'aide de la solution riche en lipide. Elles sont habituellement non pathogènes, mais parfois elles sont à l’origine d’infections profondes chez les patients immunodéprimés comme des méningites, des péricardites, des speticémies .... La démarche se fait par examen direct, culture, identification, antifungigramme, et parfois une épidémiologie moléculaire pour trouver la source de l'infection. -Cas particulier du Saccaromyces sp qui est présent dans de nombreux aliments et boissons comme la bière et du Geotrichum sp qui est un filamenteux retrouvé dans le moisie du fromage laissé trop longtemps de le frigo. Ce dernier ne pose pas de problème pour les immunocompétents mais pour les immunodéprimés... CONCLUSION Il faut être vigilants face à ces infections car elles sont graves cependant elles sont peu fréquentes dc pas de paranoïa. Les champignons sont omniprésents dans l'alimentation donc ils est impossible de les supprimer.
