Diagnostic différentiel - Vaccin H1N1, les causes d`une réticence

Lymphocytes T4 et défenses immunitaires
Les lymphocytes T sont les gardiens de notre corps. Ces cellules vont contrôler les réactions de
défense dirigées contre un organisme étranger. Il existe plusieurs types de lymphocytes T, dont les
CD4 et les CD8, qui se différencient par les récepteurs qu’ils possèdent à leur surface. Ces récepteurs
définissent ainsi des fonctions différentes. Les lymphocytes T avec des récepteurs CD8 (ou T8),
vérifient toutes les cellules du corps, pour détecter une infection par virus : lorsqu’ils détectent une
cellule infectée, ils l’éliminent. Les lymphocytes T CD4 (ou T4), quant à eux, sont capables de
reconnaître se fixer aux lymphocytes B, une autre sorte de lymphocytes qui fabriquent les anticorps.
Lorsqu’un lymphocyte B rencontre un élément extérieur (virus ou bactérie), il en présente des
morceaux au lymphocyte T CD4. Si le T reconnaît l’envahisseur, il active une réaction immunitaire.
C’est là qu’intervient le virus du SIDA.
VIH et infection
Le VIH pénètre dans l’organisme, par voie sexuelle ou sanguine. A sa surface, des protéines
reconnaissent les récepteurs CD4 des lymphocytes T et s’y fixent. Le virus fusionne alors sa
membrane avec celle de la cellule, afin de faire entrer son matériel génétique et certaines enzymes.
Ce matériel est sous forme d’ARN. Or celui des lymphocytes est sous forme d’ADN.
Pour intégrer le matériel génétique du CD4, le virus doit donc transformer cet ARN en ADN. Il le fait
grâce à une enzyme virale, la trancriptase inverse. Une fois transformé en ADN, le patrimoine
génétique du virus entre dans le noyau du lymphocyte grâce à une autre enzyme, l’endonucléase. Là,
il s’intègre au génome de la cellule. Grâce à la machinerie cellulaire, le génome du virus est traduit en
ARN et transcrit en protéines. Une autre enzyme virale, la protéase, se charge de terminer la
fabrication des protéines nécessaire à la fabrication de nouveaux virus VIH ( protéines de l’enveloppe,
enzymes…). Ce processus est appelé la maturation. Ces nouveaux virus (contenant un nouveau brin
d’ARN viral et de nouvelle enzyme) sont ainsi libérés dans l’organisme. Ils vont pouvoir infecter
d’autres cellules. Cette prolifération se fait au détriment des lymphocytes, dont le nombre chute. Les
défenses immunitaires ne sont plus efficaces. L’organisme n’est plus capable d’empêcher la
prolifération de certaines bactéries ou virus, ni l’apparition de tumeurs. Le développement de ces
maladies opportunistes finit par entraîner la mort de la personne infectée.
Le but des traitements est d’empêcher la prolifération vers le stade Sida. Ils peuvent agir en bloquant
la machinerie du virus (blocage de la transcriptase, de la protéase, de sa fixation sur la cellule...). La
combinaison de différents traitements permet de rendre le VIH indétectable dans le sang, mais ne
l’élimine pas. De plus, ces traitements comportent d’importants effets secondaires. Alors la meilleure
solution reste la prévention !
Lymphocytes T. Les lymphocytes sont des variété de globules blancs du sang.
Ils interviennent dans la réponse immunitaire. Ils sont de deux sortes : les
lymphocytes B (production d’anticorps) et les lymphocytes T (immunité à
médiation cellulaire)
Une équipe française a trouvé une explication à la capacité qu’a une petite
partie des personnes porteuses du virus de l’immunodéficience humaine (VIH)
de contrôler spontanément cette infection. Dans un article publié, lundi 9 avril
2007, dans les Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), des
chercheurs de l’Institut Pasteur, de l’Inserm et de l’hôpital de Bicêtre
(Assistance publique -Hôpitaux de Paris)- indiquent que ces sujets possèdent
des cellules du système immunitaire d’un genre particulier.
1. Reconnaissance des récepteurs (CD4) et corécepteurs par le virus
Les sujets que l’on appelle "contrôleurs du VIH" représentent moins de 1 % des
séropositifs, mais ils ont attiré l’intérêt des chercheurs depuis le début de l’épidémie
de sida. En effet, plus de dix ans après que leur séropositivité a été détectée et en
l’absence de traitement, ils ne présentent pas de signes d’évolution vers le stade
sida, comme cela est la règle, et n’ont quasiment aucune trace de multiplication du
virus dans leur sang. Une équipe placée sous l’égide de l’Agence nationale de
recherche sur le sida et les hépatites virales (ANRS) a étudié certaines cellules
immunitaires, les lymphocytes T, de onze de ces "contrôleurs du VIH", dont certains
sont devenus séropositifs dès 1983. Si les lymphocytes de type CD4 de ces individus
sont sensibles à l’infection par le VIH, comme c’est habituellement le cas, il n’en va
pas de même pour leurs lymphocytes T de type CD8. Contrairement à ce qui se
passe chez la plupart des personnes infectées par le VIH, les lymphocytes CD8 des
"contrôleurs du VIH" sont préservés et demeurent fonctionnels. Les contrôleurs
possèdent en abondance des CD8 spécifiques du VIH, qui expriment le marqueur
d’activité immunitaire HLA-DR, mais pas celui baptisé CD38.
Fusion de l’enveloppe virale et de la membrane cellulaire du lymphocyte T.
Pénétration du virus. 2. Grâce à la transcriptase inverse, enzyme appartenant
au virus, l’ARN viral simple brin est copié en ADN viral simple brin, puis
dupliqué en ADN proviral double brin. Une autre enzyme virale, l’intégrase,
permet à cet ADN proviral de s’intégrer dans l’ADN de la cellule infectée
3. La cellule infectée contient maintenant le provirus
Cette population originale de CD8 possède une "extraordinaire capacité de faire
disparaître l’infection par le VIH", même lorsqu’elle n’a pas préalablement été
stimulée, précisent les auteurs. L’équipe française démontre que cet effet ne passe
pas par la sécrétion de facteurs d’inhibition du VIH, mais par l’élimination des
lymphocytes CD4, où le VIH pourrait proliférer, par les CD8. Cette capacité ne
s’exerce malheureusement que sur les propres lymphocytes CD4 de l’individu, et non
sur ceux d’une autre personne. En identifiant les particularités de ces lymphocytes
CD8, les travaux de l’équipe française permettent d’espérer orienter les recherches
sur les vaccins et la stimulation immunitaire, afin d’obtenir des cellules de même
type.
Paul BENKIMOUN
4. L’activation de la cellule va permettre la fabrication de nouveaux virus au
sein du lymphocyte, grâce à l’information contenue dans l’ADN de ce provirus.
Une autre enzyme virale, la protéase, participe à la maturation des éléments
constitutifs des nouveaux virus
5. Si la réplication est intense : destruction des lymphocytes T
De nombreux facteurs accélèrent la progression vers le stade sida :






l’âge avancé
les infections intercurrentes
le sous type viral – VIH1>VIH2
les co-infections virales
une charge virale initiale élevée
une chute importante du taux de CD4 avant traitement
Les progrès thérapeutiques ont permis au cours des dernières années d’influer sur l’histoire
naturelle de la maladie :



réduction de 80% de la morbidité
réduction de l’évolution vers le stade sida
réduction de la mortalité
CISIH : primo-infection au virus du SIDA
Manifestations cliniques
Survenue des symptômes 10 à 15 jours après la contamination :







syndrome pseudo-grippal
fièvre dans 90% des cas
pharyngite (2/3 des cas) évoquant une MNI
myalgies, asthénie, amigrissement
éruption cutanée maculopapuleuse
adénopathies superficielles multiples
signes digestifs rares, neurologiques (10% des cas)
Ces manifestations persistent au moins 15 jours.
Manifestations biologiques
Hématologiques



thrombopénie (75% des cas)
leuconeutropénie (50% des cas)
lymphopénie initiale puis 15 jours plus tard hyperlymphocytose
o +/- syndrome mononucléosique
o augmentation des lymphocytes TCD8+
o déplétion des lymphocytes TCD4+
Hépatiques

hépatite aiguë cytolytique disparaissant en quelques semaines
Diagnostic



ARN VIH : marqueur le plus précoce : 10ème jour, rarement réalisé à visée diagnostic
antigène p24 : détectable 12 à 15 jours après la contamination, persiste environ 15
jours puis disparaît
anticorps anti-VIH : détectables à partir du 21ème jour en ELISA. Le Western blot
permet de préciser l’apparition des anticorps: gp160, gp120, gp41 et p24. Le Western
blot se complète ensuite.
Diagnostic différentiel
Les autres causes de syndromes pseudo-grippaux ou mononucléosiques :







mononucléose infectieuse (MNI)
primo-infection à CMV
hépatites virales
grippe
rubéole
toxoplasmose
syphilis
A voir

Diaporamas sur la primo-infection
On distingue 3 phases lors d'une infection par le virus du SIDA :
1- la primo-infection : juste après la contamination par le VIH, le nombre de virus présents (=
charge virale) augmente fortement, puis diminue rapidement, du fait de la réponse du système
immunitaire;
2- la phase asymptomatique : l'individu atteint ne présente aucun symptome de la maladie, et
le nombre de virus n'augmente que très légèrement; mais le nombre de variants augmente
fortement... Malgré le contrôle de la maladie par le système immunitaire, les lymphocytes T
sont progressivement détruits par le virus;
3- le SIDA : le système immunitaire est débordé; le nombre de virus augmente fortement
(mais le nombre de variants se limite aux plus efficaces); les symptômes apparaissent.
évolution de l'infection par le VIH
diagnostic
Parralèlement à l'évolution de l'infection, un certain nombre de paramètres varie : la quantité
de CD 4 (correspondant au nombre de lymphocytes - elle diminue donc pendant la phase
asymptomatique), la quantité d'ARN viral (correspondant au nombre de virus), et les
anticorps anti-VIH. Ces derniers montrent la réaction du système immunitaire face à
l'infection par le VIH. Ils apparaissent lors de la primo-infection (qui dure de 3 à 8 semaines).
évolution de quelques paramètres lors de l'infection
Chez les adultes, cette apparition d'anticorps anti-VIH est utilisée pour diagnostiquer une
infection par le virus du SIDA. On recherche ainsi leur présence, par deux tests de dépistage
ELISA (fixation des anticorps), puis par un test de confirmation par western blot (séparation
de protéines sur gel). En cas de résultat positif, on dit que l'individu est séropositif : il
possède des anticorps anti-VIH dans son sérum.
Il est à noter que l'infection n'est pas décelable par cette méthode lors de la primo-infection
(pas d'anticorps...). On propose donc de réaliser généralement 2 tests à deux mois d'intervalle
(sauf s'il n'y a pas eu de pratique à risque depuis deux mois). Toutefois, on peut déceler une
primo-infection en recherchant la présence d'antigène p24 (capside interne) dans le sérum.
Chez le nouveau-né, on réalise un diagnostic direct : coculture de cellules sanguines
prélevées chez l'enfant avec des lymphocytes, puis détection de l'ARN viral par PCR. En
effet, les anticorps franchissant la barrière hémato-placentaire, une séropositivité à la
naissance n'est que le reflet de celle de la mère du nouveau-né...
suivi sérologique d'un patient VIH+
Un patient séropositif est suivi, pour observer l'évolution de la maladie. Pour cela, on
recherche l'ARN viral dans le plasma et on le quantifie. Ceci donne la quantité de virus
présent, ou charge virale.
Le virus du SIDA présent dans le sang est capable de se fixer à des cellules particulières du
système immunitaire : les lymphocytes T4. Ces lymphocytes sont ainsi nommés, car porteurs
de la protéine transmembraire CD4. La fixation du virus à ces cellules fait intervenir CD4
(reconnu par la protéine gp120 du virus), ainsi que d'autres protéines membranaires (les corécepteurs) (voir "entrée du virus"). A partir de cette fixation, le matériel génétique du VIH
peut pénétrer dans le lymphocyte.
Il est à noter que le VIH peut en fait infecter de nombreux types cellulaires différents. Nous
nous limiterons ici (conformément aux programmes de TS) à l'exemple des lymphocytes T4.
Une fois dans le cytoplasme, l'ARN du virus est rétrotranscrit en ADNc double brin. Cet
ADNc pénètre dans le noyau, et s'intègre au génome de la cellule hôte. L'expression des gènes
du virus permet alors la fabrication des protéines du virus. Assemblées, elles permettent la
formation de nouveaux virions, qui bourgeonnent de la cellule, en s'entourant au passage
d'une membrane (héritée de la cellule infectée). Ceci permet la libération de nouveaux virus
dans le sang de l'organisme infecté.
Il est à noter que l'expression du génome viral se réalise grâce à la machinerie de transcription
(puis de traduction) de la cellule infectée.
Le schéma ci-dessous résume ce cycle. Les légendes sont détaillées juste en dessous.
Vous pouvez aussi visualiser une animation présentant ce cycle : cliquez ici, ou sur le
schéma.
Le virus du SIDA
Le virus du sida fait partie de la famille des lentivirus. Il s'agit d'un virus possédant un
génome sous forme d'ARN, contenu dans une capside protéique, elle même entourée par une
enveloppe formée d'une membrane lipidique.
Son nom correspond à son effet pathologique : VIH = Virus d'Immunodéficience Acquise.
La maladie qu'il cause chez l'Homme est le SIDA : Syndrome d'ImmunoDéficience Acquise.
Deux types de VIH
On distingue actuellement deux types de VIH : le VIH-1 et le VIH-2. Ces deux virus sont très
proches (42 % d'homologie au niveau de leur génome). Le VIH-1 est le plus répandu : ce
dossier traite essentiellement de ce virus (quelques distinctions entre ces deux virus seront
toutefois dégagées).
Un virus est un parasite intracellulaire obligatoire ne pouvant se multiplier qu'à l'intérieur
d'une cellule hôte et utilisant sa machinerie cellulaire. Il contient : une information génétique
(sous forme d'ADN ou d'ARN), et une structure de protection souvent protéique, compacte,
pour protéger son Acide Nucléique (La Capside). Il existe de nombreux types différents de
virus, parmi lesquels on retrouve en particulier les rétrovirus.
Les rétrovirus sont des virus d’un diamètre de 110 à 125 nanomètres, très répandus dans le
monde animal. Ils sont la cause de différentes formes de cancers, d’immunodéficiences, dont
le sida, et de dégénérescences du système nerveux central. Leur génome s’intègre sous forme
d’ADN dans celui de la cellule hôte, pour ensuite s’exprimer pendant toute la vie active de la
cellule.
Les lentivirus (ou Lentivirinae) font partie de cette famille : ces virus sont responsables de
pathologies à évolution lente.
L'exemple le plus connu de tels virus est le virus du SIDA : le HIV.
Mode de transmission du virus
Le virus du SIDA peut être transmis de diverses manières, qui impliquent différents fluides
corporels : le sang, les sécrétions génitales, le lait.
Transmission par voie
sexuelle
Le virus est présent dans les
sécrétions génitales, et peut
donc être transmis lors d'un
rapport sexuel, qu'il soit
homosexuel ou hétérosexuel
(la majorité des sidéens
africains sont ainsi
contaminés lors de rapports
hétérosexuels).
Certaines maladies
sexuellement transmissibles,
et surtout la multiplication
des partenaires (sans
protection lors des rapports)
favorisent cette
transmission.
(70 à 80 % des cas
d'infection)
transmission par le sang
Le virus étant présent dans
le sang, il peut être transmis
lors de tout "don" de sang
d'un individu à un autre :
lors de pratiques
toxicomanes (échanges de
seringues), de manière
accidentelle, ou lors de
transfusions.
Un dépistage systématique
des dons du sang a permis
de réduire ce dernier mode
de transmission (risque
résiduel estimé à 1/500.000).
Transmission maternofoetale
Le virus est capable de
traverser la barrière hématoplacentaire, et ainsi de
contaminer, in utero, un
foetus.
Le cas le plus fréquent
semble être toutefois lors de
l'accouchement.
De plus, le virus se retrouve
dans le lait maternel, d'où
une contamination lors de
l'allaitement (cas fréquent
surtout en Afrique).
Sans traitement, le VIH-1 se
transmet à 15-20% de la
mère à son enfant (30% si
allaitement). Le VIH-2 ne se
transmet lui, qu'à 2%.
Avec traitement préventif, le
taux de transmission du VIH1 baisse à moins de 8%
(moins de 2% en Europe).
Chaque jour, environ 1000
enfants naissent en Afrique
porteurs du VIH...
Répartition dans le monde
Selon les dernières estimations disponibles (OnuSida, rapport
de décembre 2001), le nombre de personnes contaminées par
le virus du SIDA atteindrait les 40 millions dans le monde.
L'Afrique représente la plus grande part, avec 28,1 millions
d'individus pour la seule Afrique subsaharienne.
(cliquer sur l'image pour voir la carte en grand)
Le rapport d'OnuSida :
http://www.unaids.org/worldaidsday/2001/Epiupdate2001/Epiupdate2001_fr.pdf
Le bilan de l'année 2001 est donc le suivant : 5 millions de nouveaux cas (dont 800.000
enfants de moins de 15 ans); 3 millions de décès dûs au SIDA (dont 580.000 enfants de moins
de 15 ans).
Le virus du SIDA
Le virus du sida fait partie de la famille des lentivirus. Il s'agit d'un virus possédant un
génome sous forme d'ARN, contenu dans une capside protéique, elle même entourée par une
enveloppe formée d'une membrane lipidique.
Son nom correspond à son effet pathologique : VIH = Virus d'Immunodéficience Acquise.
La maladie qu'il cause chez l'Homme est le SIDA : Syndrome d'ImmunoDéficience Acquise.
Deux types de VIH
On distingue actuellement deux types de VIH : le VIH-1 et le VIH-2. Ces deux virus sont très
proches (42 % d'homologie au niveau de leur génome). Le VIH-1 est le plus répandu : ce
dossier traite essentiellement de ce virus (quelques distinctions entre ces deux virus seront
toutefois dégagées).
Mode de transmission du virus
Le virus du SIDA peut être transmis de diverses manières, qui impliquent différents fluides
corporels : le sang, les sécrétions génitales, le lait.
Transmission par voie
transmission par le sang
Transmission materno-
sexuelle
Le virus est présent dans les
sécrétions génitales, et peut
donc être transmis lors d'un
rapport sexuel, qu'il soit
homosexuel ou hétérosexuel
(la majorité des sidéens
africains sont ainsi
contaminés lors de rapports
hétérosexuels).
Certaines maladies
sexuellement transmissibles,
et surtout la multiplication
des partenaires (sans
protection lors des rapports)
favorisent cette
transmission.
(70 à 80 % des cas
d'infection)
Le virus étant présent dans
le sang, il peut être transmis
lors de tout "don" de sang
d'un individu à un autre :
lors de pratiques
toxicomanes (échanges de
seringues), de manière
accidentelle, ou lors de
transfusions.
Un dépistage systématique
des dons du sang a permis
de réduire ce dernier mode
de transmission (risque
résiduel estimé à 1/500.000).
foetale
Le virus est capable de
traverser la barrière hématoplacentaire, et ainsi de
contaminer, in utero, un
foetus.
Le cas le plus fréquent
semble être toutefois lors de
l'accouchement.
De plus, le virus se retrouve
dans le lait maternel, d'où
une contamination lors de
l'allaitement (cas fréquent
surtout en Afrique).
Sans traitement, le VIH-1 se
transmet à 15-20% de la
mère à son enfant (30% si
allaitement). Le VIH-2 ne se
transmet lui, qu'à 2%.
Avec traitement préventif, le
taux de transmission du VIH1 baisse à moins de 8%
(moins de 2% en Europe).
Chaque jour, environ 1000
enfants naissent en Afrique
porteurs du VIH...
Répartition dans le monde
Selon les dernières estimations disponibles (OnuSida, rapport
de décembre 2001), le nombre de personnes contaminées par
le virus du SIDA atteindrait les 40 millions dans le monde.
L'Afrique représente la plus grande part, avec 28,1 millions
d'individus pour la seule Afrique subsaharienne.
(cliquer sur l'image pour voir la carte en grand)
Le rapport d'OnuSida :
http://www.unaids.org/worldaidsday/2001/Epiupdate2001/Epiupdate2001_fr.pdf
Le bilan de l'année 2001 est donc le suivant : 5 millions de nouveaux cas (dont 800.000
enfants de moins de 15 ans); 3 millions de décès dûs au SIDA (dont 580.000 enfants de moins
de 15 ans).
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légende
(1) attachement
Le virus se fixe sur le lymphocyte T4, par
reconnaissance entre la protéine virale
gp120 et la protéine CD4 du lymphocyte
(ainsi qu'un co-récepteur).
(5) traduction
Après avoir été transcrits par l'ARN
polymérase de la cellule, les ARN
messagers viraux sont traduits en trois
précurseurs protéiques. Ces précurseurs
sont clivés par des protéases, pour donner
les différentes protéines du virus.
(2) pénétration
Les deux membranes (du virus et du
lymphocyte) fusionnent, ce qui permet la
pénétration de la nucléocapside (les deux
capsides + le matériel génétique, etc.) du
virus dans le cytoplasme.
(6) assemblage
Les protéines virales et l'ARN viral
(transcrit par ailleurs) sont associés pour
reformer des virus (sans la membrane).
Les protéines virales membranaires sont
intégrées à la membrane du lymphocyte.
(3) décapsidation
(7) bourgeonnement
Les deux capsides se dissocient, libérant Le virus bourgeonne, emportant un
l'ARN viral dans le cytoplamse.
fragment de la membrane plasmique du
lymphocyte (qui contient uniquement les
protréines membranaires virales).
(4) réverse transcription et intégration
Grâce à la réverse transcriptase virale,
l'ARN viral est rétrotranscrit en ADN
double brin. Cet ADN pénètre dans le
noyau, où il s'intègre au génome du
lymphocyte. Il est ensuite transcrit en
ARN.
(8) libération
Les nouveaux virus sont libérés dans le
milieu intérieur. Ils peuvent infecter de
nouveaux lymphocytes T4.
protéines virales et CD 4
Le virus du SIDA utilise pour rentrer dans ses cellules hôtes les protéines présentes à sa
membrane et à celle de la cellule hôte. La protéine virale gp 120 possède en effet un
domaine de liaison à la protéine CD 4. Le virus du SIDA est ainsi capable de se fixer
spécifiquement aux lymphocytes T4, qui portent cette protéine à leur membrane. Cette
fixation de gp 120 à CD 4 conditionne l'ensemble des étapes suivantes permettant la
pénétration de la nucléocapside virale dans le lymphocyte.
La fixation de gp 120 à CD 4 permet de démasquer une autre protéine membranaire virale :
gp 41. Celle-ci s'insert alors dans la membrane du lymphocyte, permettant la fusion des deux
membranes, et ainsi l'entrée du virus dans la cellule :
les étapes de l'entrée du VIH dans le lymphocyte
co-récepteurs du VIH
En réalité, le récepteur CD 4 seul est insuffisant pour une pénétration du VIH dans la cellule.
Des co-récepteurs sont nécessaires. Parmi ceux-ci, on peut citer deux protéines
transmembranaires : CXCR-4 et CCR-5. Ces co-récepteurs ne sont pas des protéines
spécifiques des lymphocytes T4 : de nombreuses autres cellules les possèdent. Toutes les
souches de VIH n'utilisent pas le même co-récepteur. Il existe aussi d'autres co-récepteurs
possibles...
Il est à noter que certaines personnes possédant un allèle particulier du co-récepteur CCR5
(délétion de 32 paires de bases dans le gène) semblent résistantes à l'infection par le VIH. Ces
individus représenteraient 1 % de la populatio