File - L2 Bichat 2012-2013

UE8 Nutrition
Professeur Cavé
Le 01/10/2012, 10h30-12h30
Ronéotypeuse : Stéphania SELAMI
Ronéolectrice : Marina FALCHI
UE8 Nutrition Cours N°3 : Régulation de la glycémie
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RONEO N°3
PLAN DU COURS
I.
Processus généraux de conversion d’énergie
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
II.
Les besoins énergétiques
Récupération de l’énergie à partir des aliments
Ressources énergétiques endogènes
Homéostasie
La glycémie normale
Les enjeux de la régulation de la glycémie
Les équilibres
Les voies métaboliques
Rôle central du foie
Transporteurs du glucose
1. Le glucose
2. Les transporteurs de glucose
III.
Régulation hormonale de la glycémie :
1. L’insuline
abcde-
Structure de l’insuline
La sécrétion d’insuline
L’insuline a des effets pléïotropes
Les récepteurs de l’insuline
Inhibition du récepteur à l’insuline
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I / Processus généraux de conversion d’énergie
1. Les besoins énergétiques

Plus de 90% de l’énergie est utilisée par uniquement quelques organes qui vont être :
- muscles squelettiques pour 30% de l’énergie produite
→qui est donc un utilisateur de glucose.
- Les organes abdominaux avec notamment le foie qui va être aussi un gros consommateur
de l’énergie : 25%
- Le cerveau : 20%
- Le cœur : 11%
Il va y avoir ponctuellement, dans certaines conditions physiologiques, une augmentation
locale de la consommation d’énergie notamment pour :
- La croissance (enfant)
- Absorption et digestion (appareil digestif/foie)
- Exercice musculaire
2. Récupération de l’énergie à partir des aliments
La première étape c’est l’apport de
grosses molécules par l’alimentation.
Ces grosses molécules vont être
factionnées en de plus petites
molécules.
Ainsi les protéines vont être
hydrolysées en Acides Aminés.
Les sucres, qui sont des
polysacharrides, vont devenir des sucres
simples (glucose et autres sucres).
Les lipides vont donner leurs
composants : Acides Gras et Glycérol.
Cette première phase est une phase préparatrice pour la seconde étape.
La deuxième étape va constituer en la dégradation de ces sous-unités en un nombre limité
d’unités simples en particulier l’Acétyl CoA.
L’étape 3 consiste en l’oxydation complète du groupement Acétyl de l’Acétyl CoA. On
obtient de l’ATP. C’est le principal donneur d’énergie libre de la cellule. Attention on ne
peut pas considérer que l’ATP soit une forme de stockage d’énergie pour la cellule.
En effet, la plupart des molécules produites sont consommées dans la minute qui suit leur
libération. L’ATP est un intermédiaire de transfert d’énergie.
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Si l’ATP n’est pas une forme de stockage, alors comment va se faire le stockage de
l’énergie qui est nécessaire pour faire le relai entre deux repas ? Si l’on regarde les
ressources énergétiques endogènes on va comprendre comment l’énergie est stockée.
3. Ressources énergétiques endogènes

On observe les réserves d’un homme normal de 70 kg. Que voit-on ?
On s’aperçoit qu’il y a de l’énergie disponible sous 3 formes :
- Le glucose qui est stocké sous forme de glycogène
- Les triglycérides stockés sous forme d’Acides Gras
- Les protéines mobilisables
Par contre la répartition de ces 3 types de molécules ne se fait pas de manière équivalente
dans l’organisme.
Les protéines vont être situées principalement au niveau du muscle. Dans certaines
conditions elles peuvent être une réserve non négligeable d’énergie.
Les triglycérides vont être localisés essentiellement au niveau du tissu adipeux. Le glucose
ou glycogène est une réserve d’énergie très inférieure à celle des triglycérides et protéines si
l’on considère le nombre de Kilo Joule. Néanmoins, c’est une forme de stockage très
importante et non négligeable qui se localise en deux endroits : le muscle et le foie.
Ce que l’on peut également remarquer c’est qu’une quantité importante de glucose circule
dans le sang. C’est très important sur le plan qualitatif car chez les organismes
pluricellulaires, le glucose est la forme circulante de l’énergie (de cellule à cellule), elle
constitue la source d’énergie d’urgence. C’est la première source d’énergie qui va être
utilisée en cas d’urgence.
Si c’est important c’est parce qu’il faut que l’organisme soit capable de maintenir
l’homéostasie du glucose.
4. Homéostasie

C’est l’état d’équilibre intérieur d’un organisme face à des modifications du milieu
extérieur.
C’est le premier principe de dynamique du vivant sans quoi la vie ne serait pas possible.
Cela signifie que les fonctions du vivant sont stables. Et si elles sont stables c’est qu’elles
sont résistantes à de petites perturbations. L’organisme doit être capable de rester
relativement constant quelles que soient les perturbations apportées par le milieu extérieur.
Alors, qu’est-ce que la normale pour le glucose ?
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5. La glycémie normale

La normale pour le glucose s’évalue par la glycémie.
En postprandiale on considère une glycémie normale un peu supérieure à la glycémie à jeun.
On a les concentrations en mmol/l et en g/l car le g/l est encore utilisé en milieu hospitalier.
Pourquoi c’est important de réguler la glycémie et la maintenir dans une fourchette étroite
de valeur ?
Tous les tissus consomment du glucose pour produire de l’ATP. Mais le glucose sert
également à produire des Biosynthèses (NADH2, NADPH2, voie des pentoses).
Donc c’est une source majeure d’énergie et de biosynthèses pour le muscle notamment
(sauf le cœur).

On a également des tissus qui consomment exclusivement du glucose, et c’est le cas pour le
Système Nerveux Central (même s’il est capable de produire des corps cétoniques en cas de
jeûne prolongé). Il fonctionne à base d’énergie qui est apportée par le glucose. C’est
également vrai pour leur énergie.
Cela signifie que si la glycémie sort de ces fourchettes de normalité, il va y avoir des
conséquences qui sont assez importantes pour l’organisme, en particulier pour les
tissus/organes consommateurs exclusifs de glucose.
Par exemple, une hypoglycémie va être très délétère pour le SNC et va se traduire par des
signes neurologiques sévères.
6. Les enjeux de la régulation de la glycémie



Au moment du repas on va avoir une augmentation brutale du taux de glucose dans le sang.
Un des enjeux va donc être de limiter en per-prandial l’augmentation brutale du taux de
glucose en favorisant la capture, l’utilisation et le stockage.
Après un repas, on ne va plus avoir de glucose. Un des enjeux va donc être de maintenir en
postprandiale un apport suffisant en glucose pour les tissus utilisant quasi exclusivement le
glucose (cerveau, globule rouge).
De façon générale la glycémie va devoir accompagner les besoins énergétiques de
l’organisme. En cas d’effort musculaire il ne va pas falloir que la glycémie chute à cause de
la consommation. Il faut s’adapter aux besoins énergétiques accrus (effort musculaire).
Quels sont donc les équilibres qui vont permettre d’atteindre ces enjeux ?
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7. Les équilibres



Absorption du glucose dans l’intestin par des sources exogènes comme l’Amidon et les
Diholosides.
Possibilité de production du glucose par le foie à partir de sources endogènes ; par le
glycogène ou par la néoglucogenèse qui se fait à partir de petites molécules à 3 carbones
(Alanine, Lactate, Glycérol).
Possibilité de capture et d’utilisation du glucose par les tissus périphériques (surtout pour le
muscle qui a un rôle quantitatif majeur).
On voit que ces équilibres vont impliquer plusieurs organes et donc il va falloir que ces
organes puissent communiquer entre eux pour fonctionner en harmonie dans un but
commun. On va donc utiliser les hormones comme moyen de communication.
Les hormones en jeux vont être :
- des hormones hyperglycémiantes : - l’Adrénaline (qui est la première à entrer en jeux)
- le glucagon (qui agit en seconde)
- le cortisol (qui est mobilisé en dernier)
- des hormones hypoglycémiantes : - l’insuline
8. Les voies métaboliques
On a 2voies de production du glucose :
La glycogénolyse
La néoglucogenèse
De même on a 2 voies de consommation du glucose :
- La glycogénogénèse pour stocker de l’énergie
- La glycolyse pour obtenir de l’énergie
On va avoir un entrecroisement de 2 types d’objectifs :
- Réguler/maintenir la glycémie
- Obtenir de l’énergie
 Pour obtenir de l’énergie :
Je prends le glucose que j’ai et je fais de la glycolyse →cela fait de l’énergie.
Quand on n’a plus de glucose c’est la glycogénolyse qui va prendre le relai et va redonner
du glucose pour faire la glycolyse.
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La régulation principale du besoin en énergie va se faire par le rapport ATP
ADP
de la cellule  c’est une régulation à l’échelle cellulaire.

Mais, évidemment, il y a une autre régulation qui est nécessaire à la préservation des tissus
consommateurs stricts de glucose. C’est la régulation de la glycémie.
- Donc en cas d’hypoglycémie : on va avoir la glycogénolyse et la glycolyse va être
bloquée. Et on va avoir la Néoglucogenèse. Ceci résulte essentiellement d’une régulation
hormonale.
- En cas d’hyperglycémie on va avoir la glycogénogénèse si on a assez d’énergie et
glycolyse si on manque d’énergie.
On a donc une double régulation qui permet à la fois de pourvoir les besoins énergétiques et
de maintenir la glycémie.
Quels sont les organes qui vont être capables d’assurer ces régulations ?
9. Rôle central du foie
L’organe principal de la régulation de la
glycémie c’est le foie. Le foie à un rôle de
glucostat.
- Le foie est capable de capturer et stocker
le glucose ingéré pendant les repas et il en
fait du glycogène puisque le foie est capable
de faire de la glycogénogénèse.
- Après un repas, au moment ente deux
repas, on a besoin cette fois a nouveau d’énergie et de glucose. Le foie est capable de rendre
le glucose. Il va redonner du glucose à partir du glycogène. C’est la glycogénolyse.
- Le foie à une capacité particulière au niveau enzymatique, c’est qu’il possède la glucose-6
phosphatase qui est capable de cliver le glucose-6P en glucose. C’est une capacité majeure
du foie, c’est de là que viens tout le rôle du foie. Pourquoi ?
Parce qu’il va donc être capable de relarguer du glucose libre dans l’organisme. En effet, le
Glucose-6P ne peut pas sortir des cellules, le glucose, lui, peut. Donc le glucose produit par
la glycogénolyse va être capable de sortir et de maintenir la glycémie dans l’organisme en
étant distribué dans d’autres tissus que le foie lui-même.
- Si le besoin énergétique continu à se faire sentir, le foie est capable d’intervenir d’une
autre manière : par la néoglucogenèse.
Celle-ci se fait grâce à l’utilisation de molécules à 3 carbones qui vont permettre de
redonner du Glucose-6P. Là encore la Glucose-6 Phosphatase est là et va permettre à partir
du Glucose-6P de donner du glucose libre.
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Ainsi, en complément de la glycogénolyse, la néoglucogénèse va permettre de pallier une
diminution de la glycémie, et de donner de l’énergie stockée après un repas aux tissus.
-Le foie entretient une relation avec le muscle qu’il est important de connaître car le muscle,
lui, est un gros consommateur de glucose.
Le muscle est capable, après un repas, de capter le glucose et d’en faire du glycogène.
Lorsque le muscle va avoir besoin d’énergie, il va être capable de solliciter son glycogène
pour en faire du glucose. Mais, lui, n’a pas la Glucose-6 Phosphatase. Il ne peut donc pas
faire de glucose libre et n’est pas capable de le distribuer pour faire remonter la glycémie.
On peut donc constater que le foie et le muscle sont les 2 organes de la glycogénolyse mais
il y a une finalité différente du Glucose-6P produit selon les organes. Dans le muscle c’est
une utilisation locale qui va épargner la glycémie car si il produit son propre glucose il va
moins en prendre dans la circulation, mais ne va jamais donner aux autres tissus.
-Il y a une autre interrogation que l’on peut citer entre le muscle et le foie. C’est quand on
dit que le foie est capable de faire de la néoglycogénèse à partir de petits éléments à 3
carbones (Alanine, Lactate, Pyruvate) ; La plupart du temps, ces substrats de la
néoglycogénèse viennent du muscle. La dégradation des protéines en particulier va produire
des Acides Aminés qui vont passer dans la circulation et pourvoir le foie en substrat pour la
néoglycogénèse.
II/ Transporteurs de glucose
1.
Le glucose
C’est un ose, une molécule polaire hydrophile.
Les molécules polaires et hydrophiles ne sont pas capables
de traverser la membrane cytoplasmique.
Ainsi l’organisme est pourvu de transporteurs de glucose
pour être capable de faire sortir et entrer le glucose dans les
cellules.
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2.
Les transporteurs de glucose
Il existe 2 grandes familles de transporteurs de glucose :
 La famille SGLT (Sodium Glucose Transporteur) – Ce sont des transporteurs associés à
une pompe à sodium dépendante de l’ATP. Cette famille SGLT assure un transport actif
secondaire du glucose dans la cellule. Ce sont des transporteurs qui sont très importants et
qui vont avoir une expression restreinte à un petit nombre de cellules qui sont les cellules
épithéliales essentiellement. Ils ont un rôle important dans l’absorption intestinale du
glucose, et au niveau de la réabsorption du glucose au niveau rénal.
 La famille des transporteurs GLUT (Glucose Transporteur) qui eux vont permettre au
glucose de passer dans le sens de son gradient de concentration. C’est ce qu’on appelle
une diffusion facilitée. On connait 5 isoformes des transporteurs GLUT qui vont avoir des
différences les uns avec les autres. Ils ne vont pas être situés au niveau des mêmes tissus, ils
ne vont pas avoir la même spécificité de leurs substrats, ils n’ont pas tous la même affinité
pour le glucose.
GLUT 1 est l’isoforme la plus représentée, elle est ubiquitaire – on la trouve dans tout
l’organisme – Et avec GLUT 3 ils vont être responsables du transport basal du glucose donc
du transport non régulé que l’on trouve pratiquement dans toutes les cellules.
GLUT 2 a une particularité, c’est qu’elle a une affinité très faible pour le glucose, c’est-àdire qu’elle a une Km très élevée qui va de 15 à 20 mmol. C’est donc un transporteur
extrêmement intéressant qui a une expression limitée à 4 tissus (foie, pancréas, intestin,
rein), lesquels sont très importants dans la régulation de la glycémie. Et GLUT 2 a un rôle
tout à fait particulier dans la régulation de la glycémie.
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GLUT 4 aussi est important dans la régulation de la glycémie mais pas tout à fait de la
même manière. Il est essentiellement présent dans les muscles striés et les tissus adipeux qui
sont des tissus qui possèdent des récepteurs à l’insuline, ce sont les principales cibles de
l’insuline. GLUT 4 va donc avoir un rôle important dans la régulation de la glycémie par
l’insuline.
GLUT 5 lui est présent dans l’intestin et c’est essentiellement un transporteur du fructose, il
n’est pas très important pour la régulation de la glycémie.
Donc, on a ici une famille de transporteurs qui s’est différenciée au cours de l’évolution de
telle sorte qu’on doive associer à ces fonctions des rôles de régulation de la glycémie. Ces
transporteurs vont permettre l’entrée du glucose dans la cellule. Le glucose, entré dans la
cellule, est phosphorylé en glucose-6P pour ne pas qu’il en ressorte – Et là, 2 enzymes vont
intervenir et elles vont jouer des rôles tout à fait complémentaires : l’hexokinase et la
glucokinase.
L’hexokinase est ubiquitaire (on la trouve dans tous les tissus) – Elle a une Km de 0,1
mmol.
La glucokinase n’est présente que dans le foie et le pancréas et elle va avoir un rôle dans la
régulation de la glycémie. Sa Km lui confère une affinité faible pour le glucose : Km=10
mmol.
L’hexokinase va être beaucoup plus affine pour le glucose que ne l’est la glucokinase.
III/ Régulation hormonale de la glycémie
On a 2 hormones synthétisées et sécrétées par le pancréas qui vont servir la régulation de la
glycémie :
L’insuline hormone hypoglycémiante qui favorise l’anabolisme.
Le glucagon hormone hyperglycémiante qui favorise le catabolisme.
Ils sont plus particulièrement synthétisés par les îlots de Langherans du pancréas qui
représentent le « pancréas endocrine ». On va y trouver des cellules  qui sécrètent le
glucagon et des cellules  qui sécrètent l’insuline.
Tout à l’heure nous avons vu que l’organe principal de la régulation de la glycémie c’est le
foie. Mais le foie ne fait pas tout. Donc, le pancréas va être responsable d’une grande partie
de la régulation hormonale de la glycémie. Le foie régule la glycémie sur le plan
métabolique et pas sur le plan hormonal.
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1. L’insuline
a- Structure de l’insuline
L’insuline est un petit polypeptide de 51 acides
aminés et qui fait 6 kDa.
Ce qui va être synthétisé par les cellules  des
îlots de Langherans , c’est la pré-proinsuline.
Et ce qui va ensuite donner l’insuline c’est une
série de modifications post traductionnelles de
cette pré-proinsuline.
La pré-proinsuline va être produite au niveau
des ribosomes. Là, elle va acquérir une
conformation spécifique dans l’espace dû au
pont disulfure qu’elle forme entre 2 cystéines.
On va observer 3 ponts disulfures.
C’est ce qui lui permet de se replier.
La première étape enzymatique qui va se
produire dans la maturation de la préproinsuline c’est le clivage des 25
premiers acides aminés qui constituent le
peptide signal. On obtient alors la proinsuline. Cette pro-insuline va ensuite être
présente dans le golgi, et elle va continuer
de maturer en même temps qu’elle est
présente dans les granules de stockage
issus du golgi.
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Sa maturation va encore faire appel à des endopeptidases
qui vont cliver le peptide C.
Ces endopeptidases sont en effet capables de reconnaître
une insuline mature constituée de 2 chaines qui sont
issues d’une même chaine d’origine. On a une chaine B,
une chaine A, qui sont reliées entre elles par des ponts
disulfures. Le peptide C qui a été clivé est encore présent
dans les granules de sécrétions issues du golgi. Ce qui
fait que quand on va sécréter l’insuline par exocytose à
partir des granules de sécrétion, le peptide C va sortir
dans la circulation en même temps que l’insuline.
Physiologiquement cela n’a pas beaucoup d’importance – mais lorsque l’on veut doser la
sécrétion d’insuline endogène chez un patient, cela a une importance. Pourquoi ? Car en
général on se pose cette question pour des patients qui sont diabétiques à qui il faut qu’on
donne de l’insuline. Il faut alors savoir s’ils ont quand même un peu d’insuline endogène et
donc le peptide C va être un témoin de la sécrétion endogène d’insuline
Donc les granules sécrétoires issues du golgi, lorsqu’elles sont stimulées de manière
approprié vont vider leur contenant dans la circulation générale. Donc l’insuline est stockée
avant d’être sécrétée.
Diabète de la petite enfance
Il a été découvert relativement récemment et est assez rare.
C’est un diabète associé à des mutations du gène de
l’insuline qui est responsable chez les jeunes enfants d’un
diabète.
Ces mutations ne se font pas au hasard. Elles sont pour la
plupart situées au niveau des sites de clivage qui sont
nécessaires à la maturation de l’insuline. Ou au niveau
proche des cystéines qui vont être responsables du
repliement dans l’espace et de la structure dans l’espace de
l’insuline.
Toutes ces mutations vont empêcher la maturation post-traductionnelle de l’insuline. Ce qui
se passe alors chez les enfants ayant cette insuline mal formée, ils vont d’une part manquer
d’insuline du fait de l’impossibilité de maturation et d’autre part détruire leurs cellules
pancréatiques avec cette insuline mal formée. Ceci va induire un défaut de sécrétion
d’insuline par destruction du pancréas.
On a vu comment était formée l’insuline, maintenant on va voir comment elle va être
sécrétée.
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b- La sécrétion d’insuline
Au cours de la sécrétion d’insuline il y a le
canal potassique : canal K+ATP-dépendant
spécifique de la cellule  pancréatique (il n’y
en a pas ailleurs).
Il est formé de 4 sous-unités régulatrices SUR
1 qui vont entourer 4 molécules KIR6.2, qui
constituent le canal. Le tout est inséré dans la
membrane cytoplasmique.
A l’état quiescent ce canal est ouvert, le
potassium K+ passe librement –La particularité
est que les sous-unités régulatrices sont
sensibles au rapport ATP/ADP
Lorsque ce rapport ATP/ADP augmente, il va
y avoir fermeture du canal. Il est donc fermé
par une augmentation de la quantité d’ATP
dans la cellule.
Qu’est-ce qui va médier la sécrétion d’insuline ?
La sécrétion d’insuline par les îlots de Langherans du pancréas est régulée par différents
substrats comme : le glucose, les acides aminés, les acides gras circulants, qui témoignent
d’une abondance en nutriments. Ce qui va stimuler la sécrétion d’insuline c’est l’abondance
en nutriment.
A l’état quiescent le canal K+ATP- dépendant est ouvert. Après un repas, la quantité de
glucose augmente et donc la glycémie augmente aussi. Lorsque la glycémie dépasse 6 mmol,
le glucose va commencer à être capté de façon efficace par GLUT2 (spécifique de la cellule
pancréatique). Le glucose arrive par la glucokinase qui joue un rôle de censeur.
GLUT2 et la glucokinase sont peu spécifiques du glucose, ils n’entrent en jeu que lorsque la
glycémie est très élevée et vont alors avoir un rôle de censeur
Le glucose 6P formé va être métabolisé et donc être à l’origine de l’augmentation de l’ATP
dans la cellule. Comme l’ATP augmente, il va y avoir fermeture du canal K+ATP dépendant. On va alors avoir une augmentation du K+ intracellulaire et une dépolarisation
membranaire.
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Cette dépolarisation membranaire va entraîner
l’ouverture des canaux calciques voltages
dépendants. Ce qui va créer un influx de calcium
dans la cellule et ce que l’on appelle un signal
calcique.
C’est ce signal calcique qui va déclencher
l’exocytose des vésicules de sécrétion et libérer
l’insuline dans la circulation.
C’est le mécanisme principal de sécrétion
d’insuline en réponse à l’accumulation de
glucose. Mais il ne faut pas oublier que la
sécrétion d’insuline est également régulée par les hormones (Adrénaline/Glucagon pour
réduire la sécrétion d’insuline car ils sont hyperglycémiants).
Diabète par mutation du canal K+
Ce diabète est dû à une mutation du gène qui
code pour SUR1.
On a ici l’exemple d’un patient hétérozygote
qui a une des bases sur un allèle qui a été
remplacé par une autre base. Et cela va
induire une modification de l’acide aminé et
on va avoir une Valine qui va être substituée
par une Méthionine. Cette substitution d’acide
aminé rend SUR1 incapable de fixer l’ATP.
Ainsi, le canal K+ n’est plus ATP-dépendant,
et donc en cas d’augmentation de l’ATP il ne
va pas y avoir fermeture du canal, pas de
dépolarisation membranaire, pas de signal calcique et donc pas d’exocytose de l’insuline.
C’est une cause très rare de diabète.
Cependant, cette cause de diabète est très
motivante. En fait, SUR1 est la cible
pharmacologique de molécules qui sont les
Sulfamides Hypoglycémiantes.
On a mis en évidence des mutations de SUR1
entraînant le diabète. On a donc regardé si les
sulfamides hypoglycémiantes sont capables
d’activer cette protéine. Et on a constaté
qu’ils le pouvaient.
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On peut voir ce suivi métabolique d’un enfant
diabétique avec une mutation SUR.
La glycémie est maintenue car il est sous insuline.
Quand les médecins se sont aperçus que c’était un
diabète par mutation SUR1 ils ont décidé de
changer son traitement. On a substitué les
sulfamides hypoglycémiants à l’insuline. Ceci
améliore grandement la qualité de vie car ces
sulfamides se prennent par voie orale.
Sur le suivi métabolique on voit qu’on a diminué progressivement ses doses d’insuline et
compensé par les sulfamides hypoglycémiants.
Puis, on a mesuré l’HBAC qui représente l’hémoglobine glycosilée qui témoigne de
l’imprégnation en glucose des patients diabétiques. Et on s’est aperçu que pour ce type de
diabète les sulfamides hypoglycémiants conduisaient à un diabète mieux équilibré.
c- L’insuline a des effets pléïotropes
L’insuline passe dans le sang lors d’une
hyperglycémie et elle a une action qui va
principalement s’exercer sur 3 tissus : les
adipocytes, le muscle et le foie.
L’insuline a un effet pléïotrope, cela signifie
qu’elle va pouvoir agir sur plusieurs cibles et
avoir des effets qui sont indépendants les uns des
autres. Elle n’a pas que des effets sur la
concentration en glucose (la glycémie).
Tout d’abord l’insuline a un rôle métabolique et c’est son principal rôle, elle joue sur la
glycémie.
Elle va augmenter la capture du glucose qui va être un moyen efficace de faire baisser la
glycémie. En présence d’insuline, la capture du glucose va se faire de manière accrue et ce
principalement au niveau de 2 tissus que sont les muscles et les adipocytes.
En parallèle, on va avoir un stockage du glucose dans le muscle et le foie, les 2 organes de la
glycogénogénèse.
En même temps au niveau du foie on a un arrêt de la production du glucose. Le foie capte et
stocke le glucose et donc arrête de le produire. De même au niveau des tissus adipeux et un
peu au niveau du muscle on va avoir un stockage entraînant la lipogenèse.
L’insuline a un rôle de facteur de croissance.
C’est un rôle qu’elle va exercer sur un nombre
beaucoup plus important de cellules. L’insuline va
s’opposer à l’apoptose dans les cellules et donc
avoir un rôle dans la survie cellulaire.
Elle va également stimuler la croissance cellulaire
et la différenciation en modulant l’expression des
gènes et en augmentant la synthèse protéique.
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L’insuline joue donc un rôle de facteur de croissance avec effet mitogène, c’est-à-dire
qu’elle va avoir un effet sur la prolifération des cellules.
d- Les récepteurs de l’insuline
Les récepteurs à activité tyrosines kinases sont des
récepteurs particuliers puisqu’en fait à l’état
quiescent il est déjà sous forme de dimère, chaque
monomère étant constitué de 2 chaines (1 , 1).
Donc suite à la fixation du ligand (l’insuline) il ne va
pas se dimériser car il est déjà sous forme de dimère
mais il va changer de conformation de façon un peu
particulière.
Le récepteur à l’insuline est exprimé dans le tissu adipeux, le muscle squelettique et le foie,
mais il va être exprimé aussi dans un grand nombre d’autres cellules qui ne vont pas nous
intéresser dans la régulation de la glycémie.
Le récepteur à l’insuline va se trouver activé
par la fixation du ligand et va à son tour jouer
sur des substrats.
Parmi ces nombreux substrats, il en est une
famille particulièrement importante, ce sont
les IRS (Insulin-Receptor-Substrates).
Les IRS sont des adaptateurs moléculaires. Ils
sont constitués d’un domaine PH
d’homologie à la pleckstrine qui vont être
capables de fixer les phosphoinositides .
On a un domaine PTB aux peptides de se fixer à des tyrosines phosphorylées.
Enfin on a un domaine qui contient un très grand nombre de Y(Tyrosine) et de S(Serine) qui
peuvent être phosphorylées. Si elles sont importantes c’est parce qu’elles vont induire la
régulation des IRS.
On constate que la régulation positive s’effectue essentiellement par des Tyrosines et la
régulation négative essentiellement par des Sérines.
Donc, ça c’est le principe de régulation général des IRS. On a des molécules qui vont
pouvoir venir se fixer sur les sites phosphorylés.
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Donc, l’insuline se fixe sur son récepteur, il va
se produire une auto-phosphorylation du
récepteur au niveau de tyrosines sur sa partie
intracellulaire. Et c’est cette tyrosine
phosphorylée que l’IRS va reconnaitre. Donc,
l’IRS va être recruté à la membrane lorsque
l’insuline se fixe à son récepteur. Puis on va
avoir phosphorylation des tyrosines de l’IRS
par l’activité kinase du récepteur à l’insuline
(IRS est un substrat du récepteur).
Ces tyrosines phosphorylées sur l’IRS vont servir de site d’accrochage à d’autres molécules
qui contiennent un domaine SH2. Une de ces molécules c’est la PI3Kinase.
La PI3K possède une sous-unité catalytique : la P110 et une sous-unité régulatrice : la P85.
Ces deux unités vont aller à la membrane se fixer sur les tyrosines phosphorylées. Cette
liaison va être responsable d’une activité mitogène et métabolique de l’insuline.
La PI3K est une kinase qui va être capable de
synthétiser un second messager. Quand elle
arrive à la membrane elle se rapproche de son
substrat qui est le PIP2 (Phosphatidyl Inositol Tri
phosphate).
La PI3K transforme PIP2 en PIP3.
PIP3 reste à la membrane et va recruter des
substrats qui sont capables de se fixer sur lui,
donc ayant un domaine PH. On va alors avoir
recrutement de PKB/AKT qui possède un
domaine PH et qui vient se fixer sur PIP3.
Puis, on a deux PDK (qui sont des
Phosphoinositides-dépendents kinases) PDK1 et
PDK2.
Ce sont des Sérines/Thréonine Kinases qui vont
être recrutées à la membrane de PIP3 et qui vont
venir phosphoryler simultanément PKB/AKT.
Donc, l’activation de PKB/AKT se fait d’une part
par sa translocation à la membrane et d’autre part
par sa double phosphorylation en 2 sites distincts
par les DKT.
La PKB/AKT va donc être capable de
phosphoryler ses cibles cellulaires.
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Il existe une régulation extrêmement fine qui
permet de ne pas avoir d’activation inappropriée
de la PKB/AKT qui joue sur des fonctions
extrêmement importantes dans l’organisme.
La PI3K via l’activation de PKB/AKT va avoir
un rôle majeur dans les fonctions cellulaires et
métaboliques de l’insuline.
A l’échelle métabolique, PKB/AKT en jouant
sur des enzymes active GLUT4, inactive GSK3
qui inactive la glycogène synthase.
Il joue aussi sur les facteurs de croissances et va
contribuer à activer le cycle cellulaire.
PKB/AKT va favoriser la survie cellulaire en
s’opposant à l’apoptose, BAD est en effet
proapoptotique.
PKP/AKT favorise également la synthèse
protéique par son action stimulant sur mTOR .
L’insuline est responsable de l’arrêt de
production du glucose dans le foie. La
néoglucogénèse se fait grâce à la PEPCK et la
sortie du glucose n’est possible que grâce à la
glucose 6 phosphatase. Ces 2 enzymes sont
synthétisées par un facteur de transcription de la
famille FOXO. En cas d’apport d’insuline, on
va avoir activation de la PI3K puis de
PKB/AKT.
Une des cibles de PKB/AKT c’est FOXO. Il va
y avoir phosphorylation de FOXO qui va lui
conférer une affinité pour les protéines 14.3.3.
Les protéines 14.3.3 sont des protéines cytoplasmiques qui sont capables de séquestrer
d’autres protéines dans le cytoplasme. La séquestration du facteur de transcription dans le
cytoplasme inactive la transcription (le facteur de transcription doit être dans le noyau). La
délocalisation de FOXO va entraîner l’arrêt de la production de glucose dans le foie car les
enzymes de la néoglucogenèse ne vont plus être stimulées.
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L’insuline va favoriser la glycogénèse. Une
autre cible de PKB/AKT est GSK3 (kinase de la
glycogène synthase).
GSK3 lorsqu’elle est active, inactive la
glycogène synthase en la phosphorylant et
inhibe ainsi la glycogénèse. La glycogène
synthase lorsqu’elle est phosphorylée devient
inactive et donc elle ne peut plus produire de
glycogénogénèse. Donc l’insuline par
l’activation de PKB/AKT va entraîner la
phosphorylation de GSK3. Cette
phosphorylation inactive GSK3 et activer la
glycogène synthase (par double inhibition).
Le récepteur à l’insuline (INR) est capable de
recruter d’autres molécules que celles déjà vue
(PI3K).
Par exemple, INR va être capable de recruter
Grb2 qui est une voie capable d’activer les MAP
Kinases.
L’activation de ces MAP Kinases va avoir une
action mitogène, mais attention, aucun des MAPK n’aura d’effet que mitogène (rôle indirecte dans
les voies métaboliques)
Exemple de la voie RAS qui se termine par
l’activation des protéines MEK, ERK.
L’insuline vient se fixer sur l’INR. On a un
recrutement indirect de Grb2 via l’activation
d’un IRS. Grb2 va permettre la captation de
RAS actif lié au GTP. Celui-ci va déclencher la
voie des MAP Kinases, il va activer RAF, qui
va activer MEK qui va activer ERK … ça c’est
l’effet de facteur de croissance de l’insuline.
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Il existe une petite particularité de l’insuline qui fait
qu’elle joue sur le transport de glucose. Et cela va se
passer essentiellement au niveau de 2 tissus qui sont
capables de récupérer des quantités importantes de
glucose : le muscle et le tissu adipeux. Le glucose
pour rentrer dans les cellules va dépendre de ses
récepteurs GLUT.
L’insuline va stimuler la translocation de
GLUT4 à la membrane. Ce qui va permettre à
la cellule de capter plus de glucose et donc de
réguler la glycémie.
Il a été montré que la translocation de GLUT4
à la membrane était partiellement médiée par
l’action de PKB/AKT.
e- Inhibition du récepteur à l’insuline
L’insuline récepteur possède en lui-même sa
propre inactivation. Il s’agit de l’inactivation
d’un signal lié à l’activation du signal luimême. L’insuline quand elle se fixe à son
récepteur active l’IRS par phosphorylation de
tyrosines qui va induire en aval l’activation de
la voie des MAP Kinases et la PI3K, c’est ce
qui va être à l’origine de l’action de l’insuline.
Mais en même temps, il va y avoir
secondairement l’activation d’un groupe de
Sérines Kinases. Ces sérines kinases sont
capables de phosphoryler l’IRS et nous avons
vu que la phosporylation des Sérines de l’IRS sont la plupart du temps des phosphorylations
inhibitrices.
Ces kinases qui ont été stimulées par le signal de l’insuline vont dans un deuxième temps
inhiber l’IRS en le découplant du récepteur à l’insuline. On va avoir une extinction de
l’information. Et cette action médiée par les Sérines Kinases va être amplifiée par une autre
molécule qui est la tyrosine phosphatase qui va déphosphoryler la tyrosine activatrice de
l’IRS mais également déphosphoryler la tyrosine phosphorylée de la cellule. Donc, on a dans
un premier temps un découplage de l’IRS par les sérines kinases puis une inactivation
complète par la tyrosine phosphatase. Ceci permet de répondre aux besoins du système de
manière ponctuelle et non persistante.
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