PROCESSUS D*EVALUATION DES PROJETS DE THESE
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Année 2015-2016 - Demande d’allocation doctorale ED Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (SSBCV) n°549 1. Informations administratives : Nom de l’encadrant responsable de la thèse : EMOND Patrick Unité : U-930 Equipe (si unité multi-équipes): Equipe Neurogénétique et Neurométabolomique Email de l’encadrant : [email protected] Co-encadrant: CASTELNAU Pierre Unité : U-930 Equipe (si unité multi-équipes): Equipe Imagerie Moléculaire du cerveau Email de l’encadrant : [email protected] 2. Titre de la thèse : Biomarqueurs du TDAH : Approche multi-modale associant Métabolomique, Imagerie et Caractérisation Comportementale 3. Résumé : Le Trouble de Déficit d’Attention avec ou sans Hyperactivité (TDAH) est une trouble neurodéveloppemental diagnostiquée chez 3 à 5% dans enfants d’âge scolaire et qui perdurerait dans 60% des cas à l’âge adulte. Les patients TDAH se caractérisent par la présence d’une inattention, d’une impulsivité et d’une hyperactivité. Sur la base de critères comportementaux définis par le DSM-V, 3 sous-types de TDAH ont été décrits : (i) Des patients présentant tous les symptômes et appartenant au phénotype « Combiné » (TDAH-C), (ii) D’autres présentant majoritairement une hyperactivité-impulsivité correspondant au phénotype « Hyperactif-Impulsif » (TDAH-HI), et (iii) Des patients qui présentent surtout des troubles attentionnels c’est à dire un phénotype « Prédominant Inattentif » (TDAH-PI). Actuellement, les études de neuroimagerie clinique suggèrent la présence d’anomalies fonctionnelles de réseaux impliqués (i) dans les fonctions attentionnelles pour les troubles d’attention et (ii) dans les fonctions exécutives pour l’hyperactivité-impulsivité. Les dernières théories neuropsychologiques du TDAH suggèrent aussi l’implication des fonctions motivationnelles dans la physiopathologie de ce syndrome. En l’absence de biomarqueurs, le diagnostic du TDAH reste uniquement basé sur une évaluation comportementale qui demeure complexe en raison de l’hétérogénéité phénotypique décrite précédemment. Il existe chez le rat des modèles des 2 principaux phénotypes de TDAH observés en clinique : la souche SHR modélise le phénotype C et la souche WKY le phénotype PI. Nous avons réalisé une étude d’imagerie TEP au 18FDG dans ces 2 souches de rat afin d’étudier l’activité métabolique cérébrale globale de ces animaux. Nous avons pu montrer que les rats inattentifs-hyperactifs-impulsifs (SHR) pouvaient être distingués des animaux inattentifs (WKY) à partir de leur profil d’activité métabolique cérébrale. Cette étude nous a aussi permis de montrer que les troubles d’attention présents en commun dans ces deux modèles animaux de TDAH étaient consécutifs à des anomalies des circuits motivationnels et non uniquement à des perturbations des circuits attentionnels. Dans la mesure où ces premiers résultats montrent une association entre les phénotypes comportementaux et l’imagerie métabolique globale au 18FDG, le but de ce projet est d’identifier des biomarqueurs des endophénotypes du TDAH par une approche associant Imagerie TEP, Analyses Métabolomique et Comportementale en clinique et en préclinique. Les objectifs spécifiques de ce projet de thèse sont : - En préclinique : d’identifier des biomarqueurs multiplexes (Imagerie, Métabolomique et Comportement) spécifiques des deux modèles de TDAH. Une attention particulière sera portée sur l’étude du système dopaminergique car : (i) Des anomalies dopaminergiques ont souvent été liées au TDAH en clinique, (ii) Ce neurotransmetteur joue un rôle clé dans la motivation et l’attention et parce que (iii) La dopamine est une cible privilégiée des médicaments du TDAH. - En clinique : d’identifier des biomarqueurs au sein d’une cohorte de patients TDAH par une approche métabolomique en ciblant les phénotypes décrits du TDAH. Ces patients suivis régulièrement par les cliniciens et neuropsychologues de l’équipe seront caractérisés par l’analyse des fonctions attentionnelles, exécutives et motivationnelles permettant l’identification de leur phénotype prédominant avant tout traitement. Ce travail apportera des informations essentielles pour une compréhension de l’hétérogénéité phénotypique du TDAH, de la physiopathologie de ce trouble et aussi pour guider la prise en charge thérapeutique des patients à l’aide des outils pharmacologiques disponibles.
