PROCESSUS D*EVALUATION DES PROJETS DE THESE

Année 2015-2016 - Demande d’allocation doctorale
ED Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant (SSBCV) n°549
1. Informations administratives :
Nom de l’encadrant responsable de la thèse : EMOND Patrick
Unité : U-930
Equipe (si unité multi-équipes): Equipe Neurogénétique et Neurométabolomique
Email de l’encadrant : [email protected]
Co-encadrant: CASTELNAU Pierre
Unité : U-930
Equipe (si unité multi-équipes): Equipe Imagerie Moléculaire du cerveau
Email de l’encadrant : [email protected]
2. Titre de la thèse :
Biomarqueurs du TDAH : Approche multi-modale associant
Métabolomique, Imagerie et Caractérisation Comportementale
3. Résumé :
Le Trouble de Déficit d’Attention avec ou sans Hyperactivité (TDAH) est une trouble
neurodéveloppemental diagnostiquée chez 3 à 5% dans enfants d’âge scolaire et qui
perdurerait dans 60% des cas à l’âge adulte. Les patients TDAH se caractérisent par la
présence d’une inattention, d’une impulsivité et d’une hyperactivité. Sur la base de critères
comportementaux définis par le DSM-V, 3 sous-types de TDAH ont été décrits : (i) Des
patients présentant tous les symptômes et appartenant au phénotype « Combiné » (TDAH-C),
(ii) D’autres présentant majoritairement une hyperactivité-impulsivité correspondant au
phénotype « Hyperactif-Impulsif » (TDAH-HI), et (iii) Des patients qui présentent surtout
des troubles attentionnels c’est à dire un phénotype « Prédominant Inattentif » (TDAH-PI).
Actuellement, les études de neuroimagerie clinique suggèrent la présence d’anomalies
fonctionnelles de réseaux impliqués (i) dans les fonctions attentionnelles pour les troubles
d’attention et (ii) dans les fonctions exécutives pour l’hyperactivité-impulsivité. Les
dernières théories neuropsychologiques du TDAH suggèrent aussi l’implication des fonctions
motivationnelles dans la physiopathologie de ce syndrome. En l’absence de biomarqueurs, le
diagnostic du TDAH reste uniquement basé sur une évaluation comportementale qui
demeure complexe en raison de l’hétérogénéité phénotypique décrite précédemment.
Il existe chez le rat des modèles des 2 principaux phénotypes de TDAH observés en
clinique : la souche SHR modélise le phénotype C et la souche WKY le phénotype PI. Nous
avons réalisé une étude d’imagerie TEP au 18FDG dans ces 2 souches de rat afin d’étudier
l’activité métabolique cérébrale globale de ces animaux. Nous avons pu montrer que les rats
inattentifs-hyperactifs-impulsifs (SHR) pouvaient être distingués des animaux inattentifs
(WKY) à partir de leur profil d’activité métabolique cérébrale. Cette étude nous a aussi

permis de montrer que les troubles d’attention présents en commun dans ces deux modèles
animaux de TDAH étaient consécutifs à des anomalies des circuits motivationnels et non
uniquement à des perturbations des circuits attentionnels.
Dans la mesure où ces premiers résultats montrent une association entre les phénotypes
comportementaux et l’imagerie métabolique globale au 18FDG, le but de ce projet est
d’identifier des biomarqueurs des endophénotypes du TDAH par une approche associant
Imagerie TEP, Analyses Métabolomique et Comportementale en clinique et en préclinique.
Les objectifs spécifiques de ce projet de thèse sont :
- En préclinique : d’identifier des biomarqueurs multiplexes (Imagerie, Métabolomique et
Comportement) spécifiques des deux modèles de TDAH. Une attention particulière sera
portée sur l’étude du système dopaminergique car : (i) Des anomalies dopaminergiques ont
souvent été liées au TDAH en clinique, (ii) Ce neurotransmetteur joue un rôle clé dans la
motivation et l’attention et parce que (iii) La dopamine est une cible privilégiée des
médicaments du TDAH.
- En clinique : d’identifier des biomarqueurs au sein d’une cohorte de patients TDAH par une
approche métabolomique en ciblant les phénotypes décrits du TDAH. Ces patients suivis
régulièrement par les cliniciens et neuropsychologues de l’équipe seront caractérisés par
l’analyse des fonctions attentionnelles, exécutives et motivationnelles permettant
l’identification de leur phénotype prédominant avant tout traitement.
Ce travail apportera des informations essentielles pour une compréhension de l’hétérogénéité
phénotypique du TDAH, de la physiopathologie de ce trouble et aussi pour guider la prise en
charge thérapeutique des patients à l’aide des outils pharmacologiques disponibles.