Lipides 3 Lipoprotéines et rôle biologique I. II. III. IV. Généralités – Lipides et lipoprotéines Digestion intestinale a. Les triglycérides b. Le cholestérol Absorption intestinale Métabolisme Rôle principal des lipides est énergétique, il produit cette énergie par 2 méthodes : la β Les acides gras utilisés proviennent de 3 sources : les graisses de l’alimentation, les graisses stockées dans les cellules sous formes de gouttelettes lipidiques et les graisses nouvellement synthétisées par l’organisme. Les lipides bougent beaucoup dans l’organisme et le premier problème qui se pose est : comment transporter dans les milieux aqueux de l’organisme, que ce soit le sang ou la lymphe, les lipides qui sont en majorité hydrophobes ? La solution trouvé par l’organisme est de créer des structures moléculaires particulaires qui associent des protéines aux lipides, et cet ensemble structurel porte le nom des lipoprotéines. Structure des lipoprotéines : A la périphérie, on trouve les molécules amphiphiles comme des phospholipides, exemple de la lécipine ; mais aussi le cholestérol libre (cholestérol alcool avec fonction hydroxyle libre) et les protéines. Les protéines constituantes des lipoprotéines portent le nom d’apoprotéines. Au centre des particules des lipoprotéines, on trouve les lipides hydrophobes, c’est à dire les triglycérides et le cholestérol estérifié. En fonction du type de lipoprotéine, cette structure peut varier notamment au sujet des apports protéines constituantes. D’une manière générale, les lipoprotéines sont classifiées en fonction de leur densité. Graphique page 109 n°2. VLDL Very low density lipoprotein LDL Low density lipoprotein HDL Hight density lipoprotein Les HDL sont les plus petites et les plus denses. Plus les lipoprotéines sont grandes, plus il y a de lipides à l’intérieur. Pour arriver aux lipoprotéines, on doit passer par le processus de digestion intestinale des lipides, leur absorption et le métabolisme entérocytaire. Notre alimentation quotidienne apporte des lipides essentiellement sous forme de triglycérides. 80% des lipides ; cholestérol libre ou estérifié pour 10% et des lipides diverse pour les 10% restants y comprit les lécithines. Au niveau de l’intestin, les lipides vont être dégradés par un enzyme, la lipase pancréatique. Au niveau des triglycérides, la lipase pancréatique hydrolyse les liaisons esters des triglycérides au niveau des carbones α. Aboutit à la formation des deux molécules d’acide gras libre et d’un β-monoglycéride. Au pH intestinal, environ 30% des β-monoglycérides s’isomérisent spontanément ou sous l’action d’une isomérase en αmonoglycérides. Le changement de la liaison ester en α du glycérol fait qu’elle peut être hydrolysé par la lipase pancréatique pour donner du glycérol et un acide gras. Si on tient compte de ces modification, le bilan général de la digestion des triglycérides donne à partir de sa molécule de triglycéride : 230 AG + 30 Glycérol + Le cholestérol estérifié est lui aussi * pour donner du cholestérol libre et un acide gras libre. Pour le cholestérol, environ 30% de ce cholestérol libre est réabsorbé par la muqueuse intestinale grâce à un transporteur spécifique. Les dérivés de stanol qui est un stéroïde d’origine végétale peuvent se lier et saturer les transporteurs du cholestérol. Par ce mécanisme, les dérivés du stanol empêchent la réabsorption intestinale du cholestérol si additionné à notre alimentation. En théorie, les stanols se lient aux transporteurs mais ne sont pas absorbés. Une faible proportion de ces stanols va passer dans la * générale. Notre organisme n’a pas de mécanisme biochimique pour dégrader, éliminer ces stanols. On ne connaît pas actuellement le risque encouru par une consommation constante de ces stanols sur le long terme. Produits de la digestion intestinale des triglycérides : Les acides gras libres et les β-monoglycérides sont peu solubles dans l’eau. Ils ont besoins pour être solubilisés et absorbés d’une solution micellaire formée par les sels biliaires apportés par la bile. 2 étapes : - **forment qui à leur tours solubilisent les acides gras et la nouvelle micelle mixte ainsi formée est absorbée en bloc au niveau du 2e segment de l’intestin grêle, c’est à dire au niveau du jejunum. Dans l’anthérocyte, il y a un métabolisme actif, on assiste à une vrai synthèse des triglycérydes à partir de ses constituants de la digestion. 2 voie utilisées : - Un voie majeure à partir des β-monoglycérides - Une voie dite mineure 1ere voire : voie des β-monoglycérides. Elle paraît simple : ** C’est plus complexe que ça. Cette réaction nécessite au préalable, l’activation des acides gras, activation dans une réaction catalysée par l’acylCoA synthétase et qui nécessite de l’énergie fournie par une molécule d’ATP pour chaque acide gras et une molécule de Coenzyme A. On obtient ainsi les acides gras activés sous forme d’acides CoA. La réaction des acides CoA avec les β-glycérides est irréversible et l’enzyme enthérocytaire qui catalyse cette réaction est la triglycéride synthase. Ce n’est pas une réaction réversible. Besoin d’une voie mineure vient du glycérol, qui a été crée lors de la réaction **. En effet ce glycérol est hydrosoluble, il est rapidement absorbé et il passe dans la circulation générale et arrive au foie où il est métabolisé. Le temps que la micelle mixte se forme pour amener les acides gras et les monoglycérides, le glycérol est partit. De ce fait on se retrouve avec un excès d’acide gras dans l’entérocyte qui ne peut pas être utilisé dans la synthèse faute de glycérol. Nécessite dans un premier temps la synthèse de glycérol. Ce glycérol provient de façon majoritaire du catabolisme du glucose en utilisant la voie de la glycolyse via le G-6-P. Cette voie de la glycolyse va aboutir à la formation du glycérol-3-phosphate. C’est de G-3-P qui sera utilisé pour la synthèse des triglycérides. On a besoin de 3 acides gras activés (acides CoA) et 3 ATP. La digestion de lipides nécessite beaucoup d’énergie et c’est un processus lent. Ceci explique que l’on dise que les lipides sont difficiles à digérer. De l’entérocyte, les différentes structure constitués vont passer dans la circulation générale, cette fois ci leur solubilisation fait appel à des lipoprotéines, les plus grosses lipoprotéines qui sont les chylomicron (les + grosse mais les plus légères, seuls protéine de densité > à 1) Structure du chylomicron est présente à la périphérie des phospholipides du cholestérol libre d’origine alimentaire et des apoprotéines. Les apoprotéines constituantes des chylomicrons au départ de l’intestin sont les APOB48, APOE et de faible quantité d’APOA1. Au centre des chylomicrons, on retrouve essentiellement les triglycérides reconstitués et une petite quantité de cholestérol estérifié. Qu’elle est la fonction du chylomicron ? Elle est de transporter au niveau des tissus périphériques et au foie les acides gras d’origine alimentaire (acides gras exogènes) absorbés dans la période post-prandiale. Le catabolisme du chylomicron dans la circulation sanguine est rapide, en effet la durée de vie des chylomicron est d’environ 1 heure. Ils vont subir un processus de perte de lipide par une hydrolyse progressive des triglycérides sous l’action d’un enzyme, la lipoprotéine lipase extra hépatique. Cette lipoprotéine lipase est un enzyme membranaire situé à la surface des vaisseaux sanguins. L’activité de la lipoprotéine lipase est augmentée par l’insuline, qui est une hormone impliquée notamment dans la régulation du métabolisme glucidique. L’inuline à une concentration élevée dans les périodes post prandiales, et l’activation de la lipoprotéine lipase par l’insuline explique la demi-vie courte des chylomicrons. L’action de la lipoprotéine lipase fournit de l’énergie sous forme d’acide gras libre aux tissus utilisateurs en période post prandiale, notamment les muscles et le tissu adipeux. Il faut que les chylomicrons se fixent à cet enzyme et ceci est réalisé grâce à la présence de l’APOC2. Chylomicron au départ n’ont pas d’APOC2, elle se fixe à la surface suite à un échange avec d’autre lipoprotéines circulantes : les HDL. C’est un échange équilibré car en même temps, les chylomicrons vont enrichir les HDL en APOA1. Les chylomicrons vont hydrolysés de façon progressive leur triglycérides diminuent de tailles et deviennent ce qu’on appelle un résidu où un remnant de chylomicron. Ces résidus de chylomicron seront captés par des récepteurs hépatiques qui reconnaissent l’APOE, ils sont rapidement endocytés, les triglycérides restants seront ensuite hydrolysés en acides gras sous l’action d’une autre lipase, la lipase hépatique. Les AG résultants sont utilisés par l’hépatocyte pour la production d’énergie. Ils sont stockés sous forme de triglycérides de réserve. Ils vont servir à la production des corps cétoniques, ensuite distribués dans l’organisme et utilisé comme matériel énergétique par certains tissus. Il y a d’autres lipoprotéines qui sont synthétisées par la foie qui vont assurer des acides gras libres par la prostate. Ce sont les VLDL, synthèse hépatique à partir des triglycérides hépatiques de réserve, c’est à dire endogène, du cholestérol estérifié (le foie produit le plus de cholestérol estérifié dans l’organisme) et des APO protéines. À leur surface , on trouve essentiellement des APOprotéines de type APOB100, de certaine quantité des APOE et d’emblée un peu d’APOC2. Le fait qu’on a déjà de l’APOC2 permet aux particules d’être d’emblée délipidé par l’hydrolyse de ** sous l’action de la lipoprotéine lipase extra hépatique. Comme pour les chylomicrons, il existe une possibilité d’enrichissement en APOC2 par échange avec les HDL circulants. Le rôle des VLDL est double, les triglycérides hydrolysés par la lipoprotéine lipase en acides gras libres seront distribués au tissu périphérique qui consomme beaucoup d’énergie, en particulier les muscles squelettiques et cardiaques en dehors des périodes post prandiales. 2e rôle : fournir du cholestérol synthétisé par le foie aux cellules périphériques. Ce deuxième rôle n’est pas réalisé de façon directe par les VLDL. En ce qui concerne l’hydrolyse des triglycérides de VLDL, elle est plus lente que celles des chylomicrons car leur ** lipase est moins active. En effet on est loin des repas et la sécrétion d’insuline est plus faible. Ceci explique le fait que les VLDL ont une demi-vie plus longue dans la circulation sanguine comparée aux chylomicrons. Dans cette durée de vie accrue, les VLDL seront soumises à un autre phénomène, un enrichissement en cholestérol estérifié sous l’action d’un autre enzyme qui est la LCAT (lécithine Cholestérol Acyl Tansférase). Comme son nom l’indique, cette enzyme est capable d’hydrolyser des acides gras des lécithines et ensuite d’utiliser ces acides gras pour estérifier le cholestérol libre de surface, ce qui donne du cholestérol estérifié apolaire qui va gagner l’intérieur de la particule. Dans le catabolisme des LDL, 2 phénomène : Appauvrissement des glycérides, enrichissement en cholestérol estérifié, ce qui aboutit à une particule lipoprotéine d’une densité plus élevée que les VLDL, qui porte le nom de IDL. Ces lipoprotéines intermédiaires continues à perdre leur contenue en triglycérides sous l’action de la lipoprotéine lipase, elle continu à s’enrichir en cholestérol estérifiée sous l’action de la LCAT, ce qui aboutit à la formation des LDL lipoprotéines de basses densités IDL expriment toujours de la ACOE reconnu par les récepteurs hépatiques. Le rôle des LDL est d’emmener le cholestérol aux cellules périphériques. Récepteur aux LDL qui reconnaît l’APOB100, toutes les cellules périphériques de l’organisme ont des récepteurs qui reconnaissent l’APO protéine B100. Ensuite, au niveau de cellules, on assiste à un processus classique d’endocytose avec recyclage des récepteurs. Le complexe LDL récepteur endocyté sera décuplé au niveau des endosomes lors d’un processus d’acidification progressive. Le découplage permet aux récepteurs d’être recyclés quand aux LDL, elles restent dans les endosomes qui poursuivent leur acidification, se transformant en lysosomes. Dans le milieux acides des lysosomes, les composantes des LDL seront dégradées, l’APO protéine majoritaire est dégradée en acide aminé alors que le cholestérol estérifié est hydrolyser en cholestérol libre qui sera utilisée par la cellule, notamment dans la construction des membranes. La quantité totale de cholestérol intracellulaire est strictement régulée. Dès que cette concentration augmente, on a l’activation de 3 mécanismes de régulation Schéma 2 page 113 Premier mécanisme : répression de la synthèse endogène de cholestérol par l’inhibition de l’HMGCoA réductase, c’est l’enzyme clé qui régule la voie de synthèse du cholestérol endogène. Deuxièmement, on a l’inhibition de la synthèse et du recyclage des récepteurs aux LDL, ce qui a pour rôle de freiner l’entrée du cholestérol des LDL circulantes, d’où une augmentation du cholestérol sanguin. Troisième mécanisme : Activation d’un enzyme appelé ACAT (AcylCoA Cholestérol Acyl Transférase) enzyme qui estérifie le cholestérol libre en différents esters de cholestérol, stéate ou palitate de cholestérol. Ces contenus de cholestérol estérifiés seront stocké à l’intérieur de la cellule sous forme de petits globules graisseux de cholestérol de réserve. ACAT= enzyme intracellulaire HDL Elles sont formées en permanence au niveau du foie et de l’intestin, ce sont des lipoprotéines riches en protéines de type APOC2 et APOA1 qui au départ contient relativement peu de lipides, surtout des lécithines. Ils ont une forme de disque. Leur role est de débarasser Les HDL sont en contact des membranes cellulaires des cellules périphériques et ils fixent du cholestérol libre qui sera rapidement estérifié par la LCAT, ce qui va donner des ester. L’action de la LCAT est favorisé par le fait que la** est riche en lécithine on obtient HDL estérifié avec ** à l’intérieur. Modifié également par l’échange avec les autres lipoprotéines. Cet échange concerne les apoprotéines On a déjà vu que les HDL fournissent de l’APOC2 au chylomicron et aux VLDL et par ailleurs s’enrichissent en APOA1 provenant des chylomicrons. Il y a donc un échange d’APO protéine mais également un échange de lipide. En effet les HDL en circulation peuvent céder une partie de leur ester de cholestérol aux VLDL où aux LDL sous l’action de la CETP (acronyme anglais de la protéine de transfert des ester de cholestérol). En effet du cholestérol qui était sous la voie des HDL retourne sur la voie des cellules, néanmoins la plupart des HL va arriver au niveau** Au niveau hépatique les HDL sont reconnu par un recpeteur appeler récpeteur, acronyme de scavinger récepteur b1( récepteur éboueur) SRB1. **** *** Ce mécanisme utilisant le récepteur SRB1 est parfaitement vrai chez le rongeur. Il semble que chez l’homme ce mécanisme soit moins vrai, en particulier d’autres protéines communes ATP extracellulaire, une ATP extracellulaire semble être le récepteur spécifique de l’APOA1 et donc impliqué dans ce processus de fixation des HDL au niveau hépatique. Sels biliaires vont permettre la solubilisation des β-Monoglycérides et des acides gras hexogènes en formant la micelle mixte, ce qui permet l’absorption des lipides au niveau intestinal Ce sont les LDL et les HDL et ces deux lipoprotéines ont des voies métaboliques totalement opposées. Pour les LDL, les nombres dépendent du nombre de récepteur aux LDL à la surface des cellules et on a vue que ce nombre est limité par la concentration intracellulaire en cholestérol. Si il atteint le seuil, récepteurs ne sont plus synthétisé et LDL s’accumulent dans le sang, le problème est que le sang est un très mauvais tissu de réserve pour ces LDL. Les LDL qui restent trop longtemps en circulation s’oxydent, et à terme ne sont plus reconnus par les récepteurs aux LDL. Ne peuvent pas s’accumuler au delà d’un certain seuil et seront captés et enlevés de la circulation par des cellules des paroi sanguines qui sont les macrophages. Ils vont se surchargés progressivement en lipides et vont se transformer en ce qu’on appelle des cellules stumeuses qui sont à l’origine des plaques d’athérome sur les artères, plaque d’athérome qui favorisent la formation des caillaux sanguins à l’origine des accidents cardiovasculaires. Plaque d’athéromes qui se développent + ou – rapidement. Les HDL assurent la voie de retour du cholestérol, le catabolisme des HDL est un mécanisme d’élimination du cholestérol, car les sels biliaires formés sont éliminés par la bile et les celles. À partir des LDL et HDL on a la notion du bon et du mauvais cholestérol. Le bon cholestérol est celui des HDL en voie d’élimination. Le mauvais cholestérol dangereux pour la santé est le cholestérol des LDL. **