P2-UE9-Gasque-Maladies_auto-immunes-_Partie

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UE9 - Immunologie
Date : 15/04/2016 Horaire : 8h30 - 10h30
Promo : P2 2015/2016 Enseignant : Pr. Gasque
Ronéistes :
VENTURI Agnès
RADET Kévin
Mécanismes physiopathologiques des
maladies auto-immunes (MAI)
I. Réaction croisée entre pathogène et Ag du soi (SEP/MS)
►. La sclérose en plaques (SEP) ou Multiple Sclerosis (MS)
1. Introduction
2. Les cibles de la SEP
3. Les caractéristiques de la maladie
4. Incidence et prévalence
5. L'association entre maladie infectieuse et SEP
6. Les mécanismes de la SEP
II. Libération des Ags séquestrés et modifiés (PR/RA)
A) Epidémiologie
B) Le mécanisme d’action
C) L’évolution de la maladie
D) Le diagnostic
III. Libération des Ag séquestrés (et modifiés) (PR/RA)
A) Epidémiologie
B) Le mécanisme d’action
C) Les conséquences de la maladie
D) L’évolution de la Maladie
E) Le diagnostic
F) Traitement

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L'objectif ici est de vous donner des éléments qui vont vous permettre de comprendre par rapport aux bases
que vous avez maintenant, les spécificités de certaines maladies auto-immunes.
Les 3 exemples des MAI qui vont suivre sont des maladies très fréquemment observées.
La sclérose en plaque (SEP) est une MAI du SNC.
Le Guillain-Barré, une MAI des nerfs périphériques → sujet d'actu par rapport au Zika et au Chikungunya
qu'on a connu à la Réunion.
Ces deux MAI représentent l'exemple classique du cours : réaction croisée.
La polyarthrite rhumatoïde (PAR) est une MAI dont on bénéficie d'un large panel de traitements.
Elle représente l'exemple type du mécanisme de libération et modification de nos propres antigènes qui vont
devenir des auto-ag (ex de la vimentine citrunillée).
I. Réaction croisée entre pathogène et Ag du soi (SEP/MS)
►. La sclérose en plaques (SEP) ou Multiple Sclerosis (MS)
1. Introduction
La sclérose en plaques a été décrite pour la première fois en 1868 par Jean-Martin Charcot.
La sclérose en plaques est la maladie auto-immune affectant le système nerveux central (et
moelle épinière) la plus fréquente.
L’incidence mondiale est de 3,2/100 000/an. La PAR est environ 10 fois plus fréquente.
En 2008, entre 2 et 2,5 millions de personnes dans le monde sont atteintes avec des prévalences variant
considérablement dans les différentes régions du monde et entre les différentes populations.
En 2013, la sclérose en plaques est responsable de 20 000 décès dans le monde contre 12 000 en 1990.
Malgré les traitements connus aujourd'hui, le nombre de décès ne diminue pas.
La maladie débute généralement entre 20 et 50 ans et elle est deux fois plus
fréquente chez les femmes. C'est une MAI associée aux maladies infectieuses. Vous
pouvez faire une maladie infectieuse dans votre jeunesse mais faire votre SEP
beaucoup plus tard.
On voit sur cet IRM les plaques fléchées en rouge, qui constituent une destruction de
la myéline au niveau de la substance blanche.
Le nom de la sclérose en plaques se réfère à des cicatrices (plaques) retrouvées dans la substance blanche
du SNC. Ces lésions altèrent la capacité des différentes parties du SNC, et engendrent de nombreux
symptômes physiques et mentaux.
La sclérose en plaques peut se présenter sous deux formes principales.
- La forme rémittente évolue par poussées, caractérisées par l’apparition de troubles en quelques jours,
pouvant régresser complètement ou non en quelques semaines grâce au traitement. Le patient sera paralysé,
et suite au traitement il y aura une rémission, puis poussée, puis rémission…Il n'y a pas de forte paralysie.
- La forme progressive est dépourvue de poussées et évolue inéluctablement peu à peu (paralysie).
Destruction massive des gaines de myéline → perturbation importante des connexions nerveuses entre le
cerveau et les organes impliqués dans le déplacement.
2. Les cibles de la SEP
La SEP ne concerne pas uniquement les oligodendrocytes.

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Les deux auto-antigènes principalement reconnus sont
MBP et MOG. Mais les axones seront également
impliqués, et il y aura une neurodégénerescence dans les
formes graves et avancées.
3. Les caractéristiques de la maladie
De la perturbation des conductions nerveuses
entre le cerveau et les organes périphériques, il en
résultera :
- troubles de la vue et de la mémoire
- perte d'équilibre
- anomalies de la parole
- incontinence
- perte de sensations sexuelles
- difficultés de marche, fourmillements
A gauche, la version anglaise pour se familiariser
avec la terminologie.
4. Incidence et prévalence
 Incidence de la SEP : 3,2/100 000/an
Prévalence de la SEP : 58/100 000.
Quant à la PAR, on est à 10 fois plus de
prévalence.
 Concernant la SEP, on a une très forte distribution dans les pays nordiques (en terme de prévalence) : >
100/100 000. Cela concerne les États-Unis, Canada, Grande Bretagne, Allemagne…
A la Réunion, il n'y a pas beaucoup de cas.
Lorsqu'on voit ce genre de carte, on se pose la question du rôle de
l'environnement dans l'initiation de la SEP. Automatiquement, on
pense aux agents infectieux. IL y a une très forte association entre
les maladies infectieuses et l'initiation de la SEP.
Mais attention ! Ce n'est pas parce que vous avez une infection
que vous aurez nécessairement une SEP !

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5. L'association entre maladie infectieuse et SEP
On a prouvé cette association en modélisant la SEP chez des animaux. En l'occurrence, des virus tels que le
Theiler's murine encephalomyelitis virus (TMEV) et le Semliki Forest virus (alphavirus voisin du virus
du chikungunya) ont été injectés à l'animal, ont infecté leur SNC et ont donné à l'animal une maladie
ressemblant beaucoup à une SEP, c'est le modèle de l'EAE = Encephalitis Allergic Experimentalis (google
dit plutôt « Experimental Allergic Encephalomyeltis »...)
Chez l'Homme, il existe également une association entre les Human Herpes virus dont HHV-6, on sait
qu'ils ont un neurotropisme, et Epstein-Barr virus (EBV).
Dans cette salle, 90 % d'entre vous ont eu l'EBV, et pourtant vous n'avez pas eu la SEP. Donc il existe un
lien mais pas une association directe entre infection et SEP !
On soupçonne fortement HHV-6 d'être à l'origine de la SEP, car on sait aujourd'hui que lorsqu'on fait des
autopsies de patients atteints de la SEP, on retrouve systématiquement l'HHV-6 dans les oligodendrocytes,
qui fait le lien entre l'infection, l'oligodendrocyte qui devient la cible du système immunitaire. A partir du
moment où le système immunitaire réagit contre le virus présent dans l'oligodendrocyte, on a une réaction
indirecte dite « by stander » contre l'oligodendrocyte. Le SI en luttant à la base contre l'infection virale
agit aussi contre l'oligodendrocyte qui va entrer en apoptose, libérer du MBP, du MOG, qui vont devenir des
auto-antigènes potentiels pour initier la SEP.
On fait l'association entre HHV-6 et la SEP parce qu'on retrouve des IgG et des IgM dans le sérum et dans le
LCR des patients, ce qui indiquerait que des LB infiltrent le SNC (alors qu’ils ne sont pas censés s'y trouver)
pour réagir contre le virus et ces mêmes lymphocytes seront capables de réagir contre les composés de la
myéline.
Un rappel de la classification des Herpes virus. Les deux qui vont
nous concerner sont l'EBV et HHV-6, qui sont liés à des MAI.
On verra plus tard que HHV-1 et CMV sont associés à d'autres
MAI.
Ces infections virales arrivent dans l'enfance, et pourtant la MAI survient entre 20 et 50 ans. C'est le temps
qu'il faut au SI pour générer ces LT autoréactifs, le temps nécessaire aux LB de générer ces auto-AC
sachant que ces événements sont extrêmement rares, il faudra attendre un certain temps pour qu'il y ait
suffisamment de LT autoréactifs qui aient proliféré, que les acteurs soient suffisamment nombreux pour
démarrer la MAI.
Deuxièmement, les LT autoréactifs n'étant normalement pas capables de gagner le SNC. Il faut imaginer un
événement secondaire dans le SNC qui provoque une destruction de la BHE. Ça reste rare.
Ce qui est envisagé dans la SEP, on considère le schéma classique de
la réaction croisée entre un antigène du soi et un virus. Vous avez des
épitopes de protéines virales qui ressemblent beaucoup à des épitopes
présents dans les protéines du soi (ici MBP et MOG). Donc un LT
dirigé contre cet épitope viral, lorsqu'il aura l'occasion de franchir la
BHE et de gagner le SNC, il réagira contre les cellules du SNC et
induire la SEP. Ça reste un événement rare.

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Des homologies soutiennent l'hypothèse de cette
réaction croisée.
On voit une homologie parfaite de la séquence
en acides aminés entre MBP et le virus de
l'hépatite B.
Il existe une polémique sur une éventuelle
association entre le vaccin de l'hépatite B et la
survenue de la SEP → homologies entre
protéines de l'hépatite B et les protéines de la
myéline ?
Cette homologie de séquence peut aussi être imparfaite et néanmoins conduire à des LT autoréactifs, c'est le
cas entre MBP et EBV. Seulement quelques acides aminés sont conservés, mais l'homologie de structure
est suffisamment importante pour que ces LT dirigés contre l'EBV reconnaissent la MBP.
6. Les mécanismes de la SEP
Il y’a 3 mécanismes principaux d’initiation de la maladie.
1. Ce lymphocyte T autoréactif tout à gauche, dirigé à la base contre l'EBV par exemple, entre dans le SNC
grâce à un événement rare de destruction de la BHE faite de cellules endothéliales en orange, fortement
consolidée par les astrocytes et les péricytes.
2. Le LT interagit avec les macrophages périvasculaires du cerveau = les microglies (en mauve), et qui vont
présenter l'antigène de la myéline à ces LT autoréactifs qui vont proliférer. On va également avoir
l'infiltration de LB autoréactifs. Ils vont se transformer en plasmocytes et produire en rouge l'auto-AC.
Celui-ci se fixe alors sur l'oligodendrocyte en vert et induit via le système de complément la lyse de la
myéline et de l'oligodendrocyte. C'est l'activité démyélinisante de la SEP.
3. Les macrophages péri-vasculaires reconnaissent les AC fixés à la surface de la myéline et des
oligodendrocytes via leur récepteur Fcγ. Ils vont donc phagocyter la myéline et donc des oligodendrocytes,
ce qui contribue au processus de démyélinisation.