R1 - Roneo`07

Florie & Christie
M&M
IMMUNOLOGIE
6 Février 2009
14h00 à 15h00
S. Boullier
HYPERSENSIBILTE DE TYPE I OU ATOPIE
L’immunologie médicale se met en place à l’aide d’effecteurs puissants et qui doivent être
adaptatifs. Les hypersensibilités se classent en 4 catégories : I, II, III et IV.
Aujourd’hui nous allons étudier l’hypersensibilité de type I ou atopie. Il s’agit d’allergie
(mécanisme allergique) qui est un problème de santé humaine et vétérinaire.
I) Les mécanismes immunologiques :
1) La phase de sensibilisation
Suite à une première rencontre avec un antigène qui a des caractéristiques particulières, le
système immunitaire met en place une phase de sensibilisation. Cet antigène est appelé allergène,
protéine de faible poids moléculaire et soluble qui peut donc traverser les muqueuses.
Quand un individu n’est pas allergique, l’allergène n’est généralement pas vu par le système
immunitaire donc il n’y a pas de réponse immunitaire. Mais si l’individu est allergique, il y a
reconnaissance de l’allergène et production d’IgE qui sont caractéristiques de l’allergie.
Les allergènes sont classés par leur voie d’entrée dans l’organisme :
 Inhalés = pneumo allergènes : acariens, pollen (=rhume des foins), spores des moisissures.
 Ingérés = tropho allergènes : tous les allergènes, dépend surtout de la sensibilité de
l’individu, ainsi cela peut-être un additif contenu dans un aliment.
 Injectés : ceux sont les allergènes les plus efficaces ; ils entraînent des réactions sur des
individus à priori non allergiques ; venin d’hyménoptère, les médicaments (principe actif ou
excipient)
2) La phase de latence
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Cette phase est la mise en place de tous les effecteurs nécessaires à la réaction immunitaire contre
l’allergène. Elle va durer de 15 à 21 jours.
L’allergène traverse l’épithélium des muqueuses puis, il est pris en charge par les cellules
présentatrices d’antigène qui reçoivent un signal d’activation et migrent dans les nœuds
lymphatiques, cela pour permettre ensuite la mise en place d’une réaction immunitaire. Les cellules
présentatrices d’antigène présentent des fragments d’allergène aux lymphocytes CD4+ qui envoient
des signaux aux LB qui vont se différencier en plasmocytes synthétisant des IgE. Quand l’allergène
est pris en charge par les cellules présentatrices d’antigène, la réponse immunitaire prend une
orientation de type Th2 (humorale) avec production de beaucoup d’IL4, IL5 et IL13.
Cette phase de latence est constituée de 2 étapes :
 La prise en charge de l’allergène
 La réponse immunitaire de type Th2
Les effecteurs de la réponse immunitaire sortent des nœuds lymphatiques et migrent dans la
muqueuse où l’allergène était initialement présent.
Chez les sujets atopiques, il y a dérégulation des réponses Th1 et Th2 avec excès de Th2.
La réponse est donc classique mais elle ne devrait pas avoir lieue, cette réponse immunitaire est
donc délétère pour l'individu allergique.
Cette réaction humorale permet la production d’IgE qui ont un temps de 1/2 vie court quand ils
sont libres. Mais dans les muqueuses ces IgE peuvent se fixer aux cellules cibles (mastocytes) grâce
à des récepteurs (FCrécepteur ε) ce qui permet d'augmenter le temps de ½ vie: il passe de quelques
jours à 3 semaines.
La phase de latence dure de 2 à 3 semaines, elle est asymptomatique.
En résumé :
 LT CD4+ donne un profil Th2 permettant la commutation isotypique et la production d’Ig E.
 Les IgE sont fixées aux mastocytes. Normalement il y en a très peu dans l’organisme chez
quelqu’un de non-allergique mais même chez une personne allergique il y en a très peu de
libre donc le diagnostic est difficile.
Pourquoi un individu allergique reconnaît-il les allergènes et pourquoi l’orientation vers une
réponse de type Th2 ?
La réponse de type Th2 a lieu lorsqu'il y a beaucoup d'IL4 dans l'organisme.
Les individus allergiques, de façon naturelle, produiraient des IL4 et auraient souvent un défaut de
production des cytokines Th1. Normalement, les IL4 présents inhibent la production d’interféron γ
et vice versa (les interférons bloquent les IL4), or ce blocage n’existe pas dans les allergies ce qui
explique l’orientation de la réponse immunitaire vers un type Th2.
Remarque sur la commutation isotopique : le LB naïf a, à sa surface, une Ig qui va fixer une
protéine et produire des IgM spécifiques de cet antigène. La commutation isotopique est le
changement de cet IgM en IgE ou IgA (tout en gardant la même spécificité pour l'antigène).
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3) La phase déclenchante
Le problème ne survient que quand un animal sensibilisé rencontre à nouveau l’allergène. Cette
phase va être plus ou moins importante, dépendant de l'animal, de la sensibilisation...Elle est
caractérisée par l'apparition de symptômes.
Les effecteurs de cette phase sont très précis : mastocytes, GNB (granulocytes basophiles),
médiateurs et GNE (granulocytes éosinophiles).
 Mastocytes et GNB (granulocytes basophiles)
Ce sont des cellules circulantes, leur fonction est antibactérienne. Ils contiennent de nombreuses
granules avec des substances pro-inflammatoires puissantes (histamines, sérotonines, protéases) et
exprime des Fc Recepteur ε. Suite au second contact avec l’allergène, les vacuoles vont relarguées
immédiatement leur contenu. Ils vont libérer en quelques secondes l’histamine et la sérotonine, puis
dans les minutes qui suivent ils produisent des éicosanoïdes (précurseurs des prostaglandines et
leucotriènes). Quelques heures après, il y a synthèse et production des cytokines inflammatoires qui
aggrave l’orientation vers un profil de type Th2. Donc à chaque fois que l'animal rencontrera
l'allergène, la réponse sera de plus en plus orientée type Th2 (car les cytokines seront de plus en
plus adaptées).
Pour que cette réaction puisse avoir lieu il faut que les mastocytes soient sensibilisés et qu'ils
soient en contact avec l'allergène en quantité suffisante. En effet, la dégranulation des mastocytes
est possible grâce à un signal d'activation via les FcR. Pour qu'il y ait signal d'activation, il faut qu'il
un pontage de deux IgE sur une même cellule. Ce pont est réalisé par l'allergène, il faut donc une
quantité suffisante d’allergène.
Résumé : l’hypersensibilité de type I est immédiate et donc se déroule dans les secondes voir les
minutes qui suivent le contact avec l’allergène.
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Lorsque l'entrée d'allergène se produit par une muqueuse, une partie des cellules de la
réponse immunitaire repart dans la muqueuse, une autre partie se dissémine. C'est pour cela par
exemple que même si l'allergène est entrée par voie orale, les signes cliniques pourront être cutanés.
Les premiers signes de cette réaction sont chaleur, douleur, la libération d’histamine qui entraîne un
prurit et des démangeaisons. Avec le temps et le contact avec des allergènes, de plus en plus de LB
se transforment en plasmocytes à Ig.
 Les granulocytes éosinophiles
Si le contact avec l’allergène persiste, alors on a apparition d'un second effecteur, les
granulocytes éosinophiles qui ont en fait un rôle antiparasitaire gastrique. En effet, ces cellules
libèrent des protéases qui détruisent la cuticule des parasites, donc lorsque ces protéases sont
libérées dans les muqueuses, elles causent de gros dégâts.
Ils sont recrutés après sécrétion d’IL5 sur le site où se trouve l’allergène. Ces granulocytes
vont exprimer eux aussi des Fc Recepteur ε où vont se fixer les IgE. Les IgE se fixent sur les Fc
Recepteur et l'allergène se fixe donc après sur les IgE. Lorsque l'allergène est fixé, il y a libération
des granules cytotoxiques. Il y a donc eu au départ sensibilisation et à partir du second contact avec
un allergène, on a une dégranulation, le granulocyte doit être recruté et sensibilisé.
Bilan : On a tout d'abord une inflammation aigue due aux mastocytes puis si l'allergène
persiste, une inflammation chronique via les granulocytes éosinophiles avec lésions tissulaires, en
parallèle avec du prurit (grattage).
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Lors d'inflammation chronique, le système immunitaire n’utilise plus les nœuds lymphatiques
périphériques mais crée des nouvelles formations lymphoïdes dans la muqueuse proche de
l'allergène. Tant que l'inflammation chronique persiste, il y a production massive d'IL5 qui
entretient la formation de granulome éosinophilique au sein des formations lymphoides.
L’inflammation persiste tant qu’il y a de l’allergène. Mais dès qu’il disparaît, la réaction
inflammatoire s'arrête elle aussi progressivement sauf en cas de surinfection bactérienne qui
implique la mise en place et le maintien d’une réponse immunitaire mais sans histamine.
Résumé du déroulement de la réponse allergique :
- Réponse Th2 qui implique les mastocytes en phase aigüe et les GNE dans la phase
chronique.
- Aggravation.
- Au fur et à mesure de l’évolution et de l’âge de l’animal : il est de plus en plus allergique. Le
niveau basal des IL4 augmente, il est ainsi de plus en plus facile pour l’organisme de mettre
une réponse de type Th2.
Désensibilisation : c’est un mécanisme qui n’est pas très bien expliqué et qui ne fonctionne pas pour
certains allergènes ; il faut les utiliser avec des doses très précises (ni trop ni trop peu). Si on met
juste la dose alors la quantité d’allergène est suffisante pour être éliminée de manière locale mais
pas trop élevée pour ne pas atteindre les nœuds lymphatiques. On tente d’éliminer les plasmocytes
spécifiques de l'allergène sans restimuler le système immunitaire.
On constate une augmentation des animaux allergiques. Pour l'expliquer, il y a deux hypothèses.
La pollution atmosphérique qui induit la production d’IL4 par les mastocytes puis on atteint un
niveau suffisant pour avoir une allergie.
Par ailleurs, l' amélioration de l’hygiène de vie a permis la disparition des pathogènes qui
induisait une réponse de type Th1. La production d’INFγ est donc plus basse, ce qui permettrait une
production d’IL4 plus importante et favoriserait ainsi l’orientation vers une réponse de type Th2 (on
rappelle que les INFγ inhibent la production d'IL4 et vice versa). Cette seconde hypothèse est plus
controversée.
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