Nataf Juliette, Hellegouarch Laure Le 15/03/11 Physio
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Nataf Juliette, Hellegouarch Laure Le 15/03/11 Physio pharmacologie, Les médicaments de l’asthme E. Oger Le diaporama sera disponible sur le réseau pédagogique, les tableaux ne sont pas à connaître par cœur. Les médicaments de l’asthme I. La maladie L’asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies aériennes, le plus souvent d’origine allergique, L’asthme évolue par crises qui sont associées à une obstruction des voies aériennes, réversible de manière spontanée ou après traitement, Il existe une hyperréactivité bronchique avec une contraction exagérée des bronches à un stimulus non spécifique. II. Les objectifs thérapeutiques Arrêt de la crise Prévention des crises Réduction des symptômes chroniques entre les crises Maintien de l’activité physique (effort) III. Les armes et leurs cibles A. Les armes : les médicaments 1-Bronchodilatateurs - β-2 mimétiques Page 1 sur 12 D’action rapide : inhalation ou nébulisation, forme injectable D’action prolongée : inhalation, voie orale - Anti-cholinergiques (nébulisation) - Théophylline : forme orale et IV 2- Anti-inflammatoires, immuno-modulateurs - Corticoïdes : inhalation, forme orale et injectable - Anti-leucotriène : montelukast - Cromones - Anticorps monoclonal anti-IgE : omalizumab B. Les cibles : C. Voie d’administration : Voie locale d’administration : inhalation, nébulisation - Objectif : atteindre juste le tissu qu’on vise (les bronches) et éviter les effets sur les autres tissus (effets systémiques) - Problèmes techniques : Faire sortir le médicament l’appareil dispensateur de façon synchronisée à une inspiration (petit enfant, sujet très âgé) Page 2 sur 12 Faire parvenir le principe actif là où on le souhaite : difficile si les bronches sont bouchées par du mucus ou par un spasme serre ; en plus, on aura les effets inutiles ou gênants lies à la fraction avalée (passage systémique). La taille des particules / gouttelettes doit être la plus fine possible, si on veut qu’elles aillent le plus loin possible dans l’arbre respiratoire, sans se déposer. Quelques exemples de modalités d’administration : -les aérosols doseurs -les inhalateurs de poudre -les aérosols (nebulisers) (cf images du diaporama…) IV. La stratégie A. La stratégie chez l’adulte Traitement symptomatique de la crise - β-2 mimétique inhale d’action brève, - Corticothérapie orale courte (3 a 10 jours) en cas de crise mal maitrisée par le traitement inhale, Asthme aigu grave - β-2 mimétique d’action brève en nébulisation ou par voie sous-cutanée, - Corticothérapie par voie intraveineuse. Asthme persistant (symptômes > 1 fois/semaine) - Stade II (symptômes < 1 fois/jour) : Corticoïdes inhales ou -2 mimétique inhale d’action brève a la demande, ±montelukast. - Stade III (symptômes quotidien) Corticoïdes inhales, -2 mimétique ou théophylline), -2 mimétique inhale d’action brève a la demande. - Stade IV (symptômes permanents) Idem ±Corticothérapie orale au long cours. B. La stratégie chez l’enfant : Asthme persistant (symptômes > 1 fois/semaine) - Stade II (symptômes < 1 fois/jour) Corticoïdes inhales a dose faible ou montelukast. - Stade III (symptômes quotidien) Corticoïdes inhales a dose faible/moyenne, -2 mimétique ou montelukast ou théophylline), ou corticoïdes inhales a forte dose. - Stade IV (symptômes permanents) Page 3 sur 12 Corticoïdes inhales a forte dose + β-2 mimétique d’action prolongée, •± montelukast •± théophylline •± corticothérapie orale, •± omalizumab (> 6 ans et dépendance aux IgE établie). V. Les médicaments A. Bronchodilatateurs 1. β-2 mimétiques a. Présentation Action stimulante sur les récepteurs β2 du muscle lisse bronchique, assurant une broncho dilatation des grosses bronches aux bronchioles. Les formes d’action brève (solution, suspension ou poudre pour inhalation, solution pour nébulisation, forme injectable) permettent un effet tres rapide (< 1 minute) et persistant pendant 4 a 6 heures. Formes d’action prolongée (inhalation ou voie orale) en 2 prises par jour. b. Mécanisme d’action Stimulation des récepteurs β2 → synthèse d'AMPc →cascade de phosphorylation de protéines impliquées dans la régulation du tonus musculaire lisse L’activation des protéines kinases β3 types de réponses : - diminution des concentrations en calcium cytosolique, - l'inhibition des interactions actine-myosine, -l'ouverture de canaux potassiques Ca++ dépendants de conductance élevée (BKCa) conduisant a une hyperpolarisation et a une mise au repos de la cellule. Page 4 sur 12 c. Autres actions d. Effets indésirables Lies à la stimulation des récepteurs β1 et/ou β2 extra pulmonaires: -Effets cardiovasculaires : tachycardie sinusale, céphalée, hypotension par vasodilatation, -Tremblement des extrémités, crampes (présence de récepteurs β2 au niveau des muscles stries). -Effets métaboliques (exceptionnels) à doses élevées : hypokaliémie, hyperglycémie ... La voie inhalée permet de limiter l'intensité de ces effets. e. produits d’action brève Page 5 sur 12 f. produits d’action prolongée 2- Anti-cholinergiques a. mécanisme d’action -Agissent par une action compétitive préférentielle au niveau des récepteurs cholinergiques du muscle lisse bronchique (antagonisme non spécifique M1 M2 M3). - Ils entraînent une broncho-dilatation par effet parasympatholytique . -Leur effet bronchodilatateur est moins puissant que celui des b-2 mimétiques par voie inhalée. b. utilisation -Uniquement en association avec un b2 mimétique d’action -rapide par nébulisation dans les premières heures de la -prise en charge de la crise d’asthme sévère de l’enfant (sauf le nourrisson) Page 6 sur 12 SPIRIVA n’a pas l’indication dans l’asthme… c. effets indésirables - Effets locaux : sécheresse de la bouche, irritation pharyngée, toux, bronchospasme paradoxal. - Les effets systémiques sont peu importants (effets anticholinergiques : tachycardie, rétention d’urine, trouble de la motilité intestinale). 3- Théophylline a. effets et mécanisme d’action - Effet bronchodilatateur par inhibition des phosphodiestérases et augmentation de l'AMPc intracellulaire. - Effet anti-inflammatoire, immuno-modulateur en inhibant la dé-granulation des mastocytes. - Autres effets Facilite l'épuration mucociliaire, Augmente la sensibilité des centres bulbaires au CO2, Psychostimulant, convulsivant à doses toxiques, Inotrope positif à doses thérapeutiques. Effet diurétique b. effets secondaires -Survenue dose-dépendante, médicament à marge thérapeutique étroite : céphalées, excitation, insomnie, tachycardie, convulsions, nausées, vomissements, douleurs épigastriques tachycardie, convulsions - En raison d'un métabolisme hépatique (CYP1A2) risque de surdosage ou sous-dosage par interactions avec d'autres médicaments (énoxacine, érythromycine / millepertuis). Page 7 sur 12 c. utilisation - Asthme de l’adulte (stade III ou IV) avec des formes orales à libération prolongée. - Asthme aigu grave de l’enfant, en 2ème intention (voie IV). B. anti-inflammatoire 1- effet et mécanisme d’action - Inhibition du recrutement de cellules inflammatoires et inhibition de la sécrétion de nombreuses cytokines proinflammatoires par les cellules des voies aériennes. - Diminution partielle de l’hyputilisation - Asthme de l’adulte (stade III ou IV) avec des formes orales à libération prolongée. - Asthme aigu grave de l’enfant, en 2ème intention (voie IV). erréactivité bronchique chez les sujets allergiques. - Action sur des facteurs de transcription des gènes (NF-kB et AP-1) et inhibition de l’histone acétylase. 2- effets secondaires - Effets locaux, prévenus par rinçage de la bouche après inhalation : Candidose oro-pharyngée, Gêne pharyngée, dysphonie, raucité de la voix Page 8 sur 12 - Retentissement systémique et sur l'axe hypothalamohypophysaire limité pour la voie inhalée, mais ne peut être exclu à dose élevée (> 1 mg / jour) : Amincissement cutané, hématomes sous-cutanés, amyotrophie ; dépression des fonctions surrénaliennes ; Ostéoporose, HTA, diabète, cataracte. 3. utilisation en inhalation 4. +b-2 mimétiques en inhalation Page 9 sur 12 C. anti-leucotriène 1- effets et mécanisme d’action - Anti-inflammatoire spécifique des leucotriènes, avec une activité inhibitrice de la broncho-constriction. -Antagoniste des récepteurs aux leucotriènes (médiateurs produits par les mastocytes et les éosinophiles). Les leucotriènes sont libérés par dé-granulation lors d'une réaction immunoallergique; ils induisent :une bronchoconstriction, une augmentation de la sécrétion de mucus et de la perméabilité vasculaire, et un recrutement des éosinophiles. 2- effets secondaires - Douleurs abdominales, nausées, vomissements, - Sécheresse buccale, myalgies, arthralgies, - Céphalées, cauchemars, insomnie, agitation, - OEdème de Quincke, urticaire, prurit, - Métabolisé par le foie, interaction avec les médicaments inducteurs du CYP 3A4. 3- utilisation Page 10 sur 12 D. Les cromones 1- effets et mécanisme d’action -Inhibition de la dé-granulation des mastocytes et de la formation des médiateurs au cours de la réaction immunologique ou non immunologique (exercice). -Les mécanismes d'action ne sont pas connus : interaction avec une protéine kinase impliquée dans la dé-granulation du mastocyte ? 2- effets secondaires -Urticaire, dysurie isolée 3- utilisation E. omalizumab 1- effets et mécanisme d’action -Anticorps monoclonal anti-IgE Anticorps monoclonal humanisé produit par la technique dite de l'ADN recombinant (IgG1 kappa par fusion d'une région d'origine humaine avec des régions de complémentarité se fixant aux IgE et provenant d'un anticorps murin) provenant d un anticorps murin). -Fixation sélective aux IgE, empêche la fixation des IgE aux récepteurs de haute affinité des IgE, réduisant ainsi la quantité d'IgE circulantes (dans un délai de 1 heure). Un phénomène de rétrocontrôle est à l'origine de la diminution des récepteurs présents à la surface des basophiles. La libération d'histamine in vitro à partir de basophiles isolés a été réduite d'environ 90 % après stimulation par un allergène. Page 11 sur 12 -Pas d’effet rebond sur les taux d'IgE à l’arrêt. 2- effets secondaires -Au site d’injection : rougeur, douleur, gonflement, démangeaison. -Effets généraux : céphalées, douleurs abdominales, érythème et urticaire, thrombopénie. 3- utilisation -Chez l’adulte et l’adolescent (à partir de 12 ans), traitement additionnel, en cas d'asthme allergique (test cutané positif) persistant sévère, non contrôlé, par un traitement quotidien -Chez l’enfant de 6 à 12 ans atteint d’asthme persistant sévère d’origine allergique (dont la dépendance aux IgE a été établie), mal contrôlé par le traitement standard. -Médicament d’exception : prescription initiale hospitalière et renouvellement réservés aux spécialistes en pneumologie ou en pédiatrie. Conclusion -Objectifs « zéro mort par asthme », une vie normale sans handicap. -Médicament Molécules en cours de développement ciblant les cytokines et leurs récepteurs (IL-5 mais aussi IL-13 ou IL-4), -Prise en charge au-delà du médicament… Page 12 sur 12
