1 - afphb

RCP – Apr 2007
Sandostatine + LAR/1.
1. DÉNOMINATION DU MÉDICAMENT
Sandostatine 0,1 mg / ml
Sandostatine 0,5 mg / ml
Sandostatine Long Acting Repeatable 10 mg
Sandostatine Long Acting Repeatable 20 mg
Sandostatine Long Acting Repeatable 30 mg
2. COMPOSITION QUALITATIVE ET QUANTITATIVE
Un ml de Sandostatine, solution injectable contient 0,10 / 0,50 mg d’octréotide.
Un flacon de Sandostatine Long Acting Repeatable, microparticules pour suspension
injectable contient 11,2 / 22,4 / 33,6 mg d’acétate d’octréotide, correspondant à 10 / 20 / 30
mg d’octréotide.
Pour les excipients, cfr section 6.1.
3. FORMES PHARMACEUTIQUES
Solution injectable.
Poudre et solvant pour suspension injectable.
4. DONNÉES CLINIQUES
4.1 Indications thérapeutiques
SANDOSTATINE
 Chez les acromégales chez lesquels la chirurgie ou la radiothérapie n'ont pas donné un
résultat suffisant, la Sandostatine est indiquée pour traiter les symptômes cliniques et pour
réduire les taux plasmatiques de GH et d’IGF-1.
Elle est également indiquée chez les acromégales qui ne veulent pas subir une opération
ou dont l'état de santé ne permet pas une intervention, ainsi que pendant la période
s'étalant entre le début du traitement radiothérapeutique et sa complète efficacité.
 La Sandostatine est indiquée pour soulager les symptômes associés aux tumeurs
endocrines gastroentéropancréatiques fonctionnelles:
- Carcinoïdes avec manifestations appartenant au syndrome carcinoïde
- VIPomes
- Glucagonomes
- Gastrinomes / syndrome de Zollinger-Ellison, généralement en association avec des
inhibiteurs de la pompe à protons et des antagonistes H2.
- Insulinomes, pour le contrôle pré-opératoire de l'hypoglycémie et pour le traitement
d'entretien.
- GRFomes.
La Sandostatine n'est pas antinéoplasique et ne constitue donc pas un traitement curatif
pour ces patients.
 La Sandostatine est indiquée dans le traitement des fistules externes du pancréas et de
l'intestin grêle supérieur.
RCP – Apr 2007
Sandostatine + LAR/2.

La Sandostatine est indiquée dans le contrôle des diarrhées réfractaires associées au
SIDA.
 La Sandostatine est indiquée dans la prévention des complications consécutives à une
chirurgie pancréatique chez les patients atteints de tumeurs du pancréas et de tumeurs
péri-ampoulaires et chez les patients atteints de pancréatite chronique, qui subissent une
pancréatectomie ou une pancréatojéjunostomie.
 La Sandostatine est indiquée comme traitement d’urgence pour arrêter les saignements
dus à des varices gastro-oesophagiennes chez les patients cirrhotiques, lorsque la
sclérothérapie n’est pas applicable.
SANDOSTATINE LONG ACTING REPEATABLE
 Traitement des patients acromégales déjà correctement contrôlés par la Sandostatine souscutanée;
 Traitement des patients présentant les symptômes associés aux tumeurs endocrines
gastroentéropancréatiques fonctionnelles et dont les symptômes sont déjà correctement
contrôlés par un traitement par la Sandostatine sous-cutanée.
4.2 Posologie et mode d'administration
SANDOSTATINE:
 Acromégalie :
Commencer par une injection sous-cutanée de 0,05 - 0,1 mg toutes les 8 à 12 heures.
L'ajustement posologique devrait se baser sur l'examen mensuel des taux plasmatiques de GH
et d’IGF-1 (objectif : GH < 2,5 ng/ml ; IGF-1 dans la fourchette normale), sur les symptômes
cliniques ainsi que sur la tolérance. La posologie journalière optimale sera de 0,2 à 0,3 mg
chez la plupart des patients. Une posologie maximale de 1,5 mg par jour ne devrait pas être
dépassée. Un contrôle de la GH devra être effectué tous les 6 mois chez les patients recevant
des doses stables de Sandostatine. Si, après 3 mois de traitement par la Sandostatine, on
n'observe aucune réduction significative des taux de GH et aucune amélioration des
symptômes cliniques, il faudrait envisager l'arrêt du traitement.
 Tumeurs endocrines gastroentéropancréatiques :
Commencer par une injection sous-cutanée de 0,05 mg, 1 ou 2 fois par jour. Il est possible
d'augmenter progressivement la posologie jusqu'à 0,1-0,2 mg 3 fois par jour, en fonction de la
réponse clinique, de l'effet sur le taux des hormones produites par la tumeur (en cas de
carcinoïde: effet sur l'excrétion urinaire d'acide 5-hydroxyindole-acétique) et de la tolérance.
Des doses plus élevées peuvent se révéler nécessaires dans des cas tout à fait exceptionnels.
La dose d'entretien est variable.
Posologie moyenne usuelle: 0,1 mg 3 fois par jour, entre les repas et au coucher.
En cas de tumeurs carcinoïdes, si aucune réponse bénéfique n’est observée après une semaine
de traitement par la Sandostatine à la dose maximale tolérée, le traitement ne sera pas
poursuivi.
 Fistules pancréatico et entéro-cutanées
La posologie est à adapter à chaque cas en fonction du débit fistulaire.
La posologie moyenne usuelle est de 0,1 mg 3 fois par jour, en injection sous cutanée.
 Diarrhée réfractaire liée au SIDA
L'expérience préconise la posologie initiale optimale de 0,1 mg, 3 fois par jour, en injection
sous-cutanée.
Si la diarrhée n'est pas contrôlée après une semaine de traitement, la posologie pourrait, sur
une base individuelle, être portée jusqu'à 0,25 mg, 3 fois par jour, en injection sous-cutanée.
RCP – Apr 2007
Sandostatine + LAR/3.
L'ajustement posologique devrait se baser sur la régulation du débit des selles et sur la
tolérance.
Si, après une semaine de traitement à la posologie de 0,25 mg, 3 fois par jour, on ne constate
pas d'amélioration, le traitement avec la Sandostatine doit être arrêté.
 Complications consécutives à une chirurgie pancréatique
Commencer le jour de l'opération, au moins 1 heure avant la laparotomie : 0,1 mg, 3 fois par
jour, en injection sous-cutanée. Poursuivre pendant 7 jours consécutifs.
 Saignements des varices gastro-oesophagiennes
La posologie recommandée est de 25 µg/heure, en perfusion i.v. continue. La Sandostatine
peut être utilisée en dilution dans une solution saline physiologique.
La Sandostatine a été bien tolérée à des doses i.v. en continu allant jusqu’à 50 µg/heure. La
durée maximale de traitement est de 48 h.
SANDOSTATINE LONG ACTING REPEATABLE:
 Acromégalie :
Chez les patients déjà contrôlés adéquatement par administration s.c. de Sandostatine, il est
recommandé de débuter le traitement en administrant 20 mg de Sandostatine Long Acting
Repeatable toutes les 4 semaines pendant 3 mois. Le traitement par Sandostatine Long Acting
Repeatable peut débuter le jour suivant l’administration de la dernière dose de Sandostatine
s.c.. L'ajustement posologique ultérieur devrait se baser sur les taux sériques d'hormone de
croissance (GH) et de facteur de croissance insuline-like I (IGF I, somatomédine C), ainsi que
sur l'évolution clinique.
Chez les patients dont les symptômes cliniques et les paramètres biochimiques (cf. ci-dessus) ne
sont pas complètement contrôlés après 3 mois (GH encore > 5 µg/l), la dose peut être portée à
30 mg toutes les 4 semaines.
Chez les patients dont les concentrations en GH restent de façon durable en dessous de 1 µg/l,
dont les taux d'IGF I sont normalisés et chez lesquels on observe une disparition de la plupart
des symptômes cliniques réversibles d'acromégalie après 3 mois de traitement par 20 mg, il est
possible de passer à la dose de 10 mg toutes les 4 semaines. Toutefois, pour ce groupe de
patients en particulier, à cette posologie basse de Sandostatine Long Acting Repeatable, il faut
assurer un contrôle strict des paramètres biochimiques (GH, IGF I) et de l'évolution clinique.
Chez les patients sous doses stables de Sandostatine Long Acting Repeatable, l’évaluation de
GH et d’IGF-1 doit être effectuée tous les 6 mois.
Chez les patients pour lesquels la chirurgie ou la radiothérapie sont inefficaces ou non indiqués,
ainsi que dans la période de latence qui suit la réponse à la radiothérapie, il est conseillé d'initier
le traitement par une courte période d'administration de Sandostatine s.c. au cours de laquelle le
dosage sera testé en vue d’évaluer la tolérance et la réponse thérapeutique à l'octréotide.
Le passage vers le traitement par la Sandostatine Long Acting Repeatable se fera comme décrit
plus haut.
 Tumeurs endocrines gastroentéropancréatiques :
Chez les patients dont les symptômes sont déjà adéquatement contrôlés par administration s.c.
de Sandostatine, il est recommandé de débuter le traitement par l’administration de 20 mg de
Sandostatine Long Acting Repeatable toutes les 4 semaines. Le traitement par Sandostatine s.c.
devrait être poursuivi, à la dose précédemment efficace, durant les 2 semaines suivant la
première injection de Sandostatine Long Acting Repeatable.
Chez les patients non traités auparavant par la Sandostatine s.c., il est recommandé de débuter
le traitement en administrant 0,1 mg de Sandostatine s.c. 3 fois par jour pendant une courte
période (environ 2 semaines) afin d’évaluer la réponse au traitement et la tolérance systémique
de l’octréotide avant de débuter le traitement par la Sandostatine Long Acting Repeatable
comme décrit ci-dessus.
RCP – Apr 2007
Sandostatine + LAR/4.
Chez les patients dont les symptômes et les marqueurs biologiques sont bien contrôlés après 3
mois de traitement, la dose peut être réduite à 10 mg de Sandostatine Long Acting Repeatable
toutes les 4 semaines.
Chez les patients dont les symptômes ne sont que partiellement contrôlés après 3 mois de
traitement, la dose peut être augmentée à 30 mg de Sandostatine Long Acting Repeatable toutes
les 4 semaines.
Les jours où les symptômes associés aux tumeurs endocrines gastroentéropancréatiques peuvent
augmenter au cours du traitement par Sandostatine Long Acting Repeatable, on recommande
une administration supplémentaire de Sandostatine s.c. à la dose utilisée avant le traitement par
Sandostatine Long Acting Repeatable. Ceci peut se produire essentiellement au cours des deux
premiers mois de traitement jusqu’à ce que les concentrations thérapeutiques soient atteintes.
REMARQUES
Utilisation chez les patients présentant une insuffisance rénale
Une fonction rénale altérée n'affecte pas la surface sous la courbe de l'octréotide lorsqu'elle est
administrée sous forme de Sandostatine s.c.. Dès lors, un ajustement posologique avec la
Sandostatine Long Acting Repeatable n'est pas nécessaire.
Utilisation chez les patients présentant une insuffisance hépatique
Dans une étude avec la Sandostatine s.c. et i.v., il a été montré que la capacité d'élimination
peut être réduite chez des patients présentant une cirrhose du foie mais pas chez des patients
présentant une stéatose du foie. Grâce à la fenêtre thérapeutique large de l'octréotide, il n'est
pas nécessaire d'ajuster la dose avec la Sandostatine Long Acting Repeatable chez des
patients avec une cirrhose du foie.
Utilisation chez la personne âgée
Dans une étude avec la Sandostatine s.c., il a été montré qu'il n'est pas nécessaire d'ajuster la
dose chez des patients dont l'âge est  à 65 ans. Dès lors, il n'est pas nécessaire d'ajuster la
dose avec la Sandostatine Long Acting Repeatable.
Utilisation chez l'enfant
Les données d'utilisation de la Sandostatine et de la Sandostatine Long Acting Repeatable chez
l’enfant sont limitées.
MODE D'ADMINISTRATION
Sandostatine
La Sandostatine peut être administrée par voie sous-cutanée ou intraveineuse. La voie souscutanée est cependant le mode d'administration habituel.
Sandostatine Long Acting Repeatable
LA SANDOSTATINE LONG ACTING REPEATABLE DOIT ETRE ADMINISTREE
EXCLUSIVEMENT PAR VOIE INTRAGLUTEALE PROFONDE. NE JAMAIS
ADMINISTRER PAR VOIE I.V..
4.3 Contre-indications
Hypersensibilité à l’octréotide ou à un des composants du médicament.
4.4 Mises en garde spéciales et précautions particulières d’emploi
Etant donné la possibilité d'extension des tumeurs hypophysaires secrétant GH, ce qui
pourrait provoquer des complications graves (p.ex. diminution du champ visuel), il est
indispensable que tous les patients soient surveillés avec soin. Si l'expansion de la tumeur est
évidente, des traitements alternatifs peuvent être envisagés.
RCP – Apr 2007
Sandostatine + LAR/5.
La formation de calculs biliaires due à un traitement par la Sandostatine s.c. est décrite chez 15 à
30 % des patients. Dans la population générale (40-60 ans), la prévalence est de 5 à 20 %.
L’exposition à long terme de patients acromégales ou de patients présentant des tumeurs
gastroentéropancréatiques à la Sandostatine Long Acting Repeatable indique que le traitement
par la Sandostatine Long Acting Repeatable n'augmente pas l'incidence de formation des calculs
par rapport au traitement s.c.. Il est conseillé de procéder à l'examen ultrasonique de la vésicule
biliaire avant et pendant le traitement par l’octréotide, tous les 6 à 12 mois.
Si des calculs sont présents avant le début du traitement, il faut évaluer le rapport
risque/bénéfice. Jusqu’à présent, il n'a pu être montré que l’octréotide ait une action néfaste
sur le cours ou sur la pronostic des calculs biliaires pré-existants.
Si des calculs biliaires apparaissent en cours de traitement, ils sont généralement
asymptomatiques. Dans ce cas, en fonction de l'évaluation du rapport risque/bénéfice, on peut
soit arrêter soit continuer le traitement. De toute manière, aucune action particulière n'est
requise si ce n'est de continuer les examens ultrasoniques plus fréquemment.
Si des calculs symptomatiques apparaissent, on peut soit arrêter soit continuer le traitement en
fonction de l'évaluation du rapport risque/bénéfice. De toute manière, ces calculs devraient
être traités comme tous calculs symptomatiques : soit par dissolution avec des acides biliaires
(p.ex. 7,5 mg/kg/jour d'acide chénodéoxycholique et 7,5 mg/kg/jour d'acide
ursodéoxycholique) en association avec un contrôle ultrasonique jusqu'à disparition complète
des calculs; soit par chirurgie.
Dans le traitement des tumeurs endocrines gastroentéropancréatiques, on a observé, dans de
rares cas , que les patients échappaient brutalement au contrôle des symptômes par la
Sandostatine, avec retour de symptômes sévères.
Chez les patients porteurs d'un insulinome, du fait qu’il inhibe plus fortement la sécrétion
d'hormone somatotrope et de glucagon que celle de l'insuline et que son action inhibitrice sur
l'insuline est plus courte, l’octréotide peut aggraver et prolonger l'hypoglycémie. Il convient
donc de surveiller attentivement ces patients lors de l'instauration du traitement et après
chaque changement de dose. Il est éventuellement possible de réduire les fortes fluctuations
de la glycémie en administrant la Sandostatine plus fréquemment et à plus faibles doses.
Chez des patients traités pour un diabète sucré de type I, la régulation du glucose peut être
influencée et les besoins en insuline peuvent être réduits par l’administration d’octréotide.
Chez les non-diabétiques et chez les diabétiques de type II dont les réserves d’insuline sont
partiellement intactes, l’administration de Sandostatine s.c. peut provoquer des augmentations
prandiales de la glycémie. C’est pourquoi, il est recommandé de surveiller la tolérance au
glucose et le traitement antidiabétique.
Etant donné que suite à des épisodes de saignement des varices oesophagiennes il y a un
risque accru de développer un diabète insulino-dépendant ou de modifier les besoins en
insuline chez les patients qui ont un diabète préexistant, il est obligatoire d’effectuer un
contrôle approprié de la glycémie.
Dans une étude de toxicité de 52 semaines chez le rat, on a remarqué l'apparition de sarcomes
à l'endroit de l'injection s.c., de manière prédominante chez les mâles et seulement à la dose la
plus élevée (env. 40 fois la dose maximale chez l'homme). Dans une étude de toxicité de 52
semaines chez le chien, aucune lésion hyperplasique ou néoplasique n'est apparue à l'endroit
de l'injection s.c.. Chez des patients traités jusqu'à 15 ans inclus par la Sandostatine, on n'a
rapporté aucune formation tumorale aux endroits d'injection. Toute l'information disponible à
présent indique que les découvertes faites chez les rats sont spécifiques à l'espèce et sont sans
conséquence pour l'utilisation du médicament chez l'homme.
RCP – Apr 2007
Sandostatine + LAR/6.
4.5 Interactions avec d’autres médicaments et autres formes d’interactions
L’octréotide réduit la résorption intestinale de la ciclosporine et retarde celle de la cimétidine.
L'administration concomitante d'octréotide et de bromocriptine augmente la biodisponibilité de
cette dernière.
Des données publiées en nombre limité montrent que des analogues de la somatostatine
pourraient diminuer la clairance métabolique de composés connus pour être métabolisés par
les enzymes du cytochrome P450, ce qui peut être dû à l’inhibition de l’hormone de
croissance. Comme on ne peut exclure que l’octréotide pourrait agir de la sorte, d’autres
médicaments métabolisés principalement par le CYP3A4 et dont l’index thérapeutique est
faible devraient dès lors être utilisés avec prudence (p.ex. terfénadine, quinidine).
4.6 Grossesse et allaitement
On ne dispose que d’une expérience limitée concernant l'administration d’octréotide chez les
femmes enceintes ou qui allaitent. Il ne faudra donc utiliser le médicament chez ces patientes
qu'en cas de nécessité absolue.
4.7 Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines
Il n’y a aucune donnée concernant les effets de l’octréotide sur la capacité de conduire un
véhicule ou d’utiliser des machines.
4.8 Effets indésirables
Les principaux effets indésirables observés avec l’octréotide sont locaux ou gastrointestinaux.
Réactions locales
Les réactions locales de la Sandostatine s.c. sont les suivantes: douleurs, sensation de
picotement ou de brûlure au point d'injection, avec rougeur, tuméfaction et éruption. Il est
rare que ces réactions durent plus de 15 min.. Il est possible de diminuer la gêne locale en
attendant que la solution soit à la température ambiante avant de procéder à l'injection ou en
injectant un volume plus petit en utilisant une solution plus concentrée.
Les réactions locales de la Sandostatine Long Acting Repeatable sont généralement légères et
de courte durée. Elles comprennent douleur locale et, rarement, tuméfaction et éruption.
Système gastro-intestinal
Les effets gastro-intestinaux sont les suivants: anorexie, nausées, vomissements, crampes
abdominales, ballonnements, flatulence, selles liquides, diarrhée et stéatorrhée. On peut
enregistrer une augmentation de l'excrétion de graisses dans les selles, mais rien n'indique que
le traitement à long terme par l’octréotide entraîne une carence nutritionnelle due à la
malabsorption. Dans de rares cas, les effets indésirables gastro-intestinaux peuvent prendre
l'apparence d'une obstruction intestinale aiguë avec distension abdominale progressive,
douleur épigastrique intense, douleur à la palpation et défense abdominale. Il est possible de
diminuer la survenue des effets indésirables gastro-intestinaux en évitant les repas au moment
de l'administration de la Sandostatine, en procédant donc à l'injection entre les repas ou au
coucher.
Réactions générales
Rare : réactions cutanées d’hypersensibilité (très rare pour la Sandostatine Long Acting
Repeatable), perte transitoire de cheveux.
Cas isolés de réactions anaphylactiques.
RCP – Apr 2007
Sandostatine + LAR/7.
Système cardiovasculaire
Cas isolés de bradycardie.
Vésicule biliaire
L'utilisation à long terme de l’octréotide peut conduire à la formation de calculs biliaires (voir
"précautions").
Pancréas
En raison de son action inhibitrice sur la libération de l’hormone de croissance, du glucagon
et de l’insuline, l’octréotide peut affecter la régulation du glucose. La tolérance post-prandiale
au glucose peut être entravée. Comme décrit chez les patients traités par la Sandostatine s.c.,
dans quelques cas, l’administration chronique peut induire un état constant d'hyperglycémie.
De l’hypoglycémie a également été observée.
Dans de rares cas, une pancréatite aiguë a été rapportée. Généralement, cet effet se manifeste
dans les premières heures ou les premiers jours de traitement par la Sandostatine s.c. et il se
résorbe à l’arrêt du traitement. De plus, une pancréatite induite par une cholélithiase a été
rapportée chez des patients traités à long terme par la Sandostatine s.c..
Foie
Des cas isolés de dysfonctionnement hépatique liés à l'administration de Sandostatine s.c. ont
été signalés. Ils se présentaient de la manière suivante:
- hépatite aiguë sans cholestase, les valeurs des transaminases se normalisant à nouveau à
l'arrêt de l'administration s.c. de Sandostatine ;
- installation lente d'une hyperbilirubinémie associée à une augmentation de la phosphatase
alcaline, de la gamma-glutamyl-tranférase et, d'une façon moins marquée, des
transaminases.
4.9 Surdosage
Des doses allant jusqu’à 2000 µg d’octréotide administré en injection sous-cutanée 3 fois par
jour pendant plusieurs mois ont été bien tolérées.
Aucune réaction grave n’a été signalée à la suite d’un surdosage aigu. A ce jour, la dose i.v.
maximale administrée en une fois en bolus à un adulte est de 1,0 mg. Les signes et symptômes
observés ont été les suivants : baisse passagère de la fréquence cardiaque, rougeurs faciales,
crampes abdominales, diarrhée, sensation de vide dans l'estomac et nausées. Ils ont tous disparu
dans les 24h après l'administration du médicament.
Le cas d’un patient ayant été soumis accidentellement à un surdosage par perfusion continue a
été signalé (0,25 mg/h pendant 48 h au lieu de 0,025 mg/h). Il n’a présenté aucun effet
indésirable.
Le traitement du surdosage est symptomatique.
A ce jour, il n'y pas de données disponibles concernant un surdosage avec la Sandostatine Long
Acting Repeatable. Cependant aucun effet secondaire imprévu n’a été décrit en administrant
jusqu’à 90 mg de Sandostatine Long Acting Repeatable toutes les 2 semaines à des patients
cancéreux.
5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
5.1 Propriétés pharmacodynamiques
Groupe pharmacothérapeutique : Hormone anti-croissance (code ATC : H01CB02)
L’octréotide est un octapeptide synthétique dont les effets pharmacologiques sont similaires à
ceux de la somatostatine naturelle mais dont la durée d'action est nettement prolongée. Il
RCP – Apr 2007
Sandostatine + LAR/8.
inhibe la sécrétion de peptides du système endocrinien gastroentéropancréatique (GEP) et de
l'hormone somatotrope ou hormone de croissance (GH).
Chez l'animal, l’octréotide est, par rapport à la somatostatine, un inhibiteur plus puissant de
la sécrétion de GH, de glucagon et d'insuline, avec une plus grande sélectivité pour
l’inhibition de la GH et du glucagon. Chez le sujet sain et normal, il a été constaté que
l’octréotide, comme la somatostatine, inhibait
- la libération de la GH induite par l'arginine, par l'exercice ou par l'hypoglycémie provoquée
par l'insuline ;
- la libération post-prandiale d'insuline, de glucagon, de gastrine et d'autres peptides du
système GEP, de même que la libération d'insuline et de glucagon provoquée par
l'arginine ;
- la libération d'hormone thyréotrope (TSH) provoquée par la protiréline (TRH).
Contrairement à la somatostatine, l'octréotide inhibe la GH préférentiellement à l'insuline et son
administration n'est pas suivie d'hypersécrétion hormonale rebond (c-à-d GH chez les
acromégales).
Chez les acromégales, l’octréotide diminue les taux plasmatiques de GH et d’IGF-1. Une
réduction de GH (de 50 % ou plus) apparaît chez près de 90% des patients, et une diminution
des taux plasmatiques de GH à des doses inférieures à 5 ng/ml peut être atteinte dans environ
la moitié des cas. Chez la plupart des patients, l’octréotide réduit de façon marquée les
symptômes cliniques de la maladie tels que céphalées, gonflement de la peau et des tissus
mous, hyperhidrose, paresthésies, transpiration, paresthésies, fatigue, ostéo-arthralgies et le
syndrome du canal carpien.
Chez quelques patients présentant un adénome hypophysaire secrétant la GH, l’octréotide a
entraîné une diminution de volume de la masse tumorale.
Chez les patients porteurs de tumeurs fonctionnelles du système endocrinien gastroentéropancréatique, l’octréotide, en raison de ces divers effets endocriniens, modifie plusieurs
paramètres cliniques. Une amélioration clinique et symptomatique a été observée chez les
patients qui, malgré des traitements antérieurs (chirurgie, embolisation de l'artère hépatique)
et diverses chimiothérapies (telles que la streptozocine et le fluoro-uracile), présentaient des
symptômes sévères dus à leurs tumeurs.
Les effets de l’octréotide dans les différents types de tumeur sont les suivants :
Carcinoïdes
L'administration d’octréotide peut entraîner une amélioration des symptômes, notamment le
flush et la diarrhée, accompagnée dans certains cas d'une baisse du taux plasmatique de
sérotonine et d'une réduction de l'excrétion urinaire d'acide 5-hydroxy-indol-acétique.
VIPomes
Du point de vue biochimique, ces tumeurs se caractérisent par une surproduction de peptide
intestinal vasoactif (VIP). L'administration d’octréotide permet, dans la plupart des cas, de
diminuer les diarrhées d'hypersécrétion qui en sont la manifestation typique, ce qui se traduit
par une amélioration de la qualité de vie. Il s'ensuit également une amélioration des
perturbations électrolytiques qui y sont associées, telle l'hypokaliémie, ce qui permet d'arrêter
l'apport hydroélectrolytique par voie entérale et parentérale. Chez certains patients, l'examen
par scanner suggère que l'évolution tumorale a été ralentie ou stoppée, et l'on a même observé
une réduction de la masse tumorale, notamment de métastases hépatiques. L'amélioration
clinique s'accompagne généralement d'une réduction du taux plasmatique de VIP, qui peut
même se normaliser.
Glucagonomes
L'administration d’octréotide entraîne dans la plupart des cas une amélioration notable de
l'érythème nécrolytique migrateur qui caractérise ces tumeurs. L’octréotide a souvent un effet
sur les états de diabète sucré léger, mais cet effet n'est pas prononcé et n'entraîne
généralement pas une diminution des besoins en insuline ou en antidiabétiques oraux.
RCP – Apr 2007
Sandostatine + LAR/9.
L’octréotide assure une amélioration des diarrhées chez les patients qui en souffrent, ainsi
qu'une augmentation pondérale. Bien que l'administration d’octréotide provoque souvent une
baisse immédiate du taux plasmatique de glucagon, cette baisse ne se maintient généralement
pas pendant une période d'administration prolongée, malgré l'amélioration persistante des
symptômes.
Gastrinomes / syndrome de Zollinger-Ellison
Le traitement par les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2
permet certes de contrôler la maladie ulcéreuse récurrente due à l'hypersécrétion chronique
d'acide gastrique induite par la gastrine, mais ce contrôle peut être insuffisant. La diarrhée
peut aussi constituer le symptôme majeur, rebelle au traitement. Administré seul ou en
association avec les inhibiteurs de la pompe à protons et les antagonistes des récepteurs H2,
l’octréotide peut réduire l'hypersécrétion d'acide gastrique et améliorer les symptômes, y
compris la diarrhée. Il peut aussi améliorer d'autres symptômes éventuellement liés à la
production peptidique par la tumeur, tel le flush. Le taux plasmatique de gastrine est réduit
chez certains patients.
Insulinomes
L'administration d’octréotide provoque une baisse de l'insuline immunoréactive circulante,
mais cette baisse peut être de brève durée (2h env.). Chez les patients porteurs de tumeurs
opérables, l’octréotide peut contribuer à rétablir et à maintenir la normoglycémie avant
l'intervention. Chez les patients porteurs de tumeurs bénignes ou malignes inopérables, le
contrôle de la glycémie peut être amélioré sans que l'on observe simultanément une baisse
durable des taux de l'insuline circulante.
GRFomes
Ces tumeurs, qui sont rares, se caractérisent par la production de GRF (growth hormone
releasing factor : somatolibérine) seul ou associé à d'autres peptides actifs. L’octréotide
provoque une amélioration des caractéristiques et des symptômes de l'acromégalie, affection
qui en résulte. L'effet de l’octréotide s'explique probablement par une inhibition du GRF et de
la sécrétion de GH, et il peut entraîner une régression de l'hypertrophie hypophysaire.
Chez les patients atteints de diarrhée réfractaire, liée au syndrome d'immunodéficience
acquise, la Sandostatine permet un contrôle partiel ou complet du débit des selles chez
environ un tiers des patients dont la diarrhée ne répond pas aux agents anti-infectieux et/ou
antidiarrhéiques conventionnels.
Chez les patients subissant une chirurgie pancréatique, l'administration péri- et postopératoire de Sandostatine réduit l'incidence des complications post-opératoires typiques
(p.ex. fistule pancréatique, abcès et septicémie consécutive, pancréatite aiguë postopératoire).
Chez les patients présentant des varices gastro-oesophagiennes qui saignent et qui sont
dues à une cirrhose sous-jacente, la Sandostatine administrée conjointement à un traitement
spécifique (p.ex. sclérothérapie) est associée à un meilleur contrôle des saignements et de
leurs récidives précoces, à des besoins réduits en transfusion et à une amélioration de la
survie à 5 jours. Bien que le mode d’action précis de la Sandostatine n’est pas complètement
élucidé, il est postulé que la Sandostatine réduit le flux sanguin splanchique par inhibition des
hormones vaso-actives (p.ex. VIP, glucagon). Un traitement aigu de l’hémorragie
oesophagienne par la Sandostatine n’a pas d’effet positif sur la mortalité.
5.2 Propriétés pharmacocinétiques
Sandostatine
La Sandostatine est absorbée rapidement et complètement après injection sous-cutanée. Les
concentrations plasmatiques sont maximales après 30 min. Après administration souscutanée, la demi-vie d'élimination s'élève à 100 min. Après injection intraveineuse,
RCP – Apr 2007
Sandostatine + LAR/10.
l'élimination est biphasique, avec une demi-vie de 10 et 90 min. respectivement. La plupart
du peptide est éliminé par les selles, tandis qu’environ 32% est excrété de manière inchangée
dans les urines.
Le volume de distribution est de 0,27 l/kg et la clairance totale de 160 ml/min. La fixation
aux protéines plasmatiques s'élève à 65 %. La quantité d’octréotide liée aux cellules
sanguines est négligeable.
Sandostatine Long Acting Repeatable
Après une seule injection intramusculaire de Sandostatine Long Acting Repeatable, la
concentration sérique en octréotide atteint un pic initial transitoire moins d'une heure après
l'administration, suivi par une diminution progressive en 24 h jusqu’à atteindre un niveau bas,
non détectable du taux d’octréotide. Après ce pic initial le premier jour, la concentration en
octréotide se maintient à des taux sub-thérapeutiques pour la majorité des patients pendant les 7
jours qui suivent l'injection. Par la suite, la concentration d’octréotide s'élève à nouveau, atteint
un plateau de concentration vers le 14ème jour et se maintient relativement constante au cours
des 3 à 4 semaines suivantes. Le niveau du pic au jour 1 est plus bas que les niveaux atteints lors
de la phase de plateau et la quantité de médicament libérée au cours du jour 1 n’est pas
supérieure à 0,5 % de la libération totale. Aux environs du 42ème jour, la concentration diminue
lentement, alors que se déroule la phase de dégradation finale de la matrice de polymère de cette
forme galénique. Chez les acromégales, les concentrations de plateau après des doses uniques
de 10 mg, 20 mg et 30 mg de Sandostatine Long Acting Repeatable s’élèvent à 358 ng/l, 926
ng/l et 1710 ng/l, respectivement. A l’état d’équilibre, les concentrations sériques en octréotide
obtenues après 3 injections à intervalles de 4 semaines, sont 1,6 à 1,8 fois plus élevées et
atteignent 1557 ng/l et 2384 ng/l après des injections répétées de 20 mg et 30 mg de
Sandostatine Long Acting Repeatable, respectivement.
Chez les patients porteurs de tumeurs carcinoïdes, les taux sériques d’octréotide à l’état
d’équilibre moyens (et médians) après injections répétées de 10 mg, 20 mg et 30 mg de
Sandostatine Long Acting Repeatable administrée à 4 semaines d’intervalle augmentent
également proportionnellement à la dose et atteignent 1231 (894) ng/l, 2620 (2270) ng/l et 3928
(3010) ng/l, respectivement.
L’octréotide ne s’est pas accumulé au-delà de ce qui était prévisible à partir du chevauchement
des courbes de libération sur une période atteignant 28 injections mensuelles de Sandostatine
Long Acting Repeatable.
Le profil pharmacocinétique de l’octréotide après injection de Sandostatine Long Acting
Repeatable reflète le profil de libération à partir de la matrice en polymère et sa biodégradation.
Une fois l’octréotide libéré dans la circulation systémique, sa distribution se fait selon ses
propriétés pharmacocinétiques connues, comme décrit lors de l’administration sous-cutanée.
5.3 Données de sécurité pré-cliniques
Données non fournies.
6. DONNÉES PHARMACEUTIQUES
6.1 Liste des excipients
Sandostatine 0,1 mg/ml et 0,5 mg/ml : acide lactique, mannitol, hydrogénocarbonate de
sodium, eau pour injection.
Sandostatine Long Acting Repeatable [10 mg, 20 mg, 30 mg]
Microparticules : poly (DL-lactide-co-glycolide), mannitol.
Solvant : carboxymethylcellulose de sodium, mannitol, eau pour injection, azote.
RCP – Apr 2007
Sandostatine + LAR/11.
6.2 Incompatibilités
L’acétate d’octréotide n’est pas stable dans les solutions de nutrition parentérale totale.
6.3 Durée de conservation
Sandostatine 0,1 mg/ml et 0,5 mg/ml : 5 ans
Sandostatine Long Acting Repeatable [10 mg, 20 mg, 30 mg] : 3 ans
6.4 Précautions particulières de conservation
A conserver entre 2°C et 8°C (au réfrigérateur) et à l’abri de la lumière. Ne pas congeler.
Sandostatine 0,1 mg/ml et 0,5 mg/ml :
Pour l'utilisation quotidienne, les ampoules peuvent être gardées à une température  25°C
pendant 2 semaines.
Sandostatine Long Acting Repeatable [10 mg, 20 mg, 30 mg] :
Le jour de l’injection, la seringue et le flacon peuvent rester à une température  25°C. La
suspension doit être préparée immédiatement avant l’injection i.m..
6.5 Nature et contenu de l’emballage
Sandostatine 0,1 mg/ml : boîte de 20 ampoules de 1 ml
Sandostatine 0,5 mg/ml : boîte de 10 ampoules de 1 ml
Sandostatine Long Acting Repeatable [10 mg, 20 mg, 30 mg] : Pour chacun des dosages,
une boîte contient: 1 flacon contenant les microparticules ; 1 seringue préremplie en verre
(solvant) ; 2 aiguilles de 40 mm.
6.6 Instructions pour l’utilisation
SANDOSTATINE
Administration sous-cutanée
Les instructions précises seront données aux patients qui doivent se faire eux-mêmes les
injections s.c. de Sandostatine.
Pour réduire les inconvénients à l'endroit de l'injection, il est recommandé d'attendre que la
solution soit à la température ambiante avant d'injecter. Il est préférable de ne pas injecter
plusieurs fois au même endroit à intervalles rapprochés.
Les ampoules doivent être ouvertes juste avant l’administration et toute solution non-utilisée
doit être jetée.
Perfusion intraveineuse
Avant chaque administration, les médicaments parentéraux doivent être contrôlés
visuellement quant à leur coloration et la présence de particules. Seules les solutions limpides
peuvent être administrées. La Sandostatine n’est pas compatible avec les solutions de
nutrition parentérale totale étant donné la formation d’un conjugué glycosylique de
l’octréotide qui peut réduire l’efficacité du produit.
La Sandostatine (octréotide acétate) est physiquement et chimiquement stable pendant 24
heures en solutions stériles de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 %. Cependant,
vu que la Sandostatine peut interférer avec l’homéostasie du glucose, il est recommandé
RCP – Apr 2007
Sandostatine + LAR/12.
d’utiliser des solutions de chlorure de sodium plutôt que de glucose. Les solutions diluées
sont physiquement et chimiquement stables pendant au moins 24 heures à des températures
inférieures à 25°C. D’un point de vue microbiologique, il est préférable d’administrer la
solution diluée immédiatement. Si la solution n’est pas utilisée immédiatement, la
conservation avant administration tombe sous la responsabilité de l’utilisateur et doit se faire
à une température de 2-8°C. Avant l’administration, la solution doit à nouveau être amenée à
la température ambiante. Le temps cumulé entre la reconstitution , la dilution dans la solution
de perfusion, la conservation au réfrigérateur et la fin de l’administration ne doit pas dépasser
24 heures.
Le contenu d’une ampoule de Sandostatine 0,5 mg doit normalement être dilué dans un
volume de 50 à 200 ml de sérum physiologique et la solution résultante doit être administrée
en perfusion i.v. en 15 à 30 minutes. Cette opération doit être répétée aussi souvent que
nécesaire jusqu’à ce que la durée de traitement prescrite soit atteinte. La Sandostatine a
également été perfusée à des concentrations plus faibles.
SANDOSTATINE LONG ACTING REPEATABLE
ADMINISTRER EXCLUSIVEMENT PAR VOIE INTRAGLUTEALE PROFONDE
Contenu:
Un flacon contenant la
Sandostatine LAR
Une seringue préremplie contenant le solvant
+ deux aiguilles
Suivre scrupuleusement les instructions ci-dessous afin d’assurer la saturation complète de la
poudre et l’uniformité de la suspension avant l’injection i.m..
La suspension de Sandostatine Long Acting Repeatable doit être préparée immédiatement
avant l’administration. La Sandostatine Long Acting Repeatable doit être administrée
uniquement par un professionnel de la santé expérimenté.
Amener le flacon de Sandostatine Long Acting Repeatable et la
seringue contenant le solvant à température ambiante. Retirer la
capsule du flacon contenant la poudre. S’assurer que toute la
poudre se trouve au fond du flacon en le tapotant légèrement.
Retirer le capuchon de la seringue préremplie.
Fixer une des aiguilles (fournies dans l’emballage) sur la
seringue préremplie.
Désinfecter le bouchon de caoutchouc du flacon avec de
l’alcool.
Avec l’aiguille de la seringue préremplie, percer le centre du
bouchon de caoutchouc du flacon contenant la poudre.
RCP – Apr 2007
Sandostatine + LAR/13.
Sans agiter la poudre, injecter doucement et lentement le solvant
dans le flacon en le faisant couler le long des parois. Ne pas
injecter le solvant directement sur la poudre. Retirer la seringue
du flacon.
Ne pas remuer le flacon tant que le solvant n'a pas totalement
humidifié la poudre (cela dure environ 2 à 5 minutes). Sans
retourner le flacon, contrôler la poudre sur les parois et le fond
du flacon. Si des particules sèches sont encore présentes, laisser
l’humidification se poursuivre sans remuer. Préparer maintenant
le patient pour l’injection.
Après totale humidification de la poudre, faire tournoyer le flacon
de manière modérée durant environ 30 à 60 secondes jusqu’à
obtention d’une suspension laiteuse homogène. Ne pas agiter
vigoureusement le flacon car cela pourrait provoquer la
floculation de la suspension, ce qui la rendrait inutilisable.
Ensuite, piquer à nouveau la seringue à travers le bouchon en
caoutchouc du flacon. Puis, le biseau de l'aiguille dirigé vers le
bas et le flacon incliné à environ 45°, aspirer doucement dans la
seringue la suspension contenue dans le flacon.
Ne pas retourner le flacon pendant le remplissage de la seringue
car cela pourrait influencer la quantité aspirée.
Il est normal qu’une petite quantité de la suspension reste sur les
parois et le fond du flacon. Ceci est un surplus calculé.
Ensuite, changer immédiatement d’aiguille (fournie).
L’administration doit être effectuée immédiatement après la
préparation de la suspension. Retourner doucement la
seringue autant de fois que nécessaire de façon à maintenir une
suspension homogène. Eliminer l’air de la seringue.
Désinfecter le point d’injection avec un tampon alcoolisé. Piquer
l'aiguille dans le muscle fessier gauche ou droit (alternativement)
et procéder à une aspiration pour vérifier qu'un vaisseau sanguin
n'a pas été pénétré. Injecter lentement en injection intramusculaire
profonde avec une pression constante. Si l’aiguille se bouche,
placer une nouvelle aiguille de même diamètre.
La Sandostatine Long Acting Repeatable doit être administrée
exclusivement par voie intraglutéale profonde. Ne jamais
administrer par voie I.V.. Si un vaisseau a été touché, placer une
nouvelle aiguille et changer de point d'injection.
RCP – Apr 2007
Sandostatine + LAR/14.
7. TITULAIRE DE L’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Novartis Pharma SA, Medialaan 40, B-1800 Vilvoorde
8. NUMEROS D’AUTORISATION DE MISE SUR LE MARCHE
Sandostatine 0,1 mg/ml : 616 S 211 F 12; 0,5 mg/ml : 206 IS 269 F 12.
Sandostatine Long Acting Repeatable : 206 IS 246-248 F 12
9. STATUT LEGAL DE DELIVRANCE
Sur prescription médicale
10. DATE DE RENOUVELLEMENT DE L’AUTORISATION
11. DATE DE DERNIERE APPROBATION DE LA NOTICE
seringue CE 0123