L’adhérence cellulaire
L’adhérence cellulaire : importance physiopatho car intervient dans l’organisation des tissus et donc des
organes mais aussi dans une toute une série de mécanisme impliqué dans la physiologie et l’homéostasie de
l’organisme.
Rôle : Dans la prolifération cellulaire, la différentiation cellulaire, la migration cellulaire et l’organisation
tissulaire. Dans l’embryogenèse et le dev, dans la réponse immunitaire (inflammation, coagulation,
cicatrisation), mais aussi dans le cancer (adhérence joue un role essentiel dans les métastases), dans
l’athérosclérose, les maladies de la peau et celle du TC.
Méca moléculaires :
- Adhérence :
o Interaction récepteur-ligand : La Sélectine qui reconnait les oligosaccharide, l’intégrine reconnait les
prots de la MEC.
o Interaction Récepteur-récepteur : Identique Cadhérine-cadhérine, IgSF-IgSF (immunoglobuline) ou
différent Intégrine IgSF.
- Signalisation :
o Interaction avec le cytosquelette
o Ineraction avec les prots de signalisation
Prot d’adhérence inter-cell :
- Les sélectines
- Les CAM : superfamille des immunoglobulines (IgSF)
- Les Cadhérines
- Les Tyrosines phosphatases (PTP) membranaire
- Les Intégrines
Les sélectines : Glycoprot membranaires, appartiennent à la famille des lectines qui sont des prots qui lient les
oligosacharides et les résidus glucidique que l’on trouve au niveau des glycoprotéines et des glycolipides. Les
sélectines que l’on trouve chez les mammifères lient spécifiquement et uniquement des résidus Sialate-
galactose-N-acétylglucosamine-fucose (tétra-oligosacharide).
Liaison calcium dépendante, 3 types :
- Sélectine E : exprimé par les cell endo
- Sélectine P : exprimé par les plaquette et les cell endo
- Sélectine L : exprimé par les globule blanc (leucocyte)
Les 3 types ont un fort degré d’homologie et ne diffère que par le nombre de motif répétitif de type C.
Structure : 1 domaine cytoplasmique court, 1 domaine TM et un grand domaine Extra-cell (motif structuraux
répétitif C + 1 domaine de type EGF + 1domaine de liaison de type lectine ). Il existe aussi des formes solubles
résultant d’un clivage protéolytique ou d’un épissage alternatif. Ils pourront rentrer en compétition pour la
liaison aux résidus oligosaccharidique et donc jouer un role de régulation de l’adhérence cell.
Fonction :
- Interaction faibles et transitoire entre leucocytes et cell endo (roulement des leucocytes : d’abord sélectine
P puis Selectine L ; pour adhérence et diapédèse des leucocytes : Selectine E, intégrine et PAF + PAF-R)
(plaquette activating factor)
- Migration des lymphocytes vers les ganglions lymphatique : Selectine L
- Adhérence des neutrophiles au thrombus : Sel P
CAM (Call Adhesion molécule) :
- Appartiennent Toutes à la superfamille des Ig (IgSF)
- La plupart des Ig sont des prots TM et pas que des Anti-corps
- La fonction primaire des Ig est vraisemblablement l’adhérence cell
- Lient : des CAM, des Intégrine, des Protéoglycane à héparane Sulfate(modulent l’adhérence au cours de la
différenciation).
Structure : 1 domaine cyto, 1 domaine TM, 1 long domaine extra-cell (C2 répétitif relié par diS, l’extrémité N-
ter lie les protéoglycanes et les intégrines). Liaison Calcium indépendante.
Les pont diS joue un rôle imp dans l’extensibilité de ces molécules d’adhérence. La rupture de ces pont va
permettre l’allongement des chaines. Cet allongement précède la dissociation des 2 récepteurs. De part leurs
structures, ces domaines C2 ont une mobilité importante ce qui permet de jouer un rôle dans les tissus qui
sont soumis à des forces importante (ex : contraction)
Fonction :
- Interaction leucocyte cell endo (comme sélectine)
- Interaction leucocyte TC
- Interaction Cell endo TC : imp dans angioG
o VCAM : Vascular CAM
o PECAM : Platelet CAM
o ICAM 1,2,3 : intercell CAM diapédèse des leucocytes vers les Tissus en conjonction avec le PAF et
Sélectine
- Interaction axons muscles ( NCAM : nerve Cam, imp lors du dev du SNP)
Meca de la diapédèse :
- Roulement des leucocytes sur la paroi vasculaire suivit d’adhérence et diapédèse. Les premières
étapes de roulement implique seulement les sélectines. Les leucocytes vont s’immobiliser, s’adhérer à
la paroi endothéliale ce qui va impliqué d’autre interaction (surtout Intégrine-ICAM).
- La diapédèse succède au roulement et l’adhérence des leucocytes sur les cell endo. Il va ensuite se
faufiler entre les cells endo et traverser la barrière de la paroi vasculaire et envahir les tissus adjacent.
Inflammation (inflammation = envahissement des tissus par Globules blanc)
Sélectine et le ligand sont exprimés à la fois par les leucocyte et par les cell endo
.
Roulement : liaison des sélectines avec leurs ligands. Ces interactions sont relativement faible et vont être
renforcées par les interaction entre le PAF et son récepteur. Pour cela les cell endo doivent avoir été acti et
qu’elles se mettent à synthétiser et exprimer le PAF. Un fois le PAF exprimé il va interagir avec son récepteur
et va de ce fait activer le leucocyte. L’activation va augmenter l’affinité des intégrines pour ICAM. - va
pouvoir entrer dans le tissus adjacent.
Les cadhérines : Les cadhérines interagissent uniquement avec d’autres cadhérine. Les cadhérines sont
exprimés sous forme de dimères qui vont se lier au dimère de la cell adjacente et former une « tirette »inter-
cell. Interaction CA2+ dépendante.
Les Cad vont former des jonction d’adhérence. Leurs jonction cytoplasmique vont interagir avec les caténines
(α-β-γ cat) qui sont elle-même relié aux filament d’actine du Cytosquelette.
Desmosomes : autre cadhérines (desmogléine et desmocholine) qui interagissent avec des prots
cytoplasmique qui les relient aux filament intermédiaire.(kératine ect ..)
Il existe différent type de cadhérine :
- Cad E : cell épithéliale ou embryonnaire. Essentiellement au niveau des desmosomes.
- Cad P : exprimés par le trophoblaste, du cœur, des poumons et de l’intestin
- Cad N : exprimés essentiellement au niveau du Système nerveux mais aussi dans les poumons, le
cœur, le cristallin, le mésoderme embryo et l’ectoderme neural.
- Cad R : Limité au nerf optique et la névroglie
- Cad M : exprimés par les Myoblaste et les cells muscu squelettiques mature
Structure : Un domaine cytoplasmique court, un seul domaine TM et un grand domaine extra-cell composé de
motifs répétitif. L’organisation de ces motifs répétitifs dépend du calcium. Si pas de CA2+ : dissociation du
domaine extra cell et donc dissociation des cells.
Pemphigus Vulgaris : maladie auto-immune, AC dirigé contre les desmogléine. empêche les desmogléine
d’adhérer entre elle et va donc entrainer la dissociation des cells de l’épiderme. le corps de recouvre de
vésicules cutanée.
3 caténines : α, β et gamma (placoglobine), elle vont servir de lien entre Cadhérine et Actine. Seul les α-cat
interagissent avec l’actine. Les α-cat vont donc aussi interagir avec les β et γ-cat qui seront lié aux cadhérines.
continuité entre milieu extra-cell et le cytosquelette. En cas de dissociation des cadhérine on va avoir
désorganisation du cytosquelette.
Autre prot : APC qui interagit avec β ou γ -cat. Produit d’un gène suppresseur de tumeur lorsqu’elle est
muté : perte de fonction avec dev de polype au niveau du colon qui pourront se cancériser. (maladie familiale,
héréditaire)
Fonction de la β-cat :
- Phosphorylé par GSK permet la dégradation de la β-Cat. Phosphorylation régulé par un récepteur à 7
domaines TM: Frz. Ligands du récepteur : Wg/Wnt. Le récepteur est couplé à une prot : DSH qui va
pouvoir inhiber la GSK donc la phospho de la β-cat, donc stop la dégradation
- Peut intervenir dans la formation des adhérence focale
- Mais peut aussi entrer dans le noyau et ou elle peut agir comme un facteur de transcription en se
dimérisant avec TCF (facteur de transcription impliqué dans la prolifération cellulaire).
Imp que les taux de β-cat soit régulé de façon précise par la Cell.
WIF peut interagir avec Wnt et l’empêcher d’activer le récepteur Frz. phosphorylation possible. La β-Cat
une fois phosphorylé sera le substrat d’une autre Sérine-thréonine-kinase : Créatinine-kinase 1 (CK1) et une
fois phosphorylé elle sera transporté vers le protéasome ou elle sera dégradée par ubiquitination.
Cascade de réac : Wnt/Wg se lie à Frz activation de DSH, se complexe à un kinase va inhiber GSK
dissociation du complexe GSK-Axine- β Cat APC. Et formation d’un autre complexe de la GSK avec la prot Frat.
La dissociation de ce complexe va empêcher la dégradation de la β-Cat qui va donc s’accumuler au niveau de la
cell et va pouvoir soit participer à la formation de complexe avec les Cadhérine et l’actine, soit transloquer
vers le noyau. Au niveau du noyau, β -Cat va former des Hétérodimères avec des facteurs de transcription de
la famille TCF qui vont recruter un certain nombre de coactivateur qui vont permettre l’expression de gène
impliqué entre autre dans la prolifération cell. Ex : Cycline D1 ( responsable de l’entrée des Cell dans le cycle
cell (dans la phase G1)), PPAR Delta, Myc, Matrilysine ect …
Fonction d’APC :
- Contrôle dégradation des β-Cat et γ-Cat role dans l’adhérence cell, la différentiation cell en fonction
de l’interaction de la β-Cat avec d’autre prot (éphrine et MAPK), la prolifération cell (C-myc , Cycline
D1 ect) mais également dans l’apoptose (role dans l’exp des Caspases) et enfin. Il existe des
interactions de la β-Cat avec des récepteurs intra-cell ou nucléaire (ex : RXR (acide rétinoïque))
- Joue un role dans la formation des filament d’actine (imp dans la migration Cell)
- Et dans l’organisation des microtubules.
Activation par Wnt aug de la β-Cat qui va agir sur des récepteurs (R aux glucocorticoïdes, aux œstrogènes, à
la Vit D, à l’acide rétinoïque(RAR, RXR) , aux androgènes, PPAR Delta.
Β-Cat : co-activateur des R-Intracell, et R-Intracell co-répresseur de β-Cat/TCF
Ex : R-androgène : En présence d’androgène (testostérone ect), le récepteur va pouvoir recruter et lier des
molécules de β-Cat. Elle va pouvoir d’une part utiliser la β-Cat comme co-activateur ( permet d’exprimer un
certain nombre de gènes contenant les éléments de réponse du récepteur aux androgènes au niveau de leur
promoteur. Et d’autre part, elle va contribuer à exporter ces β-Cat du noyau vers la membrane plasmique ou
elle vont participer de complexe avec Cadhérine et l’actine. Aug de l’exp des gène sensible aux récepteurs
de l’androgène utilisant la β-Cat comme co-activateur et d’autre part un renforcement de l’adhérence celle
suite à l’exportation des β-Cat du noyau vers la membrane plasmique. aug de l’adhérence et la
différenciation cell. Ces effet sont aussi retrouvé pour les récepteur à la Vit D, PPAR, Acide rétinoïque ect …
En absence d’agoniste : la β-Cat va se dissocier du récepteur et va donc pouvoir interagir avec TCF et aller
induire la prolifération cell.
Les R-IntraCell peuvent aussi induire la dégradation de la β-Cat. Le récepteur au hormone thyroïdienne (avec
T3 ou T4) va induire une dégradation de la β-Cat par la formation du complexe β-Cat-APC-Axine-GSK. La
dégradation pourra donc être par Wnt/Wg et Frz. Le R-RXR de l’acide rétinoïque va lui aussi induire la
dégradation mais pas un méca APC-indépendant. Pas d’intervention possible de Wg/Wnt
PPAR-G : aug de la lipolyse, transport inverse du cholestérol et régulation de l’adipogénèse. PPAR-G avec
divers de ses CO-A peut la phosphorylation donc la dégradation de la β-Cat. Diminution de la prolifération
cell avec différenciation des adipocyte. Par contre, Wnt1 et β-Cat si accumulé par action de Frz, va exercer des
effet inhibiteur sur l’action de PPAR-G. Au niveau des adipocyte on aura donc, l’inhibition de la lipolyse d’une
part ( effet délétère au niveau du métabolisme lipidique) et d’autre part suite à l’accumulation de la β-Cat et
de la formation de facteur de transcription de la famille de TCF, l’aug de l’expression de la Cyclin D de c-myc et
d 'autres gènes impliqué dans la prolifération prolifération et stimulation de la croissance d’adipocyte
indifférencier aug de la masse grasse.
Adhérence régulée par phosphorilation-dephospho. Il existe des tyrosine-K qui peuvent phosphoryler des
Caténines déstabilisation du complexe déstabilisation de l’adhérence.
Desphospho : implique la tyrosine-phosphatase (PTP). stabilisation adhérence.
La superfamille des PTP : 2 type : PTP intracell et des PTP membranaire. Ils possèdent tous un domaine
catalytique. Et possède aussi tous d’autre d’autres domaines principalement d’interaction Prot-Prot. SHP2
possède par ex : un domaine SH2 de reconnaissance des phosphotyrosine. Les PTP membranaire sont
caractérisé par le fait qu’elle dispose quasi toujours de 2 domaines catalytiques intracell + 1 domaine TM + 1
domaine Extracell. Les domaines extracell comprennent pour certain d’ente eux, des domaines que l’on
retrouve au niveau d’autre prot d’adhérence, en effet LAR ou la PTPµ possèdent des domaines de type C2 que
l’on retrouve au niveau des immunoglobulines. Les plupart des PTP sont impliqué dans l’adhérence cell et
que elles transmettaient par ailleurs un signal par l’intermédiaire de l’activation de leur domaines catalytique.
Autre famille rattaché aux PTP : Phosphatase à double spécificité. Rattaché car elle possède un domaine
catalytique qui a une forte homologie avec celui des PTP. Il peuvent aussi déphophoryler des résidus
thréonine. Ex : MKP3 qui phosphorile la thréonine et la tyrosine des MAPK, ce résidu étant essentiel à
l’activation de ces kinases.
Ces PTP sont impliqué dans de nombreuses maladies.
- PTP1B, PTP-Α, LAR, joue un role imp dans le métabolisme glucidique et leur perturbation Diabète
NIDDM
- PTP1B, SHP2 : Obési
- Cdc25, PTP-α, FAP-1 : Cancer
- PTP-E : Ostéoporose
- PTP de la salmonella : Thypus
Régulation de l’activité des PTP :
- Régulation par phosphorylation : elle est soit activatrice, soit inhibitrice (idem RCPG).
- Régulation aussi de l’ac par dimérisation (idem RTK), mais dimérisation entraine l’inhibition des PTP.
- Activité des PTP peut aussi être régulé par Oxydation-Réduction .
- Liaison de ligand (de la MEG ou d’autre mol d’adhérence ex : Ig) peut aussi réguler l’activité des PTP. Ici
entraine une activation OU une désactivation.
Les PTP peuvent être recruté par d’autre prot, en particulier par des RTK, le recrutement des PTP par des RTK (
direct via SH2 ou indirect via d’autre prot d’ancrage) peut mener à leur activation ou leur inactivation.
Régulation des PTP par les NAD(P)H Oxydase :
- Les NADPH oxydent la Cystéine du site catalytique des PTP inactivation
- La cell possède des méca capable de réduire les prots oxydés : Cystéine est réduite par le GSH ou la
thiorédoxine réactivation
Régulation réciproque RTK-PTP : PTP soit membranaire, soit cytosolique. Suivent le type de PTP : activation ou
inhibition du récepteur. Inversement les RTK peuvent réguler les PTP qu’elle soit membranaire ou cytolytique.
Ex de régulation inhibitrice de TK par les PTP :
- PTK une fois activé va s’auto-phosphoryler puis va phosphoryler son substrat pour en faire une
phospho-prot . un certain nombre de PTP tel que la PTP-1B va être capable de déphosphoryler la TK.
substrat potentiel : Src, c-erbB, InsR la PTP1B va bloquer le signal stimulateur de ces TK. PTP-1B
peut aussi agir sur le le substrat IRS-1 (substrat de InsR) IRS1 pourra donc être déphospho et le
signal sera interrompu. PTP-1C va contrôler des TK impliqué dans la prolifération cell en les inhibant. Si
elle est muté avec une perte de fonction prolifération anarchique de ces cellules (cancéreux)
(mutation à l’origine des leucémie lymphoïde aigue : LLA)
-
Ex de régulation stimulatrice de TK par les PTP :
- CD45 (PTP exprimé au niveau des LT), présence indispensable pour la transmission du signal à partir du
complexe des récepteurs de lymphocyte T appelé TCR indispensable pour la signalisation et la
réponse immunitaire
- PTP-Α : participe à l’activation de Src (proto-oncogène, activé par l’intermédiaire de plusieurs
phospho-desphospho), elle doit être phosphorylé sur certain sites activateur mais déphosphorylé sur
des sites inhibiteurs. L’activation de Src va donc nécessiter l’activité de Kinase spé qui va phosphoryler
sur des sites activateur et de la PTP-α qui va déphosphoryler son site inhibiteur.
-
Régulation des RTK et des PTP par les UV et le RCPG :
- UV : Il peuvent inhiber des PTP empêcher de réguler et inhiber le signal provenant de RTK
favorisant la prolifération cell. On imagine que ce méca inhib passe par la prod d’espèce réactive de
l’Oxygène (ion superoxyde) qui vont (oxyder ?) les cystéines qui se trouve au niveau du domaine
catalytique des PTP et donc les inhiber.
- Trans-inactivation des RTK par les PTP: Dans ce méca des RCPG peuvent agir sur les PTP. Certain
récepteur par leurs unités Α-β-gamma des Prot G, vont pouvoir activer le PTP et de se fait réguler
l’activité de RTK, le cas pour le R-somatostatine mais aussi AT-2 de l’angiotensine.
Intéraction PTP Ins-R :
InsR : voie de MAPK effet mitogène facteur de croissance de l’insuline.
Effet métabolique de l’insuline qui passe par le recrutement et le phospho du substrat IRS1. IRS va recruter
une série d’enzyme responsable des effet métabolique de l’insuline. : PI3K qui va indirectement activer Akt
(responsable à la fois de la translocation de Glut4 (transporteur du glucose), mais également de la synthèse du
glycogène, des acides gras et de la synthèse prot.
PTP qui interagissent avec les voies de signalisation de l’insuline. Elles comprennent d’une part des PTP
membranaire (role dans l’adhérence cell) et une série de PTP cytoplasmique.
Role des ce PTP :
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