Mécanisme d`Action

ANTIBIOTHERAPIE
I. Les β-Lactamines
Structure Chimique
Ils sont constitués du cycle β lactame. A partir de cette formule de base, on individualise 4
familles :
-
Les Pénames
Les Pénèmes
Les Céphèmes
Les Monobactames
Mécanisme d’Action
 Inhibition des enzymes qui interviennent dans la synthèse de la paroi (le
peptidoglycanne) à la toute dernière étape de la synthèse ; c’est une transpeptidation
(transpeptidase). Elles se fixent sur une cible qui est la PLP (Protéine Liant Les Pénicillines)
qui sont les transpeptidases. Ces PLP sont de différentes natures : chaque germe a son PLP.
 Elles bloquent la synthèse de la paroi et active des autolysines.
 Quand la bactérie ne se multiplie pas, elle ne produit pas de paroi : la βlactamine
n’agit que pendant la phase de croissance. Il ne faut donc pas l’associer avec des AB qui
bloquent la multiplication.
Mécanisme de Résistance
 La dégradation par les βlactamases (exemples : penicillinase, céphalosporinase,
βlactamase à spectre élargi). Ces enzymes coupent la liaison C-N dans la formule. Elles sont
produites par les germes.
 Pour les Gram -, il existe une 2e membrane qui possèdent des pores qui peuvent se
rétrécir et donc empêcher le passage des AB dans la bactérie.
 Des mutations peuvent entrainer la modification des PLP. Les AB ne seront donc plus
capables de reconnaître leur cible. (exemple : staphylocoques méti-R, 40% des
pneumocoques). Si le staphylocoque change de PLP, toutes les βlactamines ne fonctionneront
pas.
 L’acide clavulanique est un inhibiteur des βlactamases.
1). LES PENICILLINES ou PENAMES
A/ Pénicilline G
C’est le produit naturel.
Voie Injectable
- action immédiate
- péni G retard : extansiline
Voie Orale : Oracilline
Spectre :
- Cocci GRAM +
- Cocci GRAM –
- Bacille GRAM +
La ½ vie courte de 30 minutes (il faut 6 x ½ vie pour tout éliminer : 3 heures) : la perfusion
est souhaitable.
Effets indésirables :
- allergies
- convulsions
Indications :
- Pneumocoques qui sont encore sensibles
- Strectocoques quelque soit l’infection
B/ PENICILLINE M (Méticilline)
2 sont à connaître :
- Oxacilline (BRISTOPEN)
- Cloxacilline (ORVENIL)
Son spectre est identique à la Péni G en plus du Staphylocoque (sauf Staph meti-R).
C/ PENICILLINE A (Aminopénicilline)
Ampicilline
C’est la première péni A mais sa biodisponibilité n’est que de 40%. Il existe des dérivés de
l’ampicilline :
-
la prodrogue qui est le sel d’ampicilline
le bioprécurseur qui est une molécule transformé dans l’organisme
Amoxicilline
C’est un analogue de l’ampicilline. Son absorption atteint 80%.
Leur spectre est identique à la Péni M en plus des Bacilles GRAM – non producteur de
pénicillinase.
La ½ vie est d’une heure !
Effets indésirables :
- allergies +++
- convulsions
- troubles digestifs
Indications :
- infections urinaires
- méningites
D/ CARBOXYPENICILLINE
Groupement COOH rajouté à la formule de la Péni G.
Son activité est proche des Péni A avec une extension vers les GRAM -.
Les entérocoques deviennent résistants à la carboxypénicilline.
Il n’existe que des voies injectables.
E/ UREIDOPENICILLINE
-
pipéracilline
méziocilline
aziocilline
Les chaines latérales sont de plus en plus importantes ce qui entraine un encombrement
stérique.
Son spectre est le plus large des pénicillines.
Elle est exclusivement injectable et d’utilisation hospitalière.
F/ AMIDINOPENICILLINE
Selexid per os
Seulement utilisé pour les infections urinaires basses.
2). LES PENEMES
Ce sont les carbapénèmes (imipénèmes).
Ils ont le spectre le plus large.
Ce sont des AB dégradés très vite par les reins. On leur associe une molécule qui bloque
l’enzyme au niveau du rein ; la cilastatine.
TIENAM (imipénème + cilastatine) : en voie injectable uniquement.
Ce sont des inhbiteurs de la synthèse de la paroi.
La ½ vie est de : 1 heure pour l’imipénème mais elle est différente pour la cilastatine.
Effets indésirables : troubles neuro possibles quand on utilise des doses trop fortes (ne pas
dépasser 3 x 1g/j).
Ertapénème (INVANZ)
3). LES CEPHALOSPORINES ou CEPHEMES
Elles sont classées en génération.
A/ Céphalosporines de 1ère Génération (1968)
Elles sont obtenues à partir d’un champignon de la boue.
Leur spectre est celui des péni M et A : Anti Staph + GRAM –
Résistances : les entérococques ne sont pas sensibles pour C1G (C2G et C3G) ainsi que le
Staphylocoque Méti-R.
Les formes orales et injectables existent.
Allergies : 10% des sujets allergiques à la péni le sont aussi à la CSP. On demande au patient
quel type d’allergie il a fait :
- boutons : on peut tenter la CSP
- choc anaphylactique : éviter la CSP
B/ Céphalosporines de 2e Génération (1978)
Zinnat : utilisé pour les infections respiratoires et en chirurgie.
C/ Céphalosporines de 3e Génération (1980)
Son spectre est inférieur à C2G et C1G, il perd les GRAM +.
Mais il est efficace sur les GRAM – mais pas sur les anaérobies.
½ vies :
- céfotaxime (CLAFORAN) : 1h
- ceftriaxone (ROCEPHINE) : 7 – 8h
Ils ont la même activité antibactérienne mais pas la même chaine latérale donc pas la même
pharmacocinétique.
Quand le patient est insuffisant rénal sévère, la ½ vie augmente. Pour la ceftriaxone, on passe
de 7 à 12h. Quand une voie d’élimination ne fonctionne pas, l’AB utilise une autre voie : ici,
urinaire ou biliaire.
Liaison protéique :
- ceftriaxone : 95%
- céfotaxime : 36%
Mais les 2 passent bien la barrière hémato-encéphalique.
Effets indésirables :
- allergies
- troubles de la coagulation
Indications : Infections sévères (à GRAM -…….)
D/ C3G à spectre large ou C4G
Céfépime
Cefpirome
Elles sont actives sur pseudomonas et les entérobactéries.
Indications : Infections nosocomiales sévères.
4). LES MONOBACTAMES
Ils ne sont pas actifs sur les germes à GRAM + ni sur les anaérobies.
Ils sont bien tolérés.
Indications :
- infections urinaires
- infecrtions nosocomiales
Ils sont associés à un autre AB car ils ne marchent uniquement que sur les GRAM – aérobies.
II. LES MACROLIDES
Structure Chimique
Ils sont formés d’un cycle lactonique sur lequel sont fixés 2 sucres sont au moins 1 est aminé.
Il existe des macrolides :
- en 14 : erythromycine (chef de file des macrolides)
- en 15 : azithromycine
- en 16 : spiramycine
Mécanisme d’Action
Inhibition de la synthèse des
bactériostatique.
protéines sans
toucher les structures
vitales donc
Spectre d’Action
-
cocci GRAM + sauf entérocoque (résistance par imperméabilité de la membrane)
cocci GRAM –
bacilles GRAM +
bacilles GRAM –
Les macrolides ne vont pas dans les méninges, donc n’agissent pas sur le méningocoque.
Ils diffusent en extracellulaire et en intracellulaire (10 fois plus dans la cellule qu’à
l’extérieur). On peut les utiliser pour les infections à germes intracellulaires à condition que la
souche y soit sensible.
Pharmacocinétique
Instable en milieu acide.
½ vies :
- erythromycine : 1h
- azithromycine : 11 à 14h
Ne diffuse pas bien dans le LCR, dans le corps vitré et dans les urines.
Ne pas utiliser chez la femme enceinte.
Toxicité
-
Troubles digestifs
Atteintes hépatiques
Indications
-
Infections pulmonaires surtout intracellulaires
Toxoplasmose
Sphère ORL
AUTRES
Ketolides (KETEK) : telithromycine
Même mécanisme d’action.
Actif sur le pneumocoque péni S ou péni R
Indications : Sinusites et pneumopathies.
Synergistines
2 à 3 molécules agissent en synergie
SYNERCID : uniquement par voie injectable.
Antistaphylococcique.
III. LES AMINOSIDES
Ils sont importants mais peu utilisés.
Mécanismes d’Action
Activité dose-dépendante.
Agit sur le ribosome des bactéries. Il se fixe sur la SU 30S et stoppe la synthèse. Il faut qu’il
pénètre dans la bactérie ce qui est un facteur limitant de son action. Il n’est pas efficace sur les
anaérobies.
Spectre d’Action
-
Bactéries aérobies
Bacilles GRAM – et Listéria
Cocci GRAM + : staphylocoque meti-S
Cocci GRAM - : gonocoque
Streptocoque avec différents niveaux de résistance
Les aminosides ne diffusent pas dans les cellules.
Pharmacocinétique
Pas d’absorption per os => utilisation parentérale sauf pour la désinfection du tube digestif.
Ils peuvent être utilisés par voie IV IM et SC.
Elimination rénale.
Mauvais passage dans le LCR.
Contre indiqué chez la femme enceinte car il y a un passage placentaire.
Dynamie
Vitesse de bactéricidie rapide
Effet post-antibiotique existant.
Pas d’effet inoculum.
Indications
-
Infections sévères : rénales, digestives, pulmonaires…
Infections nosocomiales
Neutropénies fébriles
Endocardite : jusqu’à 15 jours de traitement
Staphylocoque
-
Brucellose, listériose, gonococcie
Effets indésirables
Index thérapeutique faible.
Toxicité cumulative.
-
Rein : Néphrotoxique par atteinte tubulaire favorisé par la déshydratation. Dépendant
du taux résiduel qui est dosé. Les traitements sont toujours courts !
Oreille : Diminution de l’audition, vertiges. Atteinte irréversible cochléo-vestibulaire
surtout pour les traitements prolongés.
Allergies
Effet curare-like
Atteinte hémato
Règles d’utilisation
-
Période courte (24 – 48H au max 15 jours)
En général, en association
Au début de l’infection
Ne pas donner chez l’IR et la femme enceinte
Surveillance de la fonction rénale et mesure des taux sériques d’AB
Précaution chez le sujet âgé
Noms
-
gentamycine : 2 à 3 mg/kg/j
amikacine : 10 à 15 mg/kg/j
nétilmicine : 5 mg/kg/j
Une injection par jour : 3614 GNA.
IV. LES GLYCOPEPTIDES
-
Vancomycine : isolée en 1956 de culture de streptomyces orientalis. Beaucoup de
souches deviennent résistantes (ex : ERV = enterococque résistant à la vancomycine).
Teicoplanine : isolée en 1978 de culture d’Actinoplanes teicomyceticus. C’est un
mélange de 5 composants différents qui ont la même activité.
Les molécules sont très volumineuses, donc ont du mal à passer à travers les pores des
membranes externes.
Mécanisme d’Action
Ils agissent sur la synthèse du peptidoglycanne (une des dernières étapes) ; ils sont donc
bactéricides.
Spectre d’Action
-
GRAM + uniquement
Germes anaérobies GRAM +
Clostridium difficile (colites pseudo-membraneuses) : Glycopeptide + Métronidazole.
Résistances
Elles sont rares pour le moment. Mais elles se développent de plus en plus. Elles sont sous la
dépendance des gènes Van A, Van B et Van C.
Pharmacocinétique
Il n’y a pas d’absorption digestive. La voie per os est utilisée pour la décontamination du tube
digestive.
½ vie vanco = 6h donc 2 inj/j mais en pratique 2-3 inj/j
½ vie teico = 70 – 100h donc 1 inj/j
Elimination rénale : doses à adapter si le patient est insuffisant rénale.
LCR : la teico ne passe pas à travers la BHE, la vanco passe mais elle est rapidement éliminée
donc on utilise une perfusion continue.
Effets indésirables
-
Rénal : insuffisance rénale
Cochléo Vestibulaire : risque de surdité
Ce sont les mêmes effets indésirables que les aminosides.
Il faut donc éviter de les associer !
-
Allergies
Thrombophlébites : Diluer le produit
Troubles hémato
Troubles digestifs
Syndrome de l’Homme Rouge : A l’époque, la vancomycine était administrée non purifiée ce
qui entrainait une réaction cutanée appelée peau du Mississippi (découvert la bas).
Indications
-
Toutes les infections à GRAM +
Pneumocoques résistants
Staph méti-R
Prophylaxie de l’endocardite
Administration Posologie
Toujours en IV.
Teico : IM possible.
Surveillance par contrôle des taux sériques.
V. LES RIFAMYCINES
Essentiellement la rifampicine qui est de couleur rouge vif (urines rouges !)
Issue du germe Streptomyces mediterranei
Mécanisme d’Action
Inhibition de la synthèse de RNA donc bactéricide.
Spectre d’Action
-
C’est l’antituberculeux de première ligne.
Anti lépreux
GRAM + : Cocci et Bacilles
Cocci GRAM –
Méningocoques (cocci GRAM -) en prévention
On ne l’utilise pas sans Antibiogramme !
Il diffuse en intracellulaire. Il est utilisé dans la légionellose en 1ère ligne et dans la brucellose.
Résistances
Les bactéries deviennent résistantes par mutation chromosomique. Il faut un certain inoculum
pour avoir un risque de mutation. Il ne faut JAMAIS utiliser la Rifampicine seule ! Toujours
en association pour éviter cette mutation.
Pharmacocinétique
Per os : absorption 90%
Si on utilise la voie IV, on peut rapidement passer à la voie orale .
½ vie = 3h à répartir sauf pour la tuberculose : 1x/j
Elle passe bien dans les tissus (moyennement dans le LCR) et aussi en intracelllaire.
Elimination hépatique : cirrhose et tuberculose font bon ménage donc attention !
La rifampicine est Inducteur Enzymatique !
Effets indésirables
-
Ictère surtout si elle est associée à INH (isioniazide)
Inducteur enzymatique : la contraception devient inutile
Troubles digestifs
Allergies
Insuffisance Rénale Aigue
Hémato
Contre-Indications : femme enceinte < 3 mois, insuffisance hépatocellulaire, allergies,
porphyries.
Indications
-
Tuberculose
Lèpre
Infections graves à staphylocoques, légionelloses, brucelloses, rickettsioses,
chlamydioses
Prophylaxie de la méningite à méningocoques
Administration Posologie
Adulte : 2 x 600mg / j pendant 2 jours
Enfant de 1 mois à 12 ans : 10mg/kg/j pendant 2 jours
Enfant de 0 à 1 mois : 5mg/kg/j pendant 2 jours
VI. L’ACIDE FUSIDIQUE
Extrait en 1960, il possède un noyau cholestérol.
FUCIDINE
Mécanisme d’Action
Il agit sur la synthèse protéique, il est bactériostatique et bactéricide de façon exceptionnelle.
Spectre d’Action
-
Staphylocoque méti-S et méti-R
Cocci GRAM –
Résistance
Par mutation (comme la Rifampicine, fosfomycine et quinolones).
Pharmacocinétique
Oral : ¾ absorbé
Diffuse bien dans le LCR
Elimination biliaire
Effets indésirables
-
Troubles digestifs
Allergies
Indications
Staphylocoques
Administration Posologie
Il existe des pommades.
Il faut éviter les AB locaux mais toléré ici.
VII. LA FOSFOMYCINE
Possède le plus petit PM.
C’est une petite molécule donc présente une parfaite diffusion.
Mécanisme d’Action
Elle agit sur une des premières étapes de la synthèse du peptidoglycanne, elle est donc
bactéricide.
Spectre d’Action
-
Cocci GRAM + : staphylocoque, pneumocoque
Bacilles GRAM -
Résistance
Par mutation donc il faut utiliser des associations synergiques ou additives pour éviter
l’apparition de résistances.
Staph méti-R : Résistance par modification de la LPL donc l’ac. Clavulanique est inutile. Si
on utilise la Céfotaxine et la Fosfomycine, il y a réversion d’une PLP 2 A en PLP 2.
Pharmacocinétique
Pas d’absorption orale sauf si on utilise le sel : fosfomycine trométamol pour le traitement des
cystites.
½ vie de 3h
Diffusion de LCR : 30 - 50 % ce qui est bon par rapport aux Pénicillines (10%)
Elimination urinaire sous forme active.
Administration Posologie
12g/j (fortes doses) : 4 g toutes les 8h (4g pendant 4h)
Il y a une surcharge en sodium 1 g IV correspond à 14mEq.
Il y a un risque d’œdème cérébral (ou pulmonaire chez le sujet cardiaque).
Il existe des sachets unidoses.
VIII. LES CYCLINES
Ce sont des tétracyclines.
Chlortétracycline découverte en 1947 de la culture de S. aureofaciens.
Les autres ont été synthétisées.
Mécanisme d’Action
Inhibe la synthèse protéique : bactériostatique.
Spectre d’Action
-
Cocci GRAM +
Cocci GRAM –
Entérobactéries
Bacilles GRAM +
Résistance
Par efflux, la bactérie fait ressortir l’AB.
Pharmacocinétique
Diffusent moins que les FQ et les Macrolides.
Action intracellulaire : rickettsia, brucella, spirochetes, chlamydia, mycoplasma
A retenir :
- Doxycycline
- Minocycline
½ vie doxy = 20h : 1x/j si IR ½ vie = 24h
½ vie mino = 16 – 17h : 1x/j
Dose quotidienne : 200mg/j
Passage méningé faible.
Particularité : Toujours administrer les cyclines assis ou debout sans troubles de la déglutition
ce qui pourrait provoquer une ulcération. Si possible en début de repas.
Effets indésirables
-
Allergies
Troubles digestifs
Coloration jaune des dents chez l’enfant : l’AB se fixe sur les bourgeons dentaires
donc ne pas administrer de cyclines chez l’enfant de moins de 10 ans.
Inhibition de la croissance osseuse !
Accidents rénaux
Indications
-
Germes à développement intra cellulaire
Infections vénériennes
Pneumopathies atypiques
Contre-Indications : Femme enceinte, enfant de moins de 10 ans, IRA.
Tigécycline TIGACYL
C’est un dérivé de la minocycline.
C’est un nouvel AB.
Il y a déjà des résistances alors qu’il n’est pas encore en pharmacie.
Spectre d’Action
-
Staph méti-R et meti-S
Streptocoque
Entérocoque vanco-S et vanco-R.
Pharmacocinétique
Administration IV
½ vie de 42 h : 1x /j
VAD (volume apparent de diffusion) : 7 à 9 L/kg
Bonne diffusion tissulaire
Indications
-
Infections compliquées de la peau et des tissus mous
Infections intra abdominales compliquées
Contre-Indications : Enfants et ado, femme enceinte
Administration Posologie
Dose initiale : 100mg/j puis 50mg/12h
Pas d’adaptation chez l’IR et chez le sujet âgé
Insuffisance hépatique : 25mg/12h
IX. LES SULFAMIDES
Ce sont des substances obtenues par synthèse. Ils ont été les premiers agents bactériens.
Découverts en 1935 et mis en circulation en 1936 pour éviter la fièvre puerpérale chez la
femme enceinte ce qui correspond à une fièvre septicémique post gravidique.
Ils sont dérivés du sulfaminamide.
BACTRIM : mélange de 5 molécules de sulfamides et d’une de TMP (triméthoprime).
Abandonné pour les effets indésirables.
Mécanisme d’Action
Agissent sur la chaine de synthèse des folates au niveau de la 1 ère étape et la TMP sur la 2e ;
ils sont 20 fois plus actifs en association.
Bactariostatique sauf pour Bactrim.
Spectre d’Action
-
GRAM +
GRAM –
Pas actif sur Pseudomonas
Pharmacocinétique
Absorbé ou non par voie orale.
Utilisé pour la décontamination digestive.
Diffusion
- traverse le placenta
- LCR
Métabolisation par le foie.
Indications
-
Infections urinaires, entérales, broncho-pulmonaires….
Toxoplasmose
Paludisme….
Effets indésirables
-
Allergies +++
Hémato
X. LES NITROMIDAZOLES
Majoritairement utilisés pour les infections à germes anaérobies. Agissent aussi sur un certain
nombre de protozoaires.
Métronidazole
Timidazole
Mécanisme d’Action
Action sur l’ADN bactérien donc Bactéricide
Spectre d’Action
-
Bacilles GRAM –
Clostridium GRAM + anaérobie
Actinomyces
Bactéroides
Trichomonas
Giarda
Amibes
Résistance
Peu de données
Pharmacocinétique
Voir orale peu utilisée après la voie injectable.
Indications
-
Infections abdominales
Infections gynécologiques
Infections cérébro-méningées
Infections respiratoires
Septicémies
Angine de Vincent : Angine ulcéro nécrotique, rouge noiratre, haleine fétide
CPM : colite pseudo membraneuse par Clostridium Difficile