GRIPPE AVIAIRE : MENACE OU REALITE ? L’OMS publie (01/06) un rapport alarmant sur la grippe aviaire. Cette maladie, qui touche massivement les élevages de poulets et canards, pourrait provoquer une pandémie chez les humains. Cette crainte est-elle justifiée ? I –Historique des épidémies de grippe - Décrite depuis l’antiquité : En 2400, Hippocrate décrivit une épidémie de toux et de pneumonie qui sévissait dans le Nord de la Grèce : grippe ? coqueluche ? - Au cours des 5 derniers siècles, il y aurait eu des pandémies grippales : 1500, 1557, 1729 à 1733, 1781 à 1782, 1829 à 1833, 1889 à 1890, 1900. - La pandémie la plus meurtrière fut la grippe « espagnole » qui fit entre 1918 et 1919 entre 20 à 50 millions de morts. Le vecteur était le virus grippal H1N1. En 1957, la grippe (H2N2) « asiatique » fit 2 millions de morts. La grippe de Hong Kong (H3N2), en 1968 provoqua la mort d’un million d’individus. En 1977, le dernier épisode grippal fut nommé « la grippe russe ». - De nombreuses souches virales H5N1, provoquant des symptômes pulmonaires et digestifs appelées grippe « aviaire » ou « influenza aviaire » chez les oiseaux, circulent en Asie depuis environ 10 ans : * 1996 : Un virus grippal virulent H5N1 est isolé Fig 1 : Les pays les plus touchés (La recherche n°393 Janvier 06) chez des oies dans le sud de la Chine. Cette variante très pathogène affecte le système respiratoire, digestif voire le système nerveux. Il en résulte des hémorragies internes massives d’où le nom « Ebola du poulet » donné parfois à cette forme de la grippe aviaire. * 1997 : Des cas de grippe aviaire apparaissent dans les élevages de volailles de Hong Kong provoquant 18 cas humains. 1,5 million de volailles abattu. * 2000-2001 : Malgré cette action, H5N1 continue à sévir. * 2003 : Apparition d’une épizootie (maladie contagieuse qui touche un grand nombre d’animaux) dans 8 pays asiatiques simultanément. 150 millions de volailles sont abattues et 132 personnes contractent la grippe aviaire (Chine, Vietnam, Indonésie, Thaïlande, Cambodge) dont 68 meurent. Les malades infectés par ce virus étaient tous au contact direct avec des volailles. Vu le nombre de foyers infectieux (3400) et le nombre limité de malades, le virus semble avoir du mal à passer la barrière des espèces. * 2004 : 57 provinces sur les 64 du Vietnam sont touchées et plus de 43 millions de volailles sont abattues. De Janvier à septembre 2004, 39 cas humains dont 28 mortels sont dénombrés au Vietnam et Thaïlande. * 2006 : L’Egypte, l’Inde et l’Europe sont touchées. En Février 06, les premiers cas d’Anatidés contaminés par le H5N1 sont confirmés en France. II – Le virus H5N1 frochot Page 1 16/04/2017 Ce virus, infectant les oiseaux, persiste plusieurs semaines dans les eaux de surfaces n’est pas tué par le froid ni la congélation. Fragile par ailleurs, il est détruit en 5minutes à 60°C, en 1minute à 100°C (cuisson), lors du passage dans l’estomac humain (pH2) et par l’ensemble de désinfectants. A – Structure Les virus grippaux appartiennent tous à la F/ Orthmyxoviridae. On distingue 3 groupes : Les virus C relativement stables et les virus A et B en évolution permanente. Le virus H5N1 est un virus du groupe A. On classe les virus grippaux selon la nature de 2 glycoprotéines de surface, fichées dans l’enveloppe : L’association d’un hémagglutinine et d’une neurominidase forme le sous-type : H5N1, H1N1, H3N2 … 1 – Les glycoprotéines de surface a) Hémagglutinine (H) : Fig 2 : structure de l’hémagglutinine (PLS n°385 avril 05) Il en existe 15 numérotées de 1 à 15. Elles interviennent dans l’infection en permettant la fixation du virus et sa fusion avec la cellule à coloniser : l’hémagglutinine se lie à ses récepteurs (acide sialique) présents à la surface des cellules hôtes, qui tapissent les voies respiratoires chez les mammifères et intestinales chez les oiseaux. Un spicule à la surface est formé de 3 molécules d’hémagglutinine. On dénombre environ 350 spicules/particules virales. Toute changement de sa composition peut modifier son affinité pour son récepteur cellulaire ou sa spécificité d’attachement. Chez l’homme, seuls des virus portant H1, H2, H3 ont circulé. Ceux des oiseaux présentent des hémagglutinines de 1 à 5. b) Neuraminidase (N) : Il en existe 9. La neuraminidase participe à la diffusion du microbe : elle aide les virus nouvellement formés dans la cellule hôte à se détacher d’elle : pour empêcher les particules virales de se lier avec l’acide sialique, la neuraminidase détache l’acide sialique de la surface des virus ce qui leur permet de s’échapper et d’infecter d’autres cellules. 4 molécules forment un spicule et une particule virale en compte environ une centaine. Fig 3 : Structure du H5N1 (La recherche n°393 Janvier 06) [Chez les virus C, il n’existe qu’une sorte de spicule regroupant les fonctions assurées frochot Page 2 16/04/2017 par l’hémagglutinine et la neurominidase.] Les virus humains présentent N1 et N2, les virus aviaires présentent de N1 à N9. L’association d’un hémagglutinine et d’une neurominidase forme le sous-type : H5N1, H1N1, H3N2 …Les 16 sous-types viraux ont été identifiés chez les oiseaux. Ceux portant des H7 et H5 sont considérés comme des virus hautement pathogènes. Ces protéines, essentielles à la reproduction du virus, sont les principales cibles du système immunitaire. 2 – Le génome viral Le génome viral est composé d’un ARN (acide ribonucléique) simple brin et il est segmenté en : - 8 segments pour les virus A et B - 7 segments pour les virus C. Il est accompagné d’un complexe de transcription-réplication. B – Le cycle viral 1) Le virus se fixe à la surface de la cellule hôte 2) Il pénètre dans la cellule hôte (endocytose) 3) Le virus détourne la machinerie cellulaire à son profit pour fabriquer les éléments nécessaires à la fabrication des nouvelles particules virales. 4) Les virions bourgeonnent à la surface de la cellule, s’échappent et vont infecter de nouvelles cellules où ils se répliquent. Ce cycle viral épuise les cellules. C – Virulence Deux mutations connues contribuent à la virulence des virus de la grippe : * L’une touche le gène codant pour l’hémagglutinine : pour être active cette protéine doit être coupée en 2 par une enzyme de l’intestin. Quelques virus aviaires H5 et H7 acquièrent une mutation qui ajoute un ou plusieurs acides aminés au site de clivage, permettant à l’hémagglutinine d’être activée par les protéases. Cette mutation existe chez H5N1 mais n’est pas retrouvée dans le virus de 1918. * L’autre mutation ayant un effet marqué sur la virulence virale touche le gène codant pour la neuraminidase. Le changement d’un seul acide aminé semble permettre au virus de se répliquer dans de nombreux tissus de l’organisme. Cette mutation n’a pas été retrouvée dans le virus de 1918. L’analyse génétique des hémagglutinines et neurominidase du virus de la grippe espagnole n’a pas permis d’expliquer la virulence de ce virus. * La protéine virale NS1 est connue pour empêcher la production d’interféron de type I (système précoce d’alerte que les cellules utilisent pour déclencher une réaction immunitaire contre les virus). Le virus de 1918 possédait ce gène. Mais, en 2004, des chercheurs américains ont transféré plusieurs gènes du virus de la grippe espagnole à un virus infectant les souris. Ce virus hybride se révéla létal pour les souris. L’expérience fut reconduite avec un virus grippal humain. Alors que le virus grippal humain est bénin pour les souris, le virus recombinant (hybride) fut très virulent. Des expériences récentes, testant séparément les gènes des hémagglutinines et neuraminidases de ce virus, ont montré que seul l’hémagglutinine de 1918 déclenche une réaction immunitaire intense. Ceci suggère, pour des raisons inconnues, que cette protéine aurait joué un rôle fondamental dans la virulence du virus de 1918. frochot Page 3 16/04/2017 Où dorment ces virus pendant des années ? D – Les hôtes 1 – Les oiseaux Les oiseaux, appartenant à des ordres variés (canards, poules, dindes, cailles, cormorans, albatros, macareux, pétrels) aussi bien en Asie qu’en Océanie, Europe et Amérique du Nord, seraient les hôtes originaux des virus grippaux, servant de réservoirs pour tous les sous-types de virus A. De nombreux canards sont porteurs sains de l’« influenza aviaire », mais dans le cas du H5N1, la virulence est telle que même les anatidés tombent malades. Fig 4 : Carte des flux migratoires des oiseaux (La recherche n°393 Janvier 06) Quel rôle jouent les oiseaux migrateurs dans la propagation du virus H5 N1 ? Après nidification, les espèces migratrices commencent leur déplacement, font des pauses au cours desquelles elles côtoient d’autres espèces. Les zones de repos favorisent les concentrations : les jeunes, qui constituent une portion importante des oiseaux, n’ont pas été en contact avec beaucoup d’agents pathogènes. Leurs défenses immunitaires sont moins efficaces que celles de leurs parents. Ils sont donc très sensibles aux infections virales. Ces grandes concentrations favorisent la transmission entre individus de la même espèce ou non, migrateurs et sédentaires et même domestiques. Les volailles sont les intermédiaires entre les migrateurs sauvages et les autres animaux domestiques dont le porc qui peut être infecté par les virus aviaires. Certaines espèces (oies à tête barrée, goéland ichthyaète, mouette du tibet) seraient contaminées par le H5N1 : 1500 oiseaux ont été trouvés morts en Chine (lac de Quinghai). En Camargue, dans la Dombes et les étangs de Loire Atlantique, sites majeurs en Europe des oiseaux migrateurs, l’apparition du H5N1 est surveillée. frochot Page 4 16/04/2017 Tous les oiseaux porteurs du virus sont retrouvés morts ce qui indique que la forme hautement pathogène tue les oiseaux en quelques jours (48h), sans qu’ils aient le temps de propager le virus sur des longues distances. Mais les foyers grippaux ayant suivi le trajet de transsibérien, le risque est lié aussi au commerce des oiseaux (2 aigles importés de Bangkok, infectés par le H5N1, ont été interceptés à la frontière belge) ou par des produits infectés transportés par l’homme. Ce risque est confirmé par les foyers découverts dans les élevages au Nigéria, loin de toute zone humide fréquentée par les migrateurs : le commerce et l’importation de volaille est le principal vecteur de la grippe aviaire. L’arrivée du virus en Afrique démontre que le développement des échanges commerciaux et l’insuffisance des contrôles sanitaires sont à l’origine de l’extension de l’épizootie dans le monde. 2 – Les félins Quelques cas ont été reportés chez le chat domestique et des félins en captivité en Septembre 05, espèces pourtant réputées résistantes aux virus de l’infuenza de type A. La contamination se ferait par contact direct, par voie respiratoire et par consommation de nourriture contaminée. III – Les risques d’une pandémie Les épidémies étant récurrentes, leur retour est probable. Mais le risque est lié à la nature des virus grippaux : Ils acquièrent des propriétés en se réassociant les uns avec les autres et se maintiennent dans des animaux impossibles à éradiquer. Nos conditions de vie favorisent largement la transmission : élevages intensifs, promiscuité des grandes villes et transports aériens. A – Mécanismes de variation des virus grippaux 1 – Glissement antigénique Les mutations de gènes codant pour les protéines de surface (site antigénique) provoquent des variations mineures du virus : le nouveau variant restant proche du virus précédent, l’immunité acquise, lors d’une grippe contractée précédemment, protégera contre le nouveau virus. Pour la grippe espagnole, la jeune population (35 ans) fut plus touchée que les individus âgés. Pour l’hémagglutinine, ce taux de mutation est 1000 fois supérieur à celui d’un gène de mammifère. Mais l’accumulation des mutations entraîne une différence antigénique qui aboutit à une moindre reconnaissance du nouveau virus par le système immunitaire. Les souches vaccinales doivent être changées plus ou moins régulièrement pour être efficaces Epidémie mineure 2 – Cassure Une protéine antigénique est remplacée par une autre : le nouveau virus est différent des virus circulant précédemment. L’immunité préexistante ne protège pas. Le vaccin préparé avec les souches préexistantes ne protège pas Pandémie. 3 – Réémergence d’un virus ancien PB : Comment les virus aviaires s’adaptent-ils à l’homme ? B – Adaptation du virus à l’homme Les virus d’oiseaux, s’ils sont capables d’infecter les cellules humaines, se répliquent mal chez l’homme et se transmettent mal d’un individu à l’autre. frochot Page 5 16/04/2017 Pour qu’un virus aviaire déclenche une pandémie, il ne lui suffit pas d’être enveloppé d’antigènes inconnus pour les populations humaines, mais il doit aussi être doté d’une bonne capacité à se répliquer chez l’homme. 1 – Homme –Porcs –Oiseaux Les virus aviaires (H1N1, H3N2) et les virus humains circulent chez le porc. Le porc sert de creuset évolutif, de maillon interspécifique et de conservatoire de virus humains. Les réassortiments de gènes viraux chez le porc peuvent aboutir à l’émergence de nouveaux virus hybrides pouvant s’adapter à l’homme. A l’occasion d’une co-infection d’un porc par un virus humain et un virus aviaire, les brins d’ARN indépendants peuvent se recombiner et former une particule virale hybride. Le virus hybride peut emprunter les gènes « d’adaptation » à l’homme et les gènes codant pour l’hémagglutinine et la neurominidase de virus aviaires. Dans ce cas, ce virus nouveau conserve sa capacité de réplication chez l’homme et ne rencontre pas de défense immunitaire spécifique car les populations humaines ne possèdent pas d’AC spécifiques contre les protéines de surface des virus aviaires. Fig 5 : Le porc, creuzet évolutif (PLS n°317 Mars 04) 2 – Homme – Oiseaux Le virus H5N1 est purement aviaire et peu adapté à l’homme. Seules des sources très contaminantes (volailles) sont capables de contaminer les hommes, les quels ne se contamineraient pas entre eux. La suppression de la source contaminante fait disparaître le danger. Les modes de transmission sont : - par voie aérienne - par contact direct : avec les sécrétions respiratoires, les matières fécales des animaux malades - par contact indirect : par l’exposition à des matières contaminées (nourriture, eau, matériel, main, vêtements souillés) frochot Page 6 16/04/2017 IV – La vaccination A – Le vaccin La technique traditionnelle pour fabriquer un vaccin (inoculation du virus à des œufs, multiplication virale, purification et virus tué) ne fonctionne pas car le H5N1 tue les œufs. La génétique inverse à base de plasmides, en projet, permet la fabrication de virus grippaux : - On réalise des copies d’ADN du(es) gène(s) provenant des souches, existant normalement sous forme d’ARN, - ces copies sont insérées dans un plasmide, - les plasmides porteurs du gène sont insérés dans des cellules, - celles-ci fabriquent alors des virus grippaux ne comprenant que les combinaisons de gènes souhaitées Ces manipulations des gènes viraux permettraient de retirer ceux qui le rendent létal. En 2005, 8000 doses ont été fournies et 450 volontaires en prennent pour le premier essai clinique. 1 – Les vaccins anti-H5N1 Les vaccins anti-H5N1 sont disponibles pour les animaux (vaccination de certains élevages) Ils sont étudiés pour l’homme dans l’espoir qu’un tel vaccin puisse avoir (dans quelle limite ?) un effet protecteur contre une souche pathogène pour l’homme, dérivée du H5N1. Le virus est moyennement immunogène. Il faut donc, pour que le vaccin, soit efficace : - fournir beaucoup d’antigènes viraux or les capacités pour les produire sont limitées. - intensifier les réponses immunitaires grâce à un adjuvent qui stimule la fabrication d’AC anti-H5N1. 2 – Les vaccins qu’il faudrait pratiquer Le projet est de fabriquer un vaccin prototype et de l’adapter à la souche virulente susceptible d’apparaître et différente du H5N1 : - il faut 18 mois pour fabriquer le vaccin prototype, - une semaine pour obtenir la variante correspondant à l’agent pathogène circulant, - 3 à 6 mois (délai incompressible) pour réaliser la fabrication industrielle. - Rappel : La pandémie la plus meurtrière fut la grippe « espagnole » qui fit entre 1918 et 1919 entre 20 à 50 millions de morts. Ce vaccin pourrait protéger contre le nouveau virus, responsable de la pandémie qui ne reste qu’une crainte pour l’instant. La capacité mondiale est aujourd’hui de 900 millions de doses soit 18% des besoins pour répondre à une pandémie. En effet seuls certains pays sont en mesure de produire ce vaccin. B – Les problèmes de production 1 – En France Evaluation des capacités vaccinales en France et les besoins pour répondre à une épidémie grippale saisonnière : Pour couvrir 80% de la population Personnes âgées frochot Etat actuel des vaccinations 11 millions des doses 67 % sont Page 7 Projet 16 millions de doses 75 % Doses supplémentaires Déficit de 5 millions Augmentation de 500 000 16/04/2017 Personnes atteintes de pathologies respiratoires remboursées à 100% Personnes atteintes de pathologies respiratoires non remboursées à 100% Professionnels de la santé Reste de la population vaccinées 50% sont vaccinées 75% 12 à 26% sont vaccinées 75% 18% sont vaccinés 30% 9% sont vaccinées 15% (moyenne européenne) doses Augmentation de 1,4 à 2,1 millions de doses Augmentation de 250 000 de doses Augmentation de 2 millions de doses Le fait d’aligner la couverture vaccinale française sur les moyennes observées en Allemagne et au Royaume uni permettrait de disposer en France des capacités de production nécessaires. Mais, dans le cas de la pandémie crainte, ces chiffres seront-ils valides ? 2 – Echelle mondiale Le nombre de pays pouvant produire le vaccin est restreint : japon, Etats-Unis, Canada, Australie et Europe occidentale (assurant 80% de la demande mondiale). En cas de pandémie, la capacité de production est trop faible par rapport à la demande mondiale. Ces pays seraient dans l’obligation de choisir entre respecter leurs engagements internationaux ou servir en priorité la population nationale. La seule solution est prévoir dès maintenant pour éviter de se retrouver à devoir refuser les vaccins aux pays pauvres en situation sanitaire catastrophique. B – Les antiviraux : Tamiflu (oseltamivir) produit par « Roche » Son efficacité est relative, certaines souches de H5N1 lui sont résistantes. Il agit contre tous les virus grippaux à condition d’être pris dans les 6 heures qui suivent l’apparition des symptômes. Il réduit la sévérité des symptômes de 36% et prévient à 67% les complications de la maladie. Il est inefficace au bout de 48h. Il présente des effets secondaires … : 12 enfants sont morts en Novembre 05 suite à la prise de ce médicament, 32 cas de troubles psychiatriques. Une enquête est engagée. Rien ne prouve que le mutant craint y sera sensible. En tout état de cause, il ne sert à rien de faire des stocks personnels et surtout, il ne faut pas en prendre à tort et à travers (notamment en prophylaxie) car cela augmenterait le risque que le virus pandémique soit d’emblée résistant et on ne disposerait de rien pour traiter les personnes les plus fragiles. (Le Zanamivir : Cet autre produit est plus difficile à prendre). Conclusion Le virus H5N1 n’est pas « à priori » plus dangereux qu’un autre à l’échelle globale même s’il cause des infections entraînant une mortalité particulièrement élevée. En revanche l’avenir dépend du hasard des réassortiments géniques, qui pourrait créer un mutant pandémique, par acquisition simultanée de : - la capacité de leurrer efficacement le système immunitaire humain, frochot Page 8 16/04/2017 - la capacité de se transmettre de personne malade à personne saine comme ce fut le cas pour la grippe espagnole. Synthèse réalisée par Brigitte FROCHOT (Lycée Charles de Gaulle, Dijon) Bibliographie : La recherche n°393- Janvier 2006. p 42 à 45 de Sophie Coisne La recherche n° 385 – Avril 2005. p 53 à 56 de Mathieu Nowak et p 57 à 58 de Claude Le Pen Pour la science – Mars 2004. p 30 à 37 de Jean-Claude Manuguerra Pour la science –dossier- Janvier/Mars 2006. de Jeffrey Taubenberger, Ann Reid et Thomas Fanning. p 48 à 55. France nature environnement –communiqué de presse du 20.01.06 Courrier de la nature n° 224. Janvier/Février 06 de Alain Jean Remerciements au professeur Henri Portier, chef de service des maladies infectieuses au CHU de Dijon, pour sa relecture et ses remarques frochot Page 9 16/04/2017