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CHAPITRE I : HYPOTALAMUS – HYPOPHYSE – STRESS I. L’AXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSAIRE I. 1. Anatomie du complexe hypothalamo-hypophysaire I. 1. A. La barrière hémato-encéphalique, l’hypothalamus a) La barrière hémato-encéphalique Au départ, le système nerveux correspond au tube neural. Il reste des vestiges de ce tube : ce sont les ventricules. Ces ventricules sont remplis de liquide céphalo-rachidien. Il y a des interactions entre le sang, le liquide céphalo-rachidien et le liquide interstitiel qui baigne les cellules. Le passage entre ces différents compartiments est soumis à des règles qui correspondent à la barrière hémato-encéphalique. SANG Cellules Ailleurs dans le corps, entre les cellules épithéliales, il y a des espaces qui permettent des échanges entre les cellules et le sang. Au niveau du cerveau, les cellules sont collées les unes aux autres. Autour de l’épithélium, il y a une deuxième barrière constituée par des terminaisons de cellules gliales : les astrocytes. Astrocytes SANG Donc les échanges ne peuvent pas se faire au hasard, seules certaines molécules petites et solubles dans les lipides pourront traverser librement les parois (ex : les hormones stéroïdes ou thyroïdiennes passent alors que les protéines et des peptides ne peuvent pas passer). Ce dispositif est appelé : barrière hémato-encéphalique. 1 Encéphale HPT (Hypothalamus) Hypophyse circulation générale La porte de sortie entre ce système et le milieu sanguin va être constituée par ce complexe car l’hypothalamus communique librement par voie sanguine et par voie nerveuse avec l’hypophyse. b) L’hypothalamus Polycopié – Fig. 1 p. 8 : Coupe sagittale d’un encéphale humain L’hypothalamus se trouve à la base du 3ème ventricule. Il est dans une région très basale du cerveau. En fait, l’hypothalamus entoure le 3ème ventricule. Cette région est délimitée : à l’avant par le chiasma optique (croisement des fibres optiques) à l’arrière par les corps mamillaires L’hypothalamus se prolonge ventralement, on appelle ce prolongement : tige hypophysaire qui se termine par l’hypophyse. Dans l’hypothalamus, on trouve des cellules nerveuses, des cellules endocrines et des cellules gliales qui vont servir de support pour assurer le maintien des autres cellules. Dans les cellules nerveuses, on va trouver des somas, des axones et des fibres de projection. Les cellules nerveuses sont regroupées en petites unités qui sont appelées noyaux ( soma) Les cellules vont être réparties par sous-unités. Polycopié Fig. 2 p. 8 : Hypothalamus (principaux noyaux hypothalamiques) et hypophyse ; vue sagittale Polycopié Fig. 3 p. 9 : Vue frontale Dans l’hypothalamus, il y a une circulation sanguine et en particulier un système porte qui va relier la base de l’hypothalamus à l’hypophyse. C’est le système porte hypothalamo-hypohpysaire. Polycopié Fig. 4 p. 9 : L’hypophyse, ses relations avec l’hypothalamus Parmi les cellules endocrines, on va trouver deux types de cellules : Les éléments parvocellulaires : ce sont des cellules neuroendocrines dont le soma se trouve dans l’hypothalamus et qui envoient leurs axones dans la région où se trouve le système porte (région de l’éminence médiane) Les éléments magnocellulaires : qui commencent dans l’hypothalamus et qui se terminent dans l’hypophyse. Ils se trouvent uniquement dans deux types de noyaux : Noyaux paraventriculaires Noyaux supraoptiques L’hypothalamus est à la fois un centre nerveux et une structure qui libère des hormones. C’est le centre qui commande le système nerveux végétatif ortho et para sympathique. 2 L’hypothalamus est en connexion avec d’autres structures nerveuses : La formation réticulée (système veille/sommeil) Le thalamus (relais pour les informations sensorielles) Le système limbique (régulation des émotions) Le cortex Polycopié Fig. 5 p. 10 : Relations entre l’hypothalamus et les autres structures du SNC et avec l’hypophyse Tout cet ensemble est activé lors d’une émotion : ce sont des sensations subjectives et en même temps des modifications de comportement ou des modifications viscérales (réponses somatiques). Pour que la réponse de l’organisme soit cohérente, il faut que tout ce système soit en interaction. L’hypothalamus contient des noyaux qui sont impliqués dans la prise alimentaire. Par l’expérience, on a montré que c’est l’aire hypothalamique latérale qui est impliquée dans l’attitude alimentaire : Si on stimule l’aire hypothalamique latérale : sentiment de faim et agressivité de prédation Si on détruit l’aire hypothalamique latérale : l’animal peut devenir anorexique Si on stimule un des noyaux ventraux médians : cela arrête la prise alimentaire Si on détruit tous les noyaux ventraux médians : l’animal de vient boulimique On en déduit que : L’aire hypothalamique latérale est l’aire de la faim Les noyaux médians ventraux sont l’aire de la satiété Ce n’est pas aussi simple parce qu’il u a des interactions entre ces centres mais ceux-ci jouent un rôle de relais dans la prise alimentaire. I. 1. B. L’hypophyse Polycopié Fig. 4 p. 9 : L’hypophyse, ses relations avec l’hypothalamus Elle se trouve en dessous de l’hypothalamus. C’est une petite structure (\\ pois chiche). Il y a deux parties : L’avant : c’est l’hypophyse antérieure ou adénohypophyse ou encore ante-hypophyse L’arrière : c’est l’hypophyse postérieure ou neurohypophyse ou encore posthypophyse a) Embryogenèse A 22 jours, l’épiblaste va donner l’épiderme et le neuroblaste va donner le système nerveux. Il y a un tissu nerveux qui va former un diverticule vers le bas et un diverticule épiblastique qui va remonter vers le haut (42 jours). A 2 mois, il y a une partie de l’épiblaste qui a pris son autonomie et qui s’est séparée. A l’âge de 4 mois, la partie nerveuse s’est creusée et forme le 3ème ventricule et dessus, s’est collée la partie de l’épiblaste qui s’était désolidarisée. On trouve : l’ébauche de l’adénohypophyse et celle de la neurohypophyse. b) La neurohypophyse La neurohypophyse est une structure nerveuse et c’est un prolongement de l’hypothalamus. On va trouver des fibres nerveuses non-myélinisées et des terminaisons nerveuses ainsi que des cellules gliales et des vaisseaux sanguins. Ces fibres et ces terminaisons sont les axones et les terminaisons axonales des éléments magnocellulaires. 3 Dans la neurohypophyse, on ne trouve pas de cellules capables de synthétiser des hormones. En fait, la neurohypophyse est un lieu de stockage d’hormones qui vont être fabriquées plus haut, dans l’hypothalamus par les somas des magnocellulaires. c) L’adénohypophyse Dans l’adénohypophyse, on va trouver des cellules endocrines qui ne sont pas des cellules nerveuses et qui sont capables de fabriquer des hormones, des cellules de soutien (gliales) et des vaisseaux sanguins. Par contre, il n’existe pas de relation nerveuse entre l’hypothalamus et l’adénohypophyse. Donc les relations entre les deux structures vont se faire uniquement par voie sanguine au moyen du système porte hypothalamo-hypophysaire. Polycopié Fig. 4 p. 9 : L’hypophyse, ses relations avec l’hypothalamus Le système porte est un ensemble de vaisseaux sanguins qui vont relier l’hypothalamus et l’adénohypophyse. Le sang vient de l’extérieur. Dans la base de l’hypothalamus, il y a un réseau de capillaires puis il y a des vaisseaux qui vont descendre dans l’adénohypophyse jusqu’aux cellules endocrines. Les parvocellulaires vont libérer des hormones et ces hormones vont pouvoir descendre par les vaisseaux. Ces hormones vont arriver au niveau des cellules de l’adénohypophyse et vont aller stimuler les cellules de l’adénohypophyse (inhibition ou excitation). Ces cellules vont réagir soit en libérant ou en arrêtant de libérer des hormones. Pour l’essentiel, le sang circule de l’hypothalamus vers l’hypophyse mais une petite partie remonte du bas vers le haut. RESUME : Entre hypothalamus et neurohypophyse, il y a communication par voie nerveuse. Entre hypothalamus et adénohypophyse, il y a communication par voie sanguine. I. 2. Fonctionnement de l’axe hypothalamo-hypophysaire I. 2. A. Hypothalamus et hypophyse postérieure (neurohypophyse) La neurohypophyse n’est pas capable de produire des hormones. L’hypothalamus produit deux hormones qui sont stockées dans la neurohypophyse : L’ocytocine L’hormone antidiurétique Ce sont des hormones très proches du point de vue de leur structure (9 acides aminés avec 7 en commun : peptides) L’ocytocine est impliquée dans l’accouchement. Elle permet les contractions de l’utérus et lors de la tétée permet l’éjection du lait. L’hormone antidiurétique s’oppose à la diurèse (c’est-à-dire à la production d’urine). Elle va permettre de retenir l’eau au niveau des reins. Lorsqu’on manque de cette hormone, on développe un diabète insipide (pour le diabète sucré lié au pancréas). 4 I. 2. B. Hypothalamus et hypophyse antérieure (adénohypophyse) Si on lèse l’adénohypophyse : Si le sujet est jeune (pas mature) il va cesser de grandir et ses organes génitaux vont cesser de grandir. Si le sujet est âgé, il sera atteint de stérilité ou d’impuissance. Chez tous les sujets, on va observer une régression, atrophie, de la glande thyroïde et une atrophie des corticosurrénales L’adénohypophyse intervient dans les phénomènes de croissance, stimule le fonctionnement des gonades, de la thyroïde et des corticosurrénales. Si on greffe l’adénohypophyse ailleurs, on observe les mêmes troubles. Donc, pour fonctionner correctement, elle doit être en place et doit être en relation avec l’hypothalamus. Polycopié Tab. 1 p. 10 : Les hormones de l’adénohypophyse, leur contrôle et leurs effets. Si on fait une coupe de l’adénohypophyse, on trouve des cellules qui produisent des hormones peptidiques et protéidiques : Les cellules somatotropes qui produisent de la GH (hormones de croissance). Les cellules lactotropes qui produisent de la PRL (prolactine) qui permet la fabrication du lait maternel. Les cellules corticotropes qui produisent de l’ACTH (hormones corticotropes) qui stimule les corticosurrénales (impliquées dans le stress). Les cellules thyréotropes qui produisent de la TSH (hormones thyréotropes) qui agit sur la thyroïde. Les cellules gonadotropes qui produisent ma LH (hormone lutéinisante) et la FSH (hormone folliculo-stimulante) qui vont aller stimuler les gonades. D’une espèce à l’autre, les hormones sont différentes, il y a une spécificité d’espèce. Plus les espèces sont proches et plus les hormones se ressemblent. L’étude de ces ressemblances peut permettre de faire l’arbre généalogique des espèces. La production et la libération de ces hormones vont être régulée au niveau central et au niveau périphérique. a) Régulation au niveau central C’est au niveau de l’hypothalamus qu’on va trouver des hormones qui vont commander la libération des hormones de l’hypophyse. Dans l’hypothalamus, il y a des cellules neuroendocrines (éléments parvocellulaires) qui vont libérer les hormones qui transiteront par le système porte afin de stimuler les cellules de adénohypophyse qui vont à nouveau libérer d’autres hormones. Hypothalamus Système porte Adénohypophyse Hormones 5 Polycopié Tab. 1 p. 10 : les hormones de l’adénohypophyse, leur contrôle et leurs effets La CRH permet la libération de l’ACTH La TRH permet la libération de la TSH La GnRH permet la libération de FSH et LH La PIF provoque l’inhibition de la Prolactine Les hormones somatocrines (+) permettent la libération de GH Les hormones somatostatines (-) entraînent l’inhibition de la GH b) Régulation au niveau périphérique Le frein se fait par le biais des hormones libérées par les glandes endocrines périphériques. L’ACTH, la TCH ou la FSH vont aboutir à une libération d’hormones par des glandes périphériques. Or ces hormones sont de petites tailles et liposolubles donc ce sont des hormones qui sont capables de traverser la barrière hémato-encéphalique et donc d’agir au niveau central c’est-àdire de l’hypothalamus. Polycopié Fig. 7 p. 11 : Schéma d’ensemble du système hypothalamo-hypophyso-surrénalien Au niveau de l’adénohypophyse, il y a production de l’ACTH. L’hormone corticotrope va passer dans la circulation sanguine générale et va aller stimuler les corticosurrénales qui vont produire le cortisol. Au niveau de l’hypothalamus, il y a des parvocellulaire qui libèrent de la CRH qui passe par le système porte pour aller stimuler l’adénohypophyse. Les glucocorticoïdes sont libérés dans la circulation sanguine générale et il y a une partie du cortisol qui remonte et va venir au contact des cellules de adénohypophyse et au niveau de l’hypothalamus en traversant la barrière hémato-encéphalique. On trouve des récepteurs au cortisol dans l’adénohypophyse et dans l’hypothalamus. Ils vont jouer un rôle de frein sur la libération de CRH et de l’ACTH. Ce système de frein est appelé rétrocontrôle (feed-back), la plupart du temps ce rétrocontrôle est négatif donc a un effet de frein. Le rétrocontrôle long : ce rétrocontrôle qui se fait par des organes périphériques s’appelle rétrocontrôle long. La rétroaction principale se fait au niveau de l’hypothalamus. Le rétrocontrôle court : il existe aussi un rétrocontrôle court : il y a une petite partie d’ACTH qui pourrait remonter de l’adénohypophyse à l’hypothalamus pour exercer également un frein. Le rétrocontrôle ultracourt : c’est l’hormone qui revient sur elle-même. Lorsqu’il y a trop d’hormones, la cellule arrête d’en libérer. Si une cellule réagit à ses propres hormones c’est qu’elle a des récepteurs à ses propres hormones. II. L’AXE HYPOTHALAMO-HYPOPHYSO-SURRENALIEN, LE STRESS II. 1. Les surrénales II. 1. A. La cortico-surrénale, ses hormones Chaque surrénale est composée de deux parties : La médulo-surrénale : partie centrale (ou médula) La cortico-surrénale : partie périphérique (ou cortex) 6 D’un point de vue embryologique, le cortex vient du même tissu que les gonades (le mésoblaste), c’est pourquoi on trouve dans ces deux structures des hormones apparentées : les stéroïdes. La médula a pour origine un tissu nerveux et particulièrement une structure qui appartient au système orthosympathique. Il y a une innervation de la médula par contre, il n’y a aucune innervation au niveau du cortex qui devra donc communiquer par voie sanguine. Polycopié Fig. 6 p. 10 : Situation des surrénales L’aorte amène le sang et la veine cave récupère le sang qui vient des reins. La cortico-surrénale produit des hormones que l’on appelle des corticoïdes ou corticostéroïdes. Les hormones qui sont libérées peuvent être regroupées en trois catégories : Les gluco-corticoïdes : elles ont un rôle dans la régulation du métabolisme du glucose. Le cortisol est l’hormone principale chez l’homme. Chez l’animal c’est le corticostérone. Les minéralo-corticoïdes : elles vont réguler le taux de certaines substances minérales comme le sodium (Na) et le potassium (K). Cette fonction est une fonction vitale. Le minéralo-corticoïde principal est l’aldostérone. Le problème est que ces hormones se ressemblent et donc elles peuvent en partie se remplacer et échanger leurs fonctions mais en étant moins efficaces. Les androgènes surrénaliens : ce sont des substances masculinisantes, donc des substances qui ont les mêmes effets que la testostérone. On ne sait pas à quoi ils servent toutefois, s’il y a une surproduction : chez l’homme cela n’entraîne pas de problème mais chez la femme, il peut y avoir développement d’une pilosité masculine (« femme à barbe »). II. 1. B. Le cortisol, ses fonctions Le cortisol est une hormone stéroïde qui est petite et passe les membranes mais de dégrade rapidement quand elle est isolée. Donc 95 % du cortisol a une forme liée et 5 % une forme libre. Le cortisol se lie avec une protéine qui s’appelle la transcortine. a) L’action sur le métabolisme du glucose et sur celui des lipides Lorsqu’on mange, on ingère du sucre (glucides), des lipides et des protéines. Ces éléments vont se dégrader pour donner des éléments simples qui seront intégrés dans les cellules. Les glucides donnent le glucose : c’est le carburant qui va être l’énergie indispensable au fonctionnement des cellules (particulièrement des cellules nerveuses). Les lipides donnent les acides gras : c’est une forme de carburant mais qui ne peut pas être utilisé par les cellules nerveuses. Les protéines et les peptides donnent les acides aminés : ils vont servir aux cellules pour fabriquer leurs propres protéines (\\ matériaux de construction). Ces matières premières vont être incorporées ou transformées sous forme de réserves. L’hormone principale qui permet la mise en réserve est une hormone du pancréas qu’on appelle l’insuline. Le glucose va être incorporé au niveau des cellules du foie et au niveau des cellules musculaires. Il va y avoir fabrication du glycogène (ce sont des molécules de glucose collées les unes derrière les autres). L’insuline va favoriser la production de glycogène. Les acides gras vont se placer dans les tissus adipeux et dans les graisses. Il y a une deuxième phase qui consiste à récupérer ces éléments et à les réintégrer dans la circulation. Le pancréas produit une autre hormone, le glucagon, qui va permettre la dissolution des tissus adipeux en libérant les acides gras et va s’attaquer aux glycogènes du foie afin de permettre la libération de glucose. 7 Le cortisol va permettre la transformation des acides aminés en glucose et favoriser ainsi l’apport en carburant. Cela se passe au niveau du foie et s'appelle la néoglucogenèse. Le cortisol favorise également la fonte des réserves de graisse : c’est la lipolyse. Ces effets se font même pour des doses très faibles de cortisol. b) L’action catabolique C’est une action sur le catabolisme c’est-à-dire sur la destruction de certaines molécules. C’est uniquement avec des doses très fortes en cas de stress intense, de malnutrition ou de longues périodes de jeune. S’il y a un besoin emportant de carburant, le cortisol peut transformer les acides aminés en glucose. L’organisme va sacrifier ses protéines musculaires pour produire du glucose. Il va y avoir une fonte musculaire qui va permettre une fabrication d’acides aminés et de glucose. Tout cela grâce au cortisol. Le cortisol intervient donc dans des situations critiques. c) L’action anti-inflammatoire ou anti-immunitaire L’inflammation c’est une défense de l’organisme contre l’agression par des virus ou des bactéries. Les tissus qui sont attaqués libèrent des substances chimiques et notamment un médiateur, l’histamine, qui va permettre un renforcement local de la circulation sanguine et donc une arrivée plus importante de globules blancs qui sont les agents de la défense immunitaire. Le problème est que cette réaction peut être excessive et devenir un danger. Ex 1 : les rhumatismes au niveau des articulations L’action du cortisol va permettre de freiner cette inflammation. Il permet de limiter la réponse immunitaire (effet anti-immunitaire). En aucun cas il ne répond à l’agression. C’est pourquoi on a mis en place, vers 1950, un médicament, la cortisone qui va avoir le même effet que le cortisol et donc diminuer les rhumatismes. Le problème est que si on arrête brutalement le traitement, on baisse son taux naturel de production de cortisol (rétrocontrôle). Ex 2 :C’est aussi utilisé pour la sclérose en plaque qui correspond à un fonctionnement excessif du système immunitaire. II. 1. C. Relations entre la cortico-surrénale, l’adénohypophyse et l’hypothalamus Polycopié Fig. 7 p. 11 : Schéma d’ensemble du système hypothalamo-hypophyso-surrénalien An niveau de l’hypothalamus, il y a libération de CRH qui stimule la production d’ACTH. En fait, l’adénohypophyse produit la Pro-Opio-Méla-Cortine (POMC) qui est une grosse molécule qui va être scindée pour donner : L’ACTH La -endorphine La -endorphine va se fixer sur les récepteurs opiacés c’est une morphine endogène. La endorphine va inhiber les messages douloureux. Elle va être libérée en même temps que l’ACTH et en quantité importante lors d’un grand stress. Ces hormones sont produites suivant un rythme qui tourne autour de 24 heures : c’est un rythme circadien. Ce rythme se trouve déséquilibré dans les cas de dépression nerveuse. Dans ces cas, les gens produisent beaucoup de gluco-corticoïdes. On s’aperçoit que dans ce cas, le frein central (rétrocontrôle) est défaillant donc le système s’emballe. Les traitements qui améliorent l’état des personnes permettent à ce système de mieux fonctionner. 8 II. 1. D. Le système nerveux végétatif, la médulo-surrénale, ses hormones La partie centrale de la surrénale est innervée et elle fait partie du système orthosympathique. Il y a le système nerveux central et le système nerveux périphérique (moelle épinière – 31 paires et nerfs rachidiens – 12 paires). Dans le système nerveux périphérique, il y a aussi deux sousensembles : Le système nerveux somatique : celui qui va innerver les muscles striés c’est-à-dire ceux qui permettent la motricité. Le système nerveux végétatif : celui qui va innerver le cœur, les viscères… Dans le système nerveux végétatif, on distingue : Le système nerveux orthosympathique Le système nerveux parasympathique Ce sont des systèmes antagonistes c’est-à-dire que si l’un accélère, l’autre freine. Le système orthosympathique prépare à l’action et le système parasympathique est lié au repos quand on va emmagasiner de l’énergie. Polycopié Tab. 2 p. 14 : Différence entre les deux systèmes efférents : le système nerveux somatique et le système nerveux végétatif. Le système nerveux somatique a pour caractéristiques : 1 seul neurone Innerve les muscles squelettiques Toujours excitateur de l’effecteur Libère de l’Ach (acétylcholine) Le système nerveux végétatif a pour caractéristiques : 2 neurones qui se connectent au niveau d’un ganglion Innerve les muscles lisses, le cœur et les cellules glandulaires Peut produire une excitation ou une inhibition Libère de l’Ach ou de l’AD (adrénaline) ou de la NA (noradrénaline) au niveau de l’effecteur. Polycopié Fig. 8 p. 12 : Organisation des voies efférentes somatiques et végétatives Polycopié Fig. 9 p. 13 : Spécificité e la médullo-surrénale au sein du système nerveux orthosympathique Au niveau de la cellule de la médulo-surrénale, il y a libération des mêmes substances mais elles sont directement libérées dans le sang, donc ce sont des hormones : 10 à 20 % de NA (noradrénaline) 80 à 90 % de Ad (adrénaline) L’adrénaline est une substance dérivée de la noradrénaline. Elle va pouvoir s’adresser à un groupe de cellules plus grand que la noradrénaline car elle circule dans le sang. L’adrénaline est libérée au moment du stress. Elle va favoriser la libération de glucose à partir du glycogène et va permettre la fonte des réserves adipeuses. C’est une mise à disposition de carburant. Donc l’adrénaline rejoint ici les fonctions du cortisol. L’adrénaline va également stimuler la circulation sanguine en permettant un apport en oxygène et en glucose au niveau du cerveau et des muscles. 9 L’adrénaline et la noradrénaline doivent se fixer sur des récepteurs pour agir. Il y a deux grandes catégories de récepteurs : Les récepteurs Les récepteurs Ces récepteurs vont induire des effets qui peuvent être diamétralement opposés : Si fixation sur les récepteurs : contraction des muscles et fermeture des vaisseaux c’est-à-dire une vasoconstriction. Si fixation sur les récepteurs : relâchement des muscles qui entourent les vaisseaux sanguins c’est-à-dire une vasodilatation. La NA se fixe plutôt sur les récepteurs et la AD sur les récepteurs mais s’il y a beaucoup de AD, elle peut se fixer sur les récepteurs et donc produire l’effet opposé. Dans le corps, on trouve des récepteurs plutôt à la périphérie et des récepteurs au niveau central. II. 2. Le stress II. 2. A. La théorie du stress : Walter CANNON, Hans SELYE et le Syndrome Général d’Adaptation a) Waler CANNON Il travaille aux USA dans les années 1930 et va utiliser des protocoles expérimentaux dans lesquels des souris sont mises en présence d’un congénère ou de l’image et de l’odeur d’un prédateur. Il fait des lésions de la médullo-surrénale. Il constate que les animaux qui ont subi ces lésions sont moins bien adaptés. Pour survivre dans des conditions hostiles, il est nécessaire d’avoir une médullo-surrénale. Elle sert à réagir dans ces circonstances là. CANNON emploie le mot de stress dès 1914. Il parle de stress émotionnel pour parler des contraintes dans lesquelles il met ces animaux (A l’origine le stress correspond à une mesure en métallurgie : c’est la charge à laquelle le métal se rompt). b) Hans SELYE Il travaille au Canada dans les années 1935/36. Il va s’intéresser à l’existence de nouvelles hormones. Il prend des organes et les broie et injecte les extraits à d’autres animaux. Il était d’une grande rigueur scientifique et d’une grande honnêteté intellectuelle mais il était assez maladroit. Il fait ces expériences d’injection et s’aperçoit que tous ces animaux injectés présentent une hypertrophie des cortico-surrénales. Il constate aussi que les animaux présentent à l’inverse une atrophie des organes qui stockent les lymphocytes (en particulier dans le thymus) c’est-à-dire que le système immunitaire a l’air assez affaibli. Il voit une ulcération du tube digestif. Il avait un groupe contrôle. Or chez ce dernier on trouve exactement les mêmes symptômes. Il met alors ces animaux dans des conditions défavorables et constate que chaque fois on retrouve ces catégories de symptômes. Il en conclut qu’il n’observe pas l’effet d’une hormone mais une réponse générale non spécifique de l’organisme à un agent agresseur. Il décrit une réponse de l’organisme qu’il va appeler le Syndrome Général d’Adaptation (SGA). Il va décrire trois phases. 10 (1) La réaction d’alarme C’est une réaction de très courte durée (5 à 10 minutes) qui va permettre à l’organisme de faire face à l’agression. Elle est selon lui sous le contrôle du système orthosympathique en général et de la médullo-surrénale en particulier. Il va y avoir une sécrétion de NA et de AD de façon importante. Polycopié Fig. 10 p. 14 : Réponses hormonales lors d’un stress Immédiatement, il y a un pic de NA et de AD. Elle est terminée en moins de 15 minutes. Ces hormones vont avoir des conséquences sur l’organisme. Sous l’influence de l’AD et de la NA on va observer : Un accroissement de la fréquence cardiaque qui va de paire avec une augmentation de la force des contractions cardiaques. Le cœur bat plus vite et plus fort donc le débit sanguin va augmenter. En fonction de la répartition des récepteurs et : l’AD se fixe d’abord sur les récepteurs et ensuite sur les récepteurs . Le sang va se diriger de façon prioritaire vers les muscles squelettiques et vers le cerveau. Il y a une vasodilatation dans ces régions. Cette redistribution se fait au détriment des viscères. Le sang arrive moins bien aux viscères à l’exception du cœur et des poumons. Les échanges respiratoires vont s’accélérer : les bronches vont être plus dilatées qu’auparavant. Il y a une dilatation bronchique plus importante. Les poumons vont faire leur travail plus efficacement : Apport en oxygène augmente vers le sang Meilleure élimination du dioxyde de carbone L’AD entraîne la dégradation des réserves de glycogènes du foie et la dégradation des réserves de graisse. L’AD facilite l’utilisation de ces réserves par les cellules : utilisation d’acide gras pour le glucose. Le but convergent est d’accorder rapidement certaines cellules (cerveau et muscles) en O2 et en glucose (ou acides gras cerveau) en quantité importante et de favoriser le métabolisme de ces cellules. Cela favorise la réaction de l’organisme face à un danger immédiat : faire face à une situation d’urgence. Cette réaction d’alarme est adaptative mais pourrait être nocive si elle durait longtemps. Elle disparaît entre 10 et 15 minutes. (2) La phase de résistance Il y a une deuxième phase plus ou moins longue que SELYE appelle la phase de résistance. Elle est sous la dépendance de la cortico-surrénale et donc du cortisol. En cas de stress il y a une libération assez rapide de CRH qui va stimuler la libération d’ACTH qui à son tour va stimuler la libération de cortisol. C’est la montée de cortisol qui va être significative de cette phase de résistance. La cause du stress a disparu quand on est au maximum du cortisol. Le processus a été enclenché donc il va se poursuivre. Pour l’essentiel, les glucocorticoïdes vont prolonger le travail d’approvisionnement en carburant en permettant la transformation des acides gras en glucose (néoglucogenèse) et même la transformation des protéines musculaires en acides aminés. Si le stress est bref, la réponse aussi va être limitée dans le temps. On ne peut mettre en évidence que deux phases. S’il s’agit d’un stress chronique, la réaction d’alarme va être brève mais la réaction va se maintenir assez haut. Dans ce cas la cortico-surrénale va être très stimulée. C’est pourquoi il y a une hypertrophie des surrénales chez les animaux des expériences de SELYE. 11 (3) La phase d’épuisement Il y a, dans le cas d’un stress qui dure, une troisième phase appelée phase d’épuisement. A force de solliciter les surrénales, elles s’arrêtent de fonctionner donc il y a des baisses de glucocorticoïdes (cortisol) qui entraînent un épuisement de l’animal et même sa mort. Cette dernière phase a été très critiquée parce que c’est un épuisement de tout l’organisme et pas seulement des surrénales. Ex : Lorsqu’on a fait des injections répétitives d’ACTH, les surrénales ont toujours répondu donc elles ne sont pas facilement épuisables. Le modèle de SELYE se voulait universel mais par la suite, d’autres auteurs ont montré qu’il y a d’autres réponses hormonales qui peuvent varier en fonction du stress. SELYE va être amené à parler de stress pour désigner : L’agent agresseur, La réponse de l’organisme à cet agent, L’interaction entre l’agent agresseur et la réponse de l’organisme. Aujourd’hui, on utilise ce terme pour désigner la réponse de l’organisme face à une agression. L’ulcération du tube digestif est un bon indicateur. Pour l’expliquer, il y a plusieurs hypothèses. L’estomac est constitué d’une paroi qui est un muscle. Epithélium Mucus Hcl Certaines cellules sécrètent de l’acide chlorhydrique. C’est une substance qui sert à dissoudre les aliments. Ces cellules de l’épithélium sont renouvelées quotidiennement et il y a d’autres cellules dans l’épithélium qui sécrètent un mucus. Le mucus est basique donc il va protéger les parois. L’ulcère c’est quand on attaque la paroi et que cela peut atteindre les vaisseaux sanguin (hémorragie interne). Hypothèse 1 : Lors du stress, c’est l’orthosympathique qui prédomine donc les fonctions parasympathiques baissent (digestion). Ainsi, durant le stress on produit moins d’acide chlorhydrique. Le problème est que le mucus va être produit de façon moins abondante. Le sang est dirigé de façon moins importante vers l’estomac. Donc les cellules épithéliales vont être moins bien entretenues. Il y a un moment où le stress va se relâcher : il va y avoir une forte production d’acide chlorhydrique. Or celui-ci va être libéré dans un milieu moins bien protégé. Si on renouvelle l’opération cela va amoindrir la couche de cellules épithéliales. Hypothèse 2 : Une bactérie se loge dans l’estomac : l’hélicobacter. On a découvert qu’elle était liée au déclenchement des ulcères. On peut traiter des ulcères avec des antibiotiques particuliers. Lors du stress, il y a une baisse des défenses immunitaires, donc il y a baisse de la réponse de l’organisme aux agressions. On se défend moins bien contre l’hélicobacter donc, on augmente le risque d’apparition des ulcères. 12 II. 2. B. Stress et immunité : psycho-neuro-immunologie L’étude des rapports entre le stress et l’immunité a donné naissance à la psycho-neuroimmunologie. Certaines études épidémiologiques ont montré que des personnes atteintes de maladies graves avaient vécu des événements graves dans leur vie. Celles-ci aboutissent à des résultats contradictoires. a) Le système immunitaire Sa fonction est de défendre notre organisme de l’attaque des agents pathogènes (ex : virus, bactéries…) Ce système a un certain nombre de caractéristiques : Il réagit de façon spécifique aux différents agents pathogènes. C’est une réaction au cas par cas. Il reconnaît le soi du non-soi (cellules appartenant à l’organisme). Si le système dysfonctionne on parle de maladie auto-immune : le système immunitaire dégrade les cellules de son propre organisme (ex : la sclérose en plaque : le système immunitaire détruit les cellules qui fabriquent la myéline). Le système immunitaire possède une « mémoire » c’est-à-dire que si l’organisme est mis en face d’un organisme pathogène, s’il survit et que l’agent surgit une seconde fois, la réaction est plus rapide. Au fur et à mesure cette mémoire disparaît. Le système immunitaire est un ensemble de cellule (la masse totale de ces cellules est comparable à la taille de l’encéphale). Ce sont les globules blancs : les leucocytes. On les trouve dans les vaisseaux sanguins, dans la lymphe et fixés dans les tissus, dans la peau. Parmi les leucocytes, on distingue : Les lymphocytes, Les macrophages. Ces leucocytes sont fabriqués dans la moelle osseuse et vont être stockés dans : Le thymus, Les amygdales, Les végétations. Ce sont des organes qui stockent les lymphocytes. Il y a aussi un stockage dans des ganglions (comme sous les bras). Parmi les lymphocytes, il y a deux catégories : Les lymphocytes T (T pout thymus) : ils vont se différencier dans le thymus. Les lymphocytes B (B pour « bone ») ils vont se différencier dans la moelle osseuse. Comment le système immunitaire reconnaît-il les cellules propres à l’organisme des autres ? A la surface des cellules il y a des protéines d’histocompatibilité. Ces protéines d’histocompatibilité sont différentes d’une personne à une autre. C’est le marqueur du soi biologique (1/40.000 identique). Toutes les cellules portent ces protéines sauf : Les globules rouges Les spermatozoïdes Polycopié Fig. 11 p. 15 : Les deux grands types d’immunité Un agent infectieux entre dans l’organisme (antigène). Il n’a pas les bonnes protéines d’histocompatibilité. Il peut rencontrer un macrophage. Le macrophage le phagocyte et va le détruire et le digérer. Le macrophage va accrocher à sa surface des morceaux de la cellule détruite. C’est une façon de prévenir les autres cellules qu’il y a un agent infectieux présent dans l’organisme. 13 Le macrophage va libérer une hormone : une cytokine (nom général attribuée aux hormones du système immunitaire). Le macrophage libère de l’interleukine 1. Cela va donner une indication sur la nature de l’agent infectieux. Cela va stimuler une catégorie de lymphocytes : les lymphocytes T auxiliaires (ou CD4). A partir de là, il y a deux scénari possibles : Le lymphocyte T auxiliaire produit à son tour une interleukine 2. L’IL2 va provoquer la prolifération d’autres lymphocytes T et particulièrement les lymphocytes cytotoxiques (CD8). Ces lymphocytes cytotoxiques vont aller détruire les cellules déjà infectées. C’est ce que l’on appelle l’immunité à médiation cellulaire. Les lymphocytes T produisent une autre hormone : le facteur de croissance des lymphocytes B qui va permettre la prolifération des lymphocytes B qui vont produire des protéines appelées anticorps ou immunoglobulines. Ces protéines spécifiques vont se fixer sur les agents pathogènes. Soit les anticorps vont contribuer à la destruction de l’agent pathogène. Soit les anticorps vont se contenter de les marquer et donc ils seront plus facilement repérés et dégradés par qu’autres macrophages. Tout cela concerne des agents qui ne sont pas encore rentrés dans les cellules c’est l’immunité à régulation humorale. b) Le stress Durant un stress prolongé, on assiste à une baisse des défenses immunitaires et dans les cas extrêmes à sa disparition, on parle d’immunodépression ou d’immunosuppression des défenses immunitaires. Les agents responsables de cette immunodépression sont des glucocorticoïdes (comme le cortisol). On sait qu’ils ont un effet anti-inflammatoire ou anti-immunitaire. Ils vont essayer de brouiller le système de communication dans ce système de défense. Ex : Baisser la production de l’IL1 ou diminuer les récepteurs à l’IL2 A plus grande concentration, il y aura des effets sur la maturation des lymphocytes. A dose encore plus forte, il y a des effets de destruction des lymphocytes. Donc les glucocorticoïdes ont un effet inhibiteur sur le système iummunitaire. Pourquoi cette immunodépression pendant le stress ? On constate que le système immunitaire lui-même peut stimuler la fabrication de glucocorticoïdes. Glucocorticoïdes + Système Immunitaire – Ce serait un système de rétrocontrôle c’est-à-dire un moyen de régulation du système immunitaire. On s’est aperçu que l’IL1 stimule l’HPT et donc permet la libération de CRH. L’IL1 stimule l’hypophyse et permet la libération d’ACTH donc finalement l’augmentation de la production de glucocorticoïdes. On sait que les lymphocytes produisent eux-mêmes une certaine quantité d’ACTH. Donc le système immunitaire travaille à sa propre régulation. Pourquoi est-ce utile ? Pour éviter les débordements du système immunitaire c’est-à-dire des situations où le système immunitaire attaquerait les cellules de l’organisme (maladies auto-immunes). L’hypothèse est que lorsqu’il y a un stress ou un déséquilibre de l’un des plateaux de la balance, cela va fortement inhiber le système immunitaire. 14
